Podcasts about die stimulation

Folge ansehen oder anhören auf YouTube I Apple Podcasts I SpotifyDanke an ForYou eHealth für die UnterstützungDiese Folge wird durch foryouehealth unterstützt. Selbsttests für zu Hause. foryou Selbsttests ermöglichen es Dir, Deine Biomarker aus Blut, Speichel, Atem oder Stuhl einfach und bequem zu messen. Einfach und bequem den Test zu Hause durchführen? Das geht mit den Tests von for you eHealth. Die Ergebnisse Deiner Darm- und Blutanalyse kannst du dann online abrufen. https://www.foryouehealth.de Mit dem Gutscheincode: Julia10 sparst du 10% auf die Produkte!Kapitel00:00 Intro zur Episode 02:28 ForYou eHealth Selbstest für Zuhause 04:20 Lisa stellt sich vor und beruflicher Werdegang 07:58 Das Nervensystem steuert alle Körperfunktionen 11:25 Sympathucus und Parasymphaticus 16:24 Symptome für zu viel Stress und fehlende vagale Aktivierung 28:21 Vagusnerv-Stimulation und Atmung 34:33 Tools und Techniken zur Vagusnersimulation 45:20 Geräte zur Stimulation des Vagusnervs 54:17 Fortbildungsangebot und CoachingWir sprechen überDas Nervensystem steuert alle Systeme in unserem Körper, einschließlich Bewegung, Hormonsystem, Gedanken, Gefühle, Schmerzen, Verdauung und Atmung.Der Vagusnerv ist ein wichtiger Teil des autonomen Nervensystems und spielt eine Rolle bei der Regulation verschiedener Körperfunktionen.Eine Überaktivierung des Sympathikus kann zu Symptomen wie Schlafstörungen, Verdauungsbeschwerden und Schmerzen führen.Die Herzratenvariabilität (HRV) und der Perfusion Index (PI) sind Messungen, die die Aktivität des Nervensystems widerspiegeln können.Der Vagusnerv kann durch verschiedene Techniken wie Atemübungen beeinflusst werden. Die Stimulation des Vagusnervs kann zur Regeneration und Entspannung beitragen.Die Atmung spielt eine wichtige Rolle bei der Beeinflussung des Nervensystems.Es gibt verschiedene praktische Übungen, um den Vagusnerv zu aktivieren, wie z.B. das Reiben des Ohrs oder das Kreisen der Zunge.Externe Tools zur Vagusnervstimulation können hilfreich sein, aber die individuelle Reaktion des Nervensystems muss berücksichtigt werden.Alles über Lisa KöningsDiplom Oecotrophologin/ErnährungsberaterinErnährungsberaterin/DGE 2018Z-Health Trainerin Selbstständig mit einer Praxis für Ernährungsberatung sowie Mitinhaberin der Deutschen Akademie für Neuro-PerformanceLexikon: https://neuroathletik-training.de/lexikonWebsite: http://www.eb-koenings.deInstagram: https://www.instagram.com/lisakoenings_stressfreiessen/Podcast: Futter für´s Gehirn https://eb-koenings.de/podcast/Spotify: https://open.spotify.com/show/0YAx0X7f0xzeTQESQQO04N?si=d7eb58f110054bcdApple Music: https://podcasts.apple.com/de/podcast/futter-f%C3%BCr-s-gehirn-der-neuro-nutrition-podcast/id1564666410Buch: Schmerz ist Kopfsache vom riva Verlag. Amazon : https://amzn.to/3zZ5u8Khttps://eb-koenings.de/schmerz-ist-kopfsache/Relevante ArtikelJohnson, Rhaya L., and Christopher G. Wilson. "A review of vagus nerve stimulation as a therapeutic intervention." Journal of inflammation research (2018): 203-213. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/JIR.S163248Zeige deinen SupportDir gefällt die Show und die Inhalte? Der beste Weg, uns zu unterstützen, kostet dich nur ein paar Sekunden. Hinterlasse eine Bewertung und/ oder einen Kommentar auf YouTube, iTunes oder Spotify. Bitte beachten Sie auch immer den aktuellen "Haftungsausschluss (Disclaimer) und allgemeiner Hinweis zu medizinischen Themen" auf https://juliatulipan.com/haftungsausschluss/

