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Aus den Erfahrungen in der Schwindelambulanz des Universitätsklinikums München, Campus Großhadern, und vorangegangener Publikationen [46, 62] hatten sich Hinweise auf einen möglichen pathophysiologischen Zusammenhang zwischen dem Bestehen einer (idopathischen) bilateralen Vestibulopathie (BV) und dem Auftreten cerebellärer Symptome ergeben. Nach Zingler et. al 2007 wiesen 25% aller Patienten mit BV ebenfalls cerebelläre Symptome auf und von diesen weiterhin 32% zusätzliche Anzeichen einer peripheren Polyneuropathie (PNP). Dabei waren vor allem die Patienten mit idiopathischer BV von diesem Syndrom betroffen. Ziel dieser Studie war es, das sog. CABV (cerebelläre Ataxie und bilaterale Vestibulopathie)- Syndrom durch klinische, elektrophysiologische und zusätzliche apparative Untersuchungen näher zu untersuchen und zu beschreiben, damit darauf aufbauend ggf. neue Diagnose- und Therapiemöglichkeiten entwickelt werden können. Dazu wurden aus dem Patientenkollektiv der Schwindelambulanz der vergangenen Jahre 31 Patienten ausgewählt, die an einem klinisch diagnostizierten CABV-Syndrom erkrankt waren, welches definiert war als das gleichzeitige Vorhandensein eines bds. pathologischen Kopfimpulstests als Ausdruck eines bilateralen, vestibulären Defizits und cerebellärer Symptomatik (Gang-, Stand-, Extremitätenataxie, cerebellärer Okulomotorikstörung und/oder Dysarthrie). Alle 31 Patienten erhielten eine kalorische Testung mittels Elektronystagmographie (ENG) oder Videookulographie (VOG), und wurden abhängig davon in zwei Gruppen eingeteilt: CACR- (= Cerebellar Ataxia; Caloric Responsiveness - : Patienten mit bds. pathologischem Kopfimpulstest und pathologischer Kalorik) und CACR+ (Cerebellar Ataxia; Caloric Responsiveness + : Patienten mit bds. pathologischem Kopfimpulstest ohne pathologische Kalorik). Alle Patienten erhielten eine ausführliche klinisch-neurologische und neuroophthalmologische Untersuchung, sowie weiterführende apparative Untersuchungen (EMG/NLG, cVEMP, Audiometrie, VBM, Search-Coil). Die Untersuchungsergebnisse der beiden Gruppen wurden dabei jeweils miteinander verglichen. Folgende Kernaussagen können basierend auf diesen Studien getroffen werden: 1. Aus den Messungen mittels Search-Coil-Technik ergab sich, dass einige der Patienten mit pathologischem Kopfimpulstest in der klinischen Untersuchung bei der apparativen Untersuchung des Kopfimpulstests einen normalen Gain aufwiesen. Da sich der Kopfimpulstest als Bedside-Test zur Diagnose einer BV bisher als geeignetes Verfahren durchgesetzt hatte, gehen wir davon aus, dass der falsch pathologische Kopfimpulstest möglicherweise durch das cerebelläre Syndrom beeinflusst worden sein könnte. 2. Beim Vergleich beider Studiengruppen zeigte sich in der Search-Coil-Untersuchung des Kopfimpulstests (horizontal head impulses, hHIT) ein signifikanter Unterschied im hHIT-Gain nach 80 und 100 ms, nicht aber bei 40 und nur teilweise bei 60 ms. Während in der Anfangsphase der VOR bei beiden Gruppen noch funktionierte, kam es in der CACR- Gruppe nach ca. 80 ms zu einem Zusammenbruch des Systems und zur Auslösung von Ausgleichssakkaden, während die CACR+ Patienten ihren hohen Gain aufrecht erhalten konnten. 3. Bei den CACR+ Patienten kam es signifikant später (nach ca. 200 ms) als bei den CACR- Patienten zur Generierung einer der Kopfbewegung entgegen gesetzten Augenbewegung. Diese könnte Ausdruck eines Blickhaltedefizits bei cerebellären bzw. flokkulären Läsionen sein und eine Korrektursakkade im Bedside-Kopfimpulstest vortäuschen und somit zu einem falsch-pathologischen Kopfimpulstest nach Halmagyi und Curthoys führen. 