Ein kostenloses Werkzeug zur Entspannung, das wir alle in uns tragen - solange wir es nur richtig aktivieren: Dieses Versprechen vermitteln Instagram-Videos und Tiktok-Reels vom Vagusnerv. In der Tat ist der Nerv wichtig für die Stressregulierung. Doch was können diese Übungen auf Social Media? Wie aktiviert und stimuliert man den Vagus wirklich? Und was können vibrierende Geräte, die man sich zur Vagusstimulation auf die Brust oder ans Ohr legt? Was lässt sich abseits von Stress damit alles behandeln? Darum geht es in der neuen Folge von "Besser leben". **Hat Ihnen dieser Podcast gefallen?** Mit einem STANDARD-Abonnement können Sie unsere Arbeit unterstützen und mithelfen, Journalismus mit Haltung auch in Zukunft sicherzustellen. Alle Infos und Angebote gibt es hier: [abo.derstandard.at](https://abo.derstandard.at/?ref=Podcast&utm_source=derstandard&utm_medium=podcast&utm_campaign=podcast&utm_content=podcast)

Die Stimulation unserer Gehirnwellen ist ein wahnsinnig mächtiges Tool, was bisher noch kaum genutzt wird. Wir sind in der Lage mittels Thetawellen unsere Sicht auf die Dinge komplett zu verändern. Im Phönixcoaching analysiere ich mit dir gemeinsam deine bisherigen Glaubenssätze, deine Weltanschauung, deine Werte uvm. und alles was lähmend und limitierend wirkt wandeln wir um und überschreiben es mit neuen, kraftvollen Glaubenssätzen. Ich würde es selbst nicht glauben, wenn es bei mir nicht so extrem gut funktionieren würde. Bewirb dich gerne auf www.kevinmaeckmeyer.com und vereinbare ein kostenloses Erstgespräch. Besuche mich auch gerne auf social Media, ich heiße überall Kevin Maeck Meyer (Instagram, Youtube, Tiktok)

Frequenzen haben eine Wirkung auf unseren Körper , Geist und Seele. Unser Körper hat einen Wassergehalt von ca.70%. Wasser hat eine sehr gute Leitfähigkeit und kann Informationen speichern. Die 444 symbolisiert die vier Elemente: Erde, Feuer, Wasser und Luft sowie die vier heiligen Richtungen Ost, West, Nord und Süd. Wenn drei Vierer erscheinen, werden die Energien und Einflüsse dieser Zahl vergrößert und erhöht. Die Bedeutung der Zahl 444 deutet auch auf und einem soliden Fundament hin. Sie bedeutet harte Arbeit und Entschlossenheit. Die Engelszahl 444 befasst sich auch mit Gleichgewicht und der Sicherheit. Sie steht für die Familie, ihr solides Fundament und das warme und ruhige Gefühl, welches sie hervorruft. Die Engelszahl 444 vermittelt die Botschaft von Verantwortung und Zweckmäßigkeit sowie von Ehrlichkeit und Weisheit. Sie ermutigt dich, harmonisch und engagiert zu arbeiten, um deine Ziele zu erreichen und deine Träume in die Tat umzusetzen. Die Stimulation mit Theta Wellen hilft dir beim Einschlafen und löst Zustände aus, die du aus Tagträumen kennst. Theta Wellen verhelfen zu mehr Kreativität, fördern die Intuition und können dafür sorgen, dass sich Konzentration und die Erinnerungs- und Lernfähigkeit erhöhen. Oft geht eine Störung der Theta Wellen-Aktivität mit Angst- und Stresszuständen einher. Durch eine Behandlung mit Theta Wellen kannst du Angst und Stress abbauen und dein Lebensgefühl insgesamt deutlich steigern. Ein weiterer Vorteil bei der Behandlung mit Theta Wellen liegt daran, dass sich unser Gehirn über Zeit auf diese neuen Bewusstseinszustände im tiefen Theta „gewöhnt“. Einfach gesagt erlernt unser Gehirn von selbst diese Bewusstseinszustände auszulösen, was eine tiefgreifende Veränderung in unserem Stressmanagement bedeutet. Theta Binaural Beat (6Hz) Dieser Binaurale Beat eignet sich optimal dafür, schnell einzuschlafen. Du verbleibst hier in einem leichten Schlaf, der sich aber durch viele lebhafte Träume auszeichnet. Hier besteht eine gute Chance luzides Träumen auszulösen. Dies ist die Fähigkeit, dass du deine Träume nach freiem Willen steuern kannst. Zu den Binauralen Beats empfehle ich dir Podcast Episode der Froamers World Show: https://10gtbli.podcaster.de/download... oder: http://www.froamers-world.com/2019/09... Besuche mich auf www.froamers-world.com Froamers World Show Podcast ist auf iTunes, Apple Podcast, Spotify, Amazon Music Podcast, Deezer und vielen anderen Podcast Apps kostenlos erhältlich. Tune in &enjoy WENIGER ANZEIGEN Folge direkt herunterladen