4. Zudem ist aufgrund zahlreicher anatomischer Verbindungen zwischen Vestibulocerebellum und der am VOR beteiligten Neuronen vorstellbar, dass der VOR durch das Cerebellum moduliert wird und sich auch cerebelläre Störungen in VOR-Defiziten bemerkbar machen können. 5. Bei cerebellären Patienten ist der Kopfimpulstest nach Halmagyi und Curthoys nicht ausreichend aussagekräftig und kann zu falsch-pathologischen Ergebnissen führen. Eine zusätzliche Diagnostik (Kalorik) ist zur Diagnose eines CABV-Syndroms notwendig. 6. Die cVEMP können bei cerebellären Patienten einen weiteren Hinweis auf das Vorliegen eines „echten“ CABV-Syndroms liefern, sind aber vor allem bei älteren Patienten (> 60 Jahre) nur eingeschränkt beurteilbar. 7. Die Beiteilung peripherer Nerven in Form einer Polyneuropathie ist regelmäßig bei CABV-Patienten nachzuweisen. Eine ausführliche PNP-Diagnostik sollte demnach Bestandteil der CABV-Diagnostik sein. 8. Die Hörnerven können ebenfalls im Rahmen eines CABV-Syndrom betroffen sein, weshalb die Durchführung einer Audiometrie sinnvoll erscheint. 9. Im Vergleich mit einem Normalkollektiv weisen CABV-Patienten wie zu erwarten eine bilaterale Kleinhirnatrophie auf, welche sowohl die Vermis als auch die Kleinhirnhemisphären betrifft.

Hintergrund: Präeklampsie ist weltweit eine der Hauptursachen perinataler Morbidi- tät und Mortalität für Mutter und Kind. Die frühe und zuverlässige Identifikation von Patientinnen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko ist demnach eines der erstrebenswerte- sten Ziele in der heutigen Geburtshilfe. Die Verfügbarkeit hochsensitiver und hoch- spezifischer physiologischer wie biochemischer Marker würde nicht nur die Erken- nung von Risikopatientinnen ermöglichen, sondern auch den Weg für eine frühe Dia- gnosestellung und rechtzeitige therapeutische Intervention ebnen sowie die Entwick- lung neuer therapeutischer Möglichkeiten vorantreiben. Ziele: Vorliegende Arbeit enthält die Analyse der Serummarker sFlt-1, PlGF und sEng und deren Vergleich mit dopplersonographisch erhobenen Daten. Signifikante Unterschiede zwischen dem gesunden Normalkollektiv und den Gruppen „Milde Prä- eklampsie“ und „Schwere Präeklampsie“ sollen gezeigt werden. Methoden: Im Zeitraum von 2006 bis 2008 wurden 108 Patientinnen ab 23 + 0 SSW bis zum Zeitpunkt der Entbindung in einer randomisierten prospektiven Studie unter- sucht, es ergaben sich daraus für die Gruppen Milde Präeklampsie, Schwere Prä- eklampsie und Normalkollektiv 11, 21 respektive 274 Datensätze. Dabei wurden je- weils die Serummarker sFlt-1, PlGF und sEng mittles ELISA Immunoassay quantifi- ziert und dopplersonographisch der Pulsatilitäts-Index der A. umbilicalis und Aa. ute- rinae erhoben sowie auf Persistenz eines persistierenden spätsystolischen Notch der Aa. uterinae geprüft. Ergebnisse: Vorliegende Arbeit ergab signifikante Unterschiede zwischen den Grup- pen Milde und Schwere Präeklampsie und dem Normalkollektiv bezüglich der Se- rumwerte sFlt-1, PlGF und sEng sowie der dopplersonographischen Daten. Schlussfolgerung: Die Kombination von Dopplersonographie und den Serummar- kern sFlt-1, PlGF und sEng stellt einen vielversprechenden Ansatz zur frühen Detek- tion von Präeklampsie dar, der zur Verbesserung von Diagnostik und therapeutischen Möglichkeiten in größer angelegten Studien unbedingt weiter verfolgt werden sollte.

Thu, 8 May 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8507/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8507/4/Mueller_Rahel.pdf.pdf Müller, Rahel

Einleitung: Sprunggelenksnahe Unterschenkelfrakturen zählen zu den häufigsten Verletzungen, die bei Kindern bisher kaum beziehungsweise pedographisch noch nicht ausführlich in der Literatur Bedeutung fanden. Bei operativer Versorgung zeigen sich bezüglich Patientenzufriedenheit, des funktionellen Ergebnisses und des radiologischen Befundes sehr gute Behandlungsergebnisse, jedoch können signifikante Gangbildveränderungen beobachtet werden. Die Ergebnisse aus dem Erwachsenenalter können aber nicht einfach in das Kindesalter übernommen werden. Nach einem Trauma am Bein stellen die klinische Untersuchung, Röntgen, Computertomographie bzw. Kernspinuntersuchung den ebräuchlichen Weg dar. Diese sind jedoch nicht ausreichend um die Komplexität des Ganges zu beurteilen. Fragestellung: Ziel dieser Untersuchung ist die vergleichende Analyse des Fußes sowohl intraindividuell zwischen unverletzter unterer Extremität und ehemals bei sprunggelenksnaher Unterschenkelfraktur im Kindes- und Jugendlichenalter osteosynthetisch versorgter Extremität, als auch interindividuell zu einem Normalkollektiv. Material und Methoden: Retrospektiv wurden insgesamt 37 Patienten (Durchschnittsalter 17,6 Jahre bei Nachuntersuchung) mit operativ versorgten sprunggelenksnahen Frakturen bei einer Latenzzeit (Unfalltag bis Nachuntersuchung im Mittel) von 62 Monate mit Fragebogen, klinischer Untersuchung und mit der dynamischen Pedographie (EMED-SF-4, Firma Novel GmbH, München, Deutschland) nachuntersucht. Als Vergleichsgruppe wurden im gleichen Altersbereich (10 bis 24 Jahre) gesunde Probanden (N=46) akquiriert. Aufgrund der besonderen Verhältnisse bei Kindern, insbesondere des Wachstums, wurden drei Altersgruppen gebildet (10-13, 14-17 und 18-24 Jahre). Ergebnisse: Alle befragten Personen sind mit der Therapie zufrieden, jedoch sind nur 25 Patienten schmerzfrei und 9 Leute können nicht dasselbe sportliche Level wie zuvor erreichen. Unter Verwendung eines Clinical Scores erreichen drei Patienten ein schlechtes klinisches Ergebnis (8%). Bei der komplexen Ganganalyse zeigen sich bei diesen drei Patienten Auffälligkeiten, bei allen anderen nicht. Bezüglich der Analyse der Fußfläche zeigt sich annährend Symmetrie bis auf beide Patienten mit schlechtem klinischen Ergebnis der ältesten Gruppe mit verkleinerter Fußfläche auf der verletzten Beinseite. Annähernd gleiche Kontaktzeiten weisen alle Patienten bis auf drei (zwei aus der schlechten Gruppe) mit einer stärkeren Verlängerung der Bodenkontaktzeit auf der unverletzten Seite auf. Es finden sich signifikante verminderte Spitzenkraftwerte auf der verletzten Seite im Seitenvergleich bei den 14-17 jährigen, auf der unverletzten bei den 18-24 jährigen Patienten mit gutem klinischen Ergebnis. Die mittlere Patientengruppe zeigt jedoch eine signifikante Entlastung der medialen Ferse auf der verletzten Seite hinsichtlich des Spitzendruckes im Seitenvergleich. Erhebliche Veränderungen bezüglich des Maximaldruckes, Relativimpulses und speziell berechneten Verhältnis-Indizes (MLF, FFI, VFI) weisen aber alle drei Patienten mit schlechtem klinischen Ergebnis auf. Interessanterweise weisen die Probanden ebenfalls zum Teil signifikante Veränderungen auf. Diskussion: Es kann aufgezeigt werden, dass die Patienten, wie die Vergleichsgruppe, asymmetrisch laufen, somit keine perfekte Symmetrie aufweisen. Jedoch muss man in ganz besonderem Maße beachten, dass die operativ versorgten Kinder sich zum Teil noch im Wachstum befinden und dieses je nach Zeitpunkt des Traumas Einfluss nehmen kann. Ferner ist zu bedenken, dass Asymmetrien in der Ganganalyse, wie bei den Probanden gefunden, nicht an klinische Beschwerden geknüpft sein müssen. Die drei Patienten mit schlechtem klinischen Ergebnis weisen jedoch erhebliche asymmetrische Gangmuster auf. Schlussfolgerung: Die Kombination aus einem Clinical-Score mit der kostengünstigen, nicht schmerzhaften dynamischen Pedographie kann Untersucherunabhängig zusätzliche Informationen bei stattgehabter älterer Sprunggelenksverletzung liefern. Schlechte Verläufe können so frühzeitig erkannt und beeinflusst werden. Die gefundenen Ergebnisse können bezüglich der dadurch frühzeitig entdeckten posttraumatischen Arthroseentwicklung als Fortschritt gesehen werden. Die vergleichende klinische und pedographische Analyse des Fußes zwischen unverletzter und ehemals verletzter unterer Extremität scheint mit zusätzlichem interindividuellen Vergleich zu einem Normalkollektiv auch in der Routineuntersuchung sinnvoll.