Herzlich willkommen und Namaste zu den Sleeping Buddha Gutenachtgeschichten über das Leben von Siddhartha Gautama mit Originalaufnahmen, die ich während meiner Recherchen in Nepal und Indien auf den Spuren des historischen Buddha gemacht habe. Meine Reise führt mich von Siddharthas Geburtsort Lumbini durch die Ausläufer der nepalesischen Terai-Region bis hinunter in das mythische Ganges-Gebiet Bihar. Gute-Nacht-Geschichten und Naturgeräusche sind eine großartige Möglichkeit, dich zu beruhigen und sanft einzuschlafen. Um dir das Einschlafen zu erleichtern, verwende ich verschiedene Elemente. Die Geschichten, die ich erzähle, werden von Naturgeräuschen unterstützt, die ich auf meiner Reise aufgenommen habe. Die Natur beeinflusst unsere mentalen Prozesse auf vielerlei Weise: durch frische Luft, körperliche Aktivität und das Grün der Natur. Aber eine Wirkung wurde in der wissenschaftlichen Forschung oft unterschätzt, nämlich die der Naturgeräusche. Naturgeräusche bauen psychischen Stress ab und haben eine entspannende Wirkung. Neue Ideen können entstehen, wenn wir biologische Klänge hören, die sogar in Schlaflaboren gemessen werden können. In jeder Folge werden wir eine kurze Beruhigungsübung machen. Und um deinem Gehirn zu helfen, von der aktiven Phase in einen Ruhezustand zu kommen, werden die Episoden von den sogenannten binauralen Wellen unterstützt, die ich auf meinen Reisen in Tempeln und Klöstern aufgenommen habe. Die Stimulation mit Theta-Wellen und buddhistischen Gesängen hilft dir beim Einschlafen und kann Ängste und Stress abbauen und dein allgemeines Wohlbefinden deutlich steigern. Danke fürs Zuhören und viel Spaß auf dieser Schlafreise.

Die Schlafmeditation beginnt mit einer kurzen Atemübung. Nach der Atemübung folgt eine 30-minütige Aufnahme aus Klängen, die ich im Bateshwar Tempel, einem Hindutempel in der Provinz Agra in Nordindien gemacht habe. In dieser Aufnahme Theta Wellenaufnahmen enthalten. Theta Wellen sind Gehirnwellen, die im Frequenzbereich von 4 – 8 Hz auftreten. In der Einschlafphase oder während des Wachträumens sind Theta Wellen in ihren höheren Frequenzbereichen messbar. Die Theta Wellen gehen dann bei sehr tiefer Entspannung, in meditativen Zuständen oder während einer Hypnose in ihre niedrigeren Frequenzbereiche über. Die Stimulation mit Theta Wellen hilft beim Einschlafen und löst Zustände aus, die man aus Tagträumen kennt. Theta Wellen verhelfen zu mehr Kreativität, fördern die Intuition und können dafür sorgen, dass sich Konzentration und die Erinnerungs- und Lernfähigkeit erhöhen. Durch eine Behandlung mit Theta Wellen kann man Angst und Stress abbauen und das Lebensgefühl insgesamt deutlich steigern. Ein weiterer Vorteil bei der Behandlung mit Theta Wellen liegt daran, dass sich unser Gehirn über Zeit auf diese neuen Bewusstseinszustände im tiefen Theta “gewöhnt”. Einfach gesagt erlernt unser Gehirn von selbst diese Bewusstseinszustände auszulösen, was eine tiefgreifende Veränderung in unserem Stressmanagement bedeutet.