Nach 12-monatiger Einnahme einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) kommt es in ca. 45% der Fälle zum Auftreten des HAART-assoziierten Lipodystrophiesyndroms (LDS) (23). Das LDS beinhaltet u.a. Dyslipoproteinämien mit Gesamtcholesterinwerten von oftmals >300 mg/dl. Am häufigsten werden sie unter einer HAART beobachtet, die Proteaseinhibitoren (PI) beinhalten. Die Hypercholesterinämie gilt als etablierter Risikofaktor für die Entstehung einer Atherosklerose. Gegenstand der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion ist die Frage, ob auch die HAART-induzierte Hypercholesterinämie atherogen wirkt. Mehrere Fallberichte und prospektive Studien über kardiovaskuläre Ereignisse bei HIV-infizierten Patienten unter HAART sind bereits veröffentlicht. Ein direkter Nachweis atherosklerotischer Schädigungen der Koronarien erfolgte bisher jedoch nicht. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob eine HAART-induzierte Hypercholesterinämie zu morphologischen und funktionellen Veränderungen an den Herzkranzgefäßen führt. 1.1. Patienten und Methoden Patienten: Gruppe A umfasste 20 HIV-infizierte Patienten mit PI-haltiger HAART und HAART-induzierter Hypercholesterinämie >300mg/dl seit mindestens 24 Monaten. 17/20 Patienten wurden auf morphologische und 12/20 Patienten wurden initial und 5/20 nach 12 Monaten noch einmal auf funktionelle Veränderungen der Koronarien untersucht. Die Kontrollgruppe B umfasste 8 HIV-infizierte Patienten ohne HAART mit Gesamtcholesterinwerten 0,05), wohl aber nach Adenosinbelastung signifikant niedriger als bei Gruppe B (66±17 versus 35±11, p0,05). Nach Adenosinbelastung stieg die Myokarddurchblutung aber signifikant weniger stark an als in Gruppe B (1,58±0,44 versus 2,93±0,68, p

Hintergrund und Fragestellung: Die Konfrontation des Immunsystems mit einem definierten Antigen löst eine spezifische Immunantwort aus. Die daran beteiligten TH-Zellen können anhand der von ihnen sezernierten Zytokine in TH1- und TH2-Zellen sowie in weitere Subtypen differenziert werden. Dabei sind TH1-Zellen durch die Synthese von IFN-g charakterisiert, während TH2-Zellen vorwiegend Interleukin-4 produzieren. Die gezielte Auswanderung von TH-Zellen in inflammatorische Gewebe wird unter anderem durch Chemokinrezeptoren, welche chemotaktische Zytokine (sog. Chemokine) binden, gesteuert. TH1-Zellen exprimieren bevorzugt CXCR3 und CCR5, TH2-Zellen dagegen CCR3 und CCR4. TH-Zellen sind an der Pathogenese von Typ I Allergien entscheidend beteiligt. Für die Entwicklung der hinsichtlich der Ausbildung von Typ I Allergien protektiven TH1-Zellen scheint die Auseinandersetzung des Immunsystems mit mikrobiellen Antigenen in der allerfrühesten Kindheit notwendig zu sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, in einem Pilotprojekt an einem Normalkollektiv zweijähriger Kinder das Expressionsmuster oben genannter Chemokinrezeptoren auf peripheren TH-Zellen zu analysieren. In einem zweiten Schritt sollte untersucht werden, ob ein positiver Zusammenhang zwischen TH2-assoziierten Chemokinrezeptoren und der Familienanamnese hinsichtlich atopischer Erkrankungen, der klinischen Diagnose einer atopischen Dermatitis und anderen in der Allergiediagnostik eingesetzten Parametern besteht, oder sich ein negativer Zusammenhang zwischen den TH1-assoziierten Chemokinrezeptoren und oben genannten Parametern zeigen lässt. Darüber hinaus sollte überprüft werden, ob zwischen der Endotoxinexposition, als Proxy für die mikrobielle Exposition in den ersten Lebensmonaten, und dem Expressionsmuster der Chemokinrezeptoren ein Zusammenhang nachgewiesen werden kann. Ergebnisse:Die Chemokinrezeptoren CCR4, CCR5 sowie CXCR3 waren bei allen Probanden nachweisbar. CCR3 konnte bei acht von 37, IFN-g bei 33 von 42 untersuchten Probanden nachgewiesen werden. IL-4 war nicht nachweisbar. Es bestand ein positiver Trend in der Korrelation zwischen der mRNA-Expression von IFN-g und den Chemokinrezeptoren CCR5 (r=0,571) sowie CXCR3 (r=0,386). Ebenso zeigte sich ein positiver Trend in der Korrelation zwischen CCR5 und CXCR3 (r=0,273). Diese Zusammenhänge waren nicht statistisch signifikant. Dagegen korrelierte die CCR5 mRNA-Expression hochsignifikant (p=0,001) sowie die CCR4 mRNA-Expression grenzwertig signifikant (p=0,046) mit dem Endotoxingehalt in der Muttermatratze der Probanden. Schlussfolgerungen: ·In unstimulierten peripheren T-Helferzellen zweijähriger Kinder ist die Quantifizierung der Chemokinzeptoren CCR4, CCR5 sowie CXCR3 mit Hilfe der real-time RT-PCR möglich. IFN-g ist in der überwiegenden Anzahl der untersuchten Probanden nachweisbar, CCR3 nur bei wenigen, IL-4 bei keinem der Probanden. ·Die mRNA-Expression TH1-/TH2-assoziierter Chemokinrezeptoren in unstimulierten, peripheren T-Helferzellen ist für die Differenzierung von Kindern mit von Kindern ohne atopische Dermatitis nicht hilfreich. ·Dagegen scheint die mRNA-Expression von CCR5 als möglichem Marker einer TH1-Antwort mit dem Symptomenkomplex wheezing zu korrelieren. Dieser Befund muss in Studien mit großen Fallzahlen überprüft werden. Wheezing ist am häufigsten mit viralen Infektionen vergesellschaftet. Die weitere Nachuntersuchung der Kinder im Schulalter wird zeigen, bei welchen Kindern sich dennoch Asthma manifestiert. ·Die perinatale Endotoxin-Exposition ist mit einer erhöhten CCR5 mRNA-Expression peripherer TH-Zellen assoziiert. ·Damit deuten die Befunde auf eine Verwertbarkeit der CCR5 mRNA-Expression als TH1-Marker in unstimulierten peripheren TH-Zellen hin.