Die Schlafmeditation beginnt mit einer kurzen Atemübung. Nach der Atemübung folgt eine 30-minütige Aufnahme aus Klängen, die ich während meines Aufenthalts im Thsoka Kloster gemacht habe. Vielen Dank an dieser Stelle noch an meinen Freund Sonam und die liebenswürdige Aufnahme im Kloster und die Inspiration die uns Lenzin Rinposhe mitgab. In dieser Aufnahme Theta Wellenaufnahmen enthalten. Theta Wellen sind Gehirnwellen, die im Frequenzbereich von 4 – 8 Hz auftreten. In der Einschlafphase oder während des Wachträumens sind Theta Wellen in ihren höheren Frequenzbereichen messbar. Die Theta Wellen gehen dann bei sehr tiefer Entspannung, in meditativen Zuständen oder während einer Hypnose in ihre niedrigeren Frequenzbereiche über. Die Stimulation mit Theta Wellen hilft beim Einschlafen und löst Zustände aus, die man aus Tagträumen kennt. Theta Wellen verhelfen zu mehr Kreativität, fördern die Intuition und können dafür sorgen, dass sich Konzentration und die Erinnerungs- und Lernfähigkeit erhöhen. Durch eine Behandlung mit Theta Wellen kann man Angst und Stress abbauen und das Lebensgefühl insgesamt deutlich steigern. Ein weiterer Vorteil bei der Behandlung mit Theta Wellen liegt daran, dass sich unser Gehirn über Zeit auf diese neuen Bewusstseinszustände im tiefen Theta “gewöhnt”. Einfach gesagt erlernt unser Gehirn von selbst diese Bewusstseinszustände auszulösen, was eine tiefgreifende Veränderung in unserem Stressmanagement bedeutet.

Spannung lebt von Abwechslung. Das wissen wir wahrscheinlich alle und doch sind wir häufig eingefahren auf eine bestimmte Art Sex zu haben. Mit der Zeit wundern wir uns dann über die Routine und Langeweile in unserem Liebesleben. Grund genug für mich eine Folge zu genau dem Thema zu machen. Denn es gibt durchaus unbekannte erogene Zonen, bei denen es sich lohnt vorbei zu schauen. Vielleicht sind die ein oder anderen neue Arten der Stimulation auch für dich dabei. In dieser Podcast-Episode werde ich zunächst einmal den Begriff der erogenen Zonen genauer unter die Lupe nehmen. Bei Berührung wird sexuelle Erregung hervorgerufen und die Lust beim Sex gesteigert, aber was bedeutet das? Dann gehe ich der Frage nach, wo überhaupt diese erogenen Zonen zu finden sind. Frauen haben überraschend viele erogene Zonen. Dabei unterscheidet man zwischen primären und sekundären erogenen Zonen. Die Stimulation der primären erogenen Zonen führt am ehesten zum Orgasmus. Dazu gehören die Klitoris und der G-Punkt. Es gibt aber noch weitaus mehr. Lass dich inspirieren, viel Spaß dabei! Gerne darfst Du mir auch wieder Fragen stellen und dein Feedback hinterlassen. Schreibt eure Fragen an: per Email an: Podcast@emotion.de oder über Facebook auf www.facebook.com/emotionmagazin/ Genauso könnt ihr uns auch auf unserer Website besuchen unter http://www.emotion.de/podcast