Die Transplantation gesunder Organe, insbesondere der Nieren, zur Therapie unheilbarer Erkrankungen stellt eine der bedeutendsten Errungenschaften der modernen Medizin dar. Die zur Vermeidung der Organabstoßung erforderliche langzeitige Immunsuppression bein-haltet jedoch auch ein gegenüber der Normalbevölkerung erhöhtes Risiko für die Entstehung maligner Erkrankungen, so vor allem von Plattenepithelkarzinomen der Haut und malignen Lymphomen. Auffällig ist weiterhin auch die vermehrte Aggressivität dieser Malignomerkran-kungen, die sich in rascher Progredienz und Metastasierung und damit verbundener erhöhter Letalität äußert. Als mögliche Ursache dieser Phänomene kommen eine erhöhte Mutagen-sensitivität der DNS, wie auch eine reduzierte Reparaturkapazität der DNS-Reparaturmechanismen durch die chronische Behandlung mit immunsuppressiven Medika-menten in Betracht. Ziel dieser Arbeit sollte es daher sein, anhand der etablierten Verfahren Comet Assay und Mikrokerntest, Aussagen über die Reparaturkapazität und die Genomstabilität bei nieren-transplantierten Patienten zu ermöglichen. Untersucht wurde ein Kollektiv von 40 nierentransplantierten Patienten, darunter 21 Männer und 19 Frauen, denen ein Kontrollkollektiv von ebenfalls 21 Männern und 19 Frauen zum Vergleich gegenübergestellt wurde. Als zu untersuchendes Zellmaterial dienten Lymphozy-ten des peripheren Blutes. Der Comet Assay wurde als quantitatives Verfahren zur Bestimmung fremdstoffinduzierter DNS-Schäden an einzelnen, nicht proliferierenden Zellen eingesetzt. Die Untersuchung von DNS-Reparaturereignissen über einen definierten Zeitraum wurde hierdurch ermöglicht. Nach Induktion eines DNS-Schadens durch Zugabe eines mutagenen Agens wurden über einen Zeitraum von 60 Minuten Reparaturereignisse an der DNS von Lymphozyten quantitativ erfasst. Der Mikrokerntest wurde als quantitatives Verfahren zur Untersuchung erhöhter Genomin-stabilität sowohl aufgrund individueller Disposition als auch als Folge der Einwirkung muta-gener Substanzen verwendet. Eine erhöhte Genominstabilität, wie sie in der Bildung von Mikrokernen zum Ausdruck kommt, kann ihre Ursache sowohl in einer erhöhten Mutagen-sensitivität als auch in einem Defizit der DNS-Reparaturmechanismen haben. In der vorliegenden Arbeit wurde der Mikrokerntest an unbehandelten Lymphozyten der Pa-tienten- und der Kontrollgruppe durchgeführt, um Aussagen über die spontane Brüchigkeit des Genoms in beiden Gruppen zu erlauben. Die Ergebnisse der mit der Methode des Comet Assays durchgeführten Lymphozytenrepara-turversuche zeigten bei Nierentransplantierten weder eine erhöhte Sensitivität gegenüber Mutagenen noch eine dem Normalkollektiv gegenüber reduzierte DNS-Reparaturkapazität. Vielmehr wurden beim Vergleich der Mediane der DNS-Migrationen mitunter signifikant ver-minderte Reparaturaktivitäten der Lymphozyten-DNS des Kontrollkollektivs beobachtet. Beim Vergleich der Mittelwerte dagegen ergab sich zu den meisten Versuchszeitpunkten kein sig-nifikanter Unterschied zwischen Nierentransplantierten und Kontrollpersonen. Bei der Durchführung des Mikrokerntests wurden bei Nierentransplantierten wie auch bei Kontrollpersonen keine signifikanten Unterschiede der Mikrokernfrequenzen verzeichnet. Bei den weiblichen Studienteilnehmern fanden sich insgesamt signifikant höhere Mikrokernraten als bei den männlichen, unabhängig davon, ob diese zum Patienten- oder Kontrollkollektiv gehörten. Somit konnte die Hypothese, dass bei Nierentransplantierten mit einer erhöhten Sensitivität der DNS gegenüber schädigenden Substanzen oder mit einer Reduktion der DNS-Reparaturfähigkeit zu rechnen sei, durch die Ergebnisse dieser Studie nicht gestützt werden. Da es sich bei der Karzinogenese jedoch um einen komplexen Prozess handelt, bei dem zahlreiche Faktoren beteiligt sind, kommt auch in Zukunft der Forschung nach möglichen Ursachen große Bedeutung zu. Nur durch Kenntnis der beteiligten Mechanismen und durch die Einschränkung der damit verbundenen Risiken ist ein verbessertes Langzeitüberleben organtransplantierter Patienten möglich.

Bei einer Vielzahl neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen wird eine Beteiligung des dopaminergen Systems postuliert. Daraus resultiert ein zunehmendes Interesse an einer weiteren Charakterisierung dieses wichtigen Neurotransmitter-systems mittels bildgebender Verfahren. Eine funktionelle Diagnostik des dopamin-ergen Systems bei Patienten in-vivo kann nuklearmedizinisch sowohl durch die Anwendung von SPECT- als auch durch PET-Bildgebung erfolgen. Dabei erlaubt die Anwendung verschiedener Radiopharmaka die Darstellung des prä- und des postsynaptischen Anteils. Hierdurch wird die Diagnosefindung erleichtert, da sich verschiedene Krankheitsbilder besser voneinander unterscheiden lassen. Die Involvierung des Dopamintransporters (DAT) bei Morbus Parkinson, Aufmerksam-keitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) und ebenfalls bei Schizophrenie ver-deutlicht den Bedarf eines klinisch leicht anwendbaren und kostengünstigen Tracers. Die für die Bildgebung des DAT wünschenswerte Entwicklung eines 99mTc-markierten Radiopharmakons, statt der üblichen 123I-markierten Tracer oder PET-Liganden, gelang erstmals Kung et al. mit der Synthese von [99mTc]TRODAT-1. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war die erste präklinische Anwendung dieses Radio-pharmazeutikums an gesunden Probanden. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit waren Untersuchungen der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 an den DAT vor und nach Therapie mit Methylphenidat bei Patienten mit ADHS. Des weiteren wurde das prä- und postsynaptische System (DAT und Dopamin-D2-Rezeptoren) durch simultane Darstellung mittels [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM bei Patienten mit Schizophrenie ohne Neuroleptika-Medikation sowie nach Therapie mit dem atypischen Neuroleptikum Amisulprid untersucht. Zunächst wurde der ideale Aufnahmezeitpunkt für die Bildgebung des DAT mit Hilfe von [99mTc]TRODAT-1 ermittelt. Die Kinetik der Bindung des Tracers an den DAT wurde hier an gesunden Probanden untersucht. Der optimale Unter-suchungszeitpunkt ergibt sich aus der Berechnung der spezifischen Bindung [(Str-Cer)/Cer] über die Zeit und liegt für die Darstellung des striatalen DAT zwischen der 3. h und der 5. h p.i.. Bei den Untersuchungen an gesunden Probanden zeigte sich eine alters-abhängige Reduzierung des DAT. Es konnte eine stärkere Verminderung des DAT bei jüngeren Probanden mit einem etwa in der Mitte der dritten Lebensdekade liegenden Scheitelpunkt und einer nachfolgend weniger stark ausgeprägten, kontinuierlichen Reduktion im höheren Lebensabschnitt nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis führte somit zum Schluss, dass für eine aussagekräftige Beurteilung der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 die Berücksichtigung des Patientenalters notwendig ist. Bei Patienten mit ADHS wurde eine Erhöhung der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 an den DAT festgestellt, welche sich, verglichen zu einem Normalkollektiv, als statistisch hoch signifikativ erwies. Die nachfolgende Therapie dieser Patienten mit Methylphenidat senkte die striatale DAT-Bindung durch-schnittlich um 30%. Die Verbesserung der Symptomatik durch dieses Medikament unterstreicht die Mitbeteiligung des DAT bei den pathologischen Prozessen des ADHS. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der ersten simultanen Darstellung des DAT und der Dopamin-D2-Rezeptoren durch Verwendung von [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM. Durch die Verfügbarkeit dieses neuen 99mTc-markierten Radiopharmakons besteht erstmals die Möglichkeit zur gleichzeitigen funktionellen Darstellung des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems. Neben einer erheblichen Zeit- und Kostenersparnis ergibt sich durch die nahezu perfekte Koregistrierung eine exakte örtliche Übereinstimmung und somit die Möglichkeit zu einer standardisierten Auswertung. Diese Doppelisotopenstudie wies bei unbehandelten schizophrenen Patienten eine signifikante Reduktion des DAT sowie eine tendenzielle Verminderung der Dopamin-D2-Rezeptoren nach. Darüberhinaus wurde die Wirkung des Neuroleptikums Amisulprid untersucht. Hierbei konnte eine eindeutige Reduzierung des DAT und der Dopamin-D2-Rezeptoren gemessen werden. Mit der Entwicklung von [99mTc]TRODAT-1 sowie mit dem erfolgreichen Einsatz von [99mTc]TRODAT-1 zur nuklearmedizinischen Bildgebung steht nun ein neues Radiopharmakon für die Darstellung des DAT zur Verfügung. Für eine gute klinische Anwendbarkeit sprechen zusammenfassend folgende Argumente: · die potentielle Beteiligung des DAT bei vielen neurologischen und psychiatrischen Krankheiten, · die Möglichkeit der simultanen Darstellung des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems durch die Durchführung von Doppelisotopen-Untersuchung mittels [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM, · die geringe Strahlenexposition im Vergleich zu anderen Radiopharmazeutika und · die durch die Markierung mit 99mTc hohe Kosteneffektivität bei guter Bildqualität.