Die Stimulation von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems ist ein etabliertes immunologisches Verfahren zur Tumortherapie, das im Rahmen des von uns untersuchten subkutanen C26 Tumors bei Verwendung von CpG und poly(I:C) zur Tumorreduktion führte. Gleichzeitig konnten wir jedoch im Rahmen der experimentellen Tumortherapie mit CpG und poly(I:C) die Expansion von immunsuppressiv wirksamen myeloischen Suppressorzellen (MDSCs) nachweisen. Der Erfolg einer das Immunsystem aktivierenden Tumortherapie und die Zunahme der definitionsgemäß suppressiv wirkenden MDSCs unter dieser Therapie erschienen als Widerspruch. Im Zentrum der vorliegenden Dissertation stand die nähere Untersuchung dieses Gegensatzes. Es gelang der Nachweis, dass unter Verwendung von CpG und poly(I:C) zur C26-Tumortherapie die immunsuppressive Aktivität der MDSCs negativ beeinflusst wurde. Erstmalig wurde somit nachgewiesen, dass mit dem Effekt dieser Therapie eine negative Beeinflussung der immunsuppressiven MDSC-Funktion einhergeht. Ein besonderes Augenmerk lag darüber hinaus auf der differenzierenden Betrachtung der heterogenen Zellpopulation der MDSCs. Wir konnten im C26-Tumormodell eine unterschiedliche immunsuppressive Potenz der beiden MDSC-Subpopulationen beobachten. Durchgehend wiesen wir für PMN-MDSCs (polymorphonuclear MDSCs) eine stärkere suppressive Aktivität als für MO-MDSCs (Monocyte-like MDSCs) nach. Die gewonnenen Erkenntnisse tragen dazu bei, ein besseres Verständnis der antitumoralen Immuntherapie zu entwickeln. Dies ist wichtig, da der klinischen Anwendung entsprechender Therapieschemata oft Formen tumoralen Escapes gegenüberstehen. Mit dem Nachweis der Beteiligung von MDSCs an der Wirkung von den Liganden des angeborenen Immunsystems CpG und poly(I:C) wurde ein Mechanismus aufgezeigt, der im Rahmen einer Weiterentwicklung der immunologischen Tumortherapie als Ansatzpunkt dienen kann. Des Weiteren unterstrichen unsere Ergebnisse zum Verhalten der MDSC-Subpopulationen unter immunologischer Therapie des C26-Tumors, dass es zielführend wäre, der Heterogenität der MDSCs durch eine getrennte Betrachtung der beschriebenen Subpopulationen Beachtung zu schenken.

Eine Glomerulonephritis kann durch eine virale Infektion verschlechtert werden, sie kann aber auch erst durch diese entstehen. Die Erkennung der viralen Bestandteile erfolgt über Pathogenerkennungsrezeptoren, wie beispielweise Toll-like Rezeptoren und RIG-like Rezeptoren. Die Hypothese der vorliegenden experimentellen Arbeit war, dass die nierenspezifischen Podozyten Pathogenerkennungsrezeptoren besitzen, die pathogen-assoziierte molekulare Muster erkennen und daraus Zytokine und antivirale Typ-I Interferone produzieren. Hierbei könnten Podozyten zu der Entstehung bzw. Veschlechterung einer virusassoziierten Glomerulonephritis beitragen. Murine Podozyten exprimieren, mit Ausnahme des Toll-like Rezeptors 8, alle bis dato bekannten Toll-like Rezeptoren (TLR-1 bis -11) in verschiedener Ausprägung. Sie exprimieren außerdem die zytosolische Rezeptoren RIG-1, MDA-5, DAI sowie deren Adaptermolekül IPS-1. Die Aktivierung dieser Rezeptoren verursacht die Produktion von Zytokinen und Typ-I Interferonen. Um die intrazelluläre Aufnahme der Nukleinsäuren zu gewährleisten, wurden diese mit kationischen Lipiden komplexiert. Dieser Vorgang wurde durch Cytochalasin D, Chlorpromazin und Methyl-β-Cyclodextrin unterbrochen. Daraufhin ergeben sich die Phagozytose, die Clathrin-abhängige Endozytose und die Caveolae-vermittelte Endozytose als mögliche Transportmechanismen. Das Adaptorprotein MyD88 zeigte bei Podozyten keine Bedeutung für die Nukleinsäureaufnahme in die Zelle zu besitzen. Die Stimulation von Podozyten mit Typ-I Interferonen veranlasste die Produktion von großen Mengen an Interleukin-6 und führte zu einer starken Expression von Pathogenerkennungsrezeptoren sowie proinflammatorischen Zytokinen auf Transkriptionsebene. Eine autokrin-parakrine Aktivierung der Podozyten durch ausgeschüttete Typ-I Interferone konnten wir ausschließen. Weder die Durchlässigkeit für Albumin noch die Viabilität der Zellen wurde durch die Aktivierung von Pathogenerkennungsrezeptoren beeinflusst. Eine Funktionseinschränkung der Podozyten nach Stimulation der TLRs oder RLRs im Sinne eines direkten Einflusses auf die Permeabilität oder die Fußfortsatzzahl fand sich nicht, jedoch zeigten Podozyten eine vermehrte Zytokinproduktion, was zur glomerulären Entzündung bei viraler Glomerulonephritis beitragen könnte.

Funktionsstörungen der Otolithenorgane sind relativ häufig unter peripheren und zentralen vestibulären Funktionsstörungen. Deren Diagnose ist aufgrund der komplexen Anatomie und Physiologie sowie bislang fehlender klinisch einsetzbaren Untersuchungstechniken oft schwierig, weshalb derartige Funktionsstörungen oft übersehen werden. Während einer Kippung des Kopfes um die naso-okzipitale Achse führen die Augen eine kompensatorische Gegenrollung (ocular counterroll, OCR) aus. Obwohl es schon seit langem Versuche gibt, die Funktion des Utrikulus durch die Messung des OCR zu untersuchen, war ein solcher in der klinischen Routine einsetzbarer Test bislang noch nicht etabliert. Gründe dafür waren technische Schwierigkeiten bei der Registrierung der Augentorsion, uneinheitliche Methoden der Stimulation des Utrikulus sowie kontroverse Daten aus vorausgegangenen Untersuchungen. Ziel dieser Studie war es u.a. durch den Vergleich unterschiedlicher Stimulationsbedingungen einen klinisch leicht einsetzbaren reliablen Otolithenfunktionstest zu entwickeln. Dafür wurde der OCR bei einem Probandenkollektiv mit Hilfe der Videookulographie gemessen und die torsionelle Augenposition und -geschwindigkeit bzw. der Gain für Position und Geschwindigkeit während aktiver und passiver Kopf-, sowie passiver Ganzkörperkippungen verglichen. Die Stimulation erfolgte mit Amplituden von 12,5 und 25 Grad. Der OCR wurde getrennt für die Richtungen von der 0-Grad-Stellung und zurück zur 0-Grad-Stellung bestimmt. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Studie waren: (1) Der OCR zeigte bei aktiven Kopfkippungen eine signifikant höhere Variabilität als bei passiven Kopf- und Ganzkörperkippungen. (2) Der Gain der torsionellen Augenposition waren kleiner [0,133 (+/-0,006)] als der Gain der torsionellen Augengeschwindigkeit [0,183 (+/-0,011)]. Der Gain der torsionellen Augenposition war umgekehrt proportional der Amplitude der Kopf- / Körperkippung [0,121 (+/-0,007) bei Amplitude 25 Grad; 0,146 (+/- 0,010) bei Amplitude 12,5 Grad]. Der Gain der torsionellen Augengeschwindigkeit war proportional der Amplitude der Kopf- / Körperkippung. [0,205 (+/-0,016) bei 25 Grad; 0,162 (+/-0,016) bei 12,5 Grad]. (3) Es wurde kein Einfluss der zervikalen Afferenzen auf tVOR gesehen. Aus den Untersuchungen lässt sich schließen, dass die Stimulation der Utrikuli durch passive Kopfkippungen mit der Messung der kompensatorischen Augenverrollungen mittels Videookulographie ist als klinisch einsetzbarer Otolithentest geeignet. Um die klinische Wertigkeit dieses Testes zu analysieren, werden auf der Basis dieser Befunde Patienten mit peripheren und zentralen Gleichgewichtsstörungen in Nachfolgestudien untersucht.