Titel: Longitudinaluntersuchung des Blutdruckverhaltens mittels der 24-Stunden Blutdruckmessung bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 Fragestellung: Die Häufigkeit der arteriellen Hypertonie wird für Kinder und Jugendliche mit 1 – 3% angenommen. Für Kinder und Jugendliche mit Diabetes zeigten sich in Querschnittsuntersuchungen mittels ABDM Prävalenzen von 10 – 30 %. Unklar ist bisher die Reproduzierbarkeit der Prävalenzdaten und die Änderung des Blutdruckverhaltens in Longitudinalbeobachtungen. Methodik: 101 Kinder und Jugendliche (56 Mädchen, 45 Jungen) wurden in einer Erst- und Folgeuntersuchung mit mindestens einem Abstand von einem Jahr (23 +/- 10 Monate) untersucht. Das durchschnittliche Alter der Untersuchten betrug 13 +/- 3 Jahre, bei der Folgeuntersuchung 15 +/- 3,3 Jahre. Ergebnisse: Bei der Erstuntersuchung hatten 29 Kinder und Jugendliche (28,7 %) pathologische Befunde bei der ABDM; Zehn aus dieser Gruppe sowie weitere 16 Kinder und Jugendliche zeigten bei der Folgeuntersuchung pathologische Befunde (25,7 %). 10 Kinder und Jugendliche (9,9 %) hatten bei beiden Messungen pathologische Befunde; bei 35 Kindern und Jugendlichen (34,7 %) wurden jeweils bei einer Untersuchung Blutdruckbefunde über der 95. Perzentile erhoben, bei der Folgeuntersuchung lagen die Ergebnisse im Bereich zwischen der 50. und 95. Perzentile. Kinder und Jugendliche mit pathologischen Blutdruckbefunden zeigten eine signifikant längere Diabetesdauer (p= 0,01). Der HbA1c-Wert lag in der Gruppe mit Hypertonie signifikant höher als in der normotonen Gruppe. Darüber hinaus lagen bei 80 % der hypertonen Kinder und Jugendlichen eine im Hinblick auf den Mittelwert signifikant verminderte nächtliche systolische wie diastolische Blutdruckabsenkung bei gleichzeitig erhöhter Herzfrequenz vor. Die Gesamtinsulindosis der hypertonen Gruppe lag signifikant höher als in der normotonen Gruppe. Die durchschnittliche Urin-Albuminausscheidung lag bei den hypertonen im Vergleich zu den normotonen diabetischen Kindern und Jugendlichen signifikant höher, jedoch noch im oberen Normbereich. Schlussfolgerungen: Kinder und Jugendliche mit Diabetes zeigen signifikant höhere Blutdruckwerte als das Normalkollektiv. Bei einer Folgeuntersuchung nach einem Jahr konnten in 34,5 % pathologische Befunde bestätigt werden. Weitere Longitudinaluntersuchungen sind erforderlich, um diese Befunde abzusichern und zur Grundlage der Diagnose und Therapie einer arteriellen Hypertonie machen zu können. Die oft in Verbindung mit einer Blutdrucksteigerung beobachtete renale Schädigung konnte für die hier blutdruckauffälligen Kinder und Jugendlichen als Hauptursache nicht bestätigt werden, wenn man das diagnostische Kriterium der Mirkoalbuminurie zu Grund legt. Ob die Definition der Mirkoalbuminurie strenger gefasst werden muss sollte an einem größeren Kollektiv untersucht werden. Als weitere Gründe für eine Blutdruckerhöhung kommen die hyperglykämische Stoffwechsellage, hohe Insulintagesdosen und eine autonome Neuropathie des kardiovaskulären Systems in Frage. Die frühe Erkennung der Hypertonie durch regelmäßige und frühzeitige Messungen über 24 Stunden ist für eine medikamentöse Frühintervention von großer Bedeutung und sollte deshalb in die bisherige Standarddiagnostik eingeführt werden.