Die Regulation der endometrialen Zytokinexpression steht im Zentrum der aktellen Forschungen zum Phänomen rezidivierender Frühaborte. Ziel der Arbeit war es die Auswirkungen der endometrialen Regulationsmechanismen Hormonstimulation, Hormonentzug, Zytokinstimulation und Hypoxie auf die mRNA Expression dreier verschiedender, für die Implantation der Blastozyste bedeutsamer Zytokine, am Kulturmodell endometrialer Zellen zu untersuchen, wobei eine getrennte Kultivierung von epithelialen und stromalen Zellen erfolgte. VEGF hat eine wichtige Funktion bei der Regulation der Angiogenese und wird im humanen Endometrium v.a. von Epithelzellen exprimiert. IL-1ß beeinflußt maßgeblich die Rezeptivität des Endometriums und spielt eine wichtige Rolle beim embryo-maternalen Dialog. G-CSF ist wichtig für die utero-plazentare Kommunikation und die Dezidualisierung der Stromazellen. Die ungestörte endometriale Differenzierung ist Basis einer normalen Rezeptivität. Diese wird durch Steroidhormone gesteuert, weshalb wir in dieser Arbeit die Auswirkungen der Steroidhormone 17-ß-Östradiol und Progesteron auf die Expression der genannten Zytokine untersuchten. Entgegen der Ergebnisse vorausgehender Studien konnte hierbei kein Effekt der Steroide auf die Zytokinexpression festgestellt werden. Des Weiteren stellte sich uns die Frage einer unmittelbaren Beeinflussung durch andere autokrine oder parakrine Faktoren wie z.B. Zytokine. Die Stimulation der Zellen mit IL-1ß und IL-6 führte bei den Stromazellen zu einem signifikanten Anstieg der mRNA-Expression von IL-1ß und G-CSF. Schließlich untersuchten wir den Einfluß von Hypoxie, welche bereits in vielen vorausgehenden Studien als entscheidender Regulationsfaktor für eine gesteigerte endometriale VEGF Expression beschrieben wurde. Dies konnte durch unsere Untersuchungen bestätigt werden, was gleichzeitig als Beweis der Funktionsfähigkeit unserer Kulturmodelle bei hypoxischen Bedingungen diente. Darüberhinaus konnte durch Hypoxie auch für die Zytokine Il-1ß und G-CSF ein signifikanter Expressionsanstieg verzeichnet werden.

Das natürliche Vitamin Nikotinsäure wird seit 1955 in pharmakologischer Dosierung als Medikament zur Behandlung von Dyslipidämien und bei arteriosklerotischen Gefäßveränderungen verwendet. Von Nikotinsäure konnte als erstem Medikament bereits 1975 im Coronary Drug Project nachgewiesen werden, dass es die Mortalität nach Myokardinfarkt signifikant und anhaltend reduziert. Nikotinsäure senkt den LDL-Plasmaspiegel und erhöht den HDL-Spiegel. Während der Nikotinsäureeffekt auf LDL vielfach untersucht wurde, ist über den Mechanismus der HDL-Erhöhung bisher wenig bekannt. Nikotinsäure stimuliert massiv die PGD2-Synthese in vivo. Der Hauptmetabolit von PGD2, das 15-deoxy-Δ12,14-Prostaglandin J2, wurde kürzlich als wichtigster endogener Aktivator des nukleären Transkriptionsfaktors PPAR erkannt. PPAR ist entscheidend an der Regulation des Scavenger Rezeptors CD36 und des zellulären Cholesterinexporters ABCA-1 beteiligt. Diese Rezeptoren dominieren die zelluläre Aufnahme modifizierter LDL-Partikel und die Ausschleusung zellulären Cholesterins auf HDL-Partikel und damit die Cholesterinhomöostase in Monozyten/Makrophagen in der Gefäßwand. Deshalb war es Ziel der Arbeit an einem Makrophagenmodell zu untersuchen, ob Nikotinsäure Scavenger-Rezeptoren und zelluläre Cholesterin-Transporter tatsächlich beeinflusst und so über einen gesteigerten reversen Cholesterintransport aus der Peripherie zur Leber seinen klinischen Nutzen vermitteln könnte. Als Modelle wurden die differenzierte humane Monozytenlinie MM6, die humane hepatische Linie HepG2 und frisch präparierte humane Monozyten verwendet. Die Expression der Scavenger Rezeptoren CD36, SR-BI, LOX-1, des LDL-R, des Cholesterinexporters ABCA-1, des Transkriptionsfaktors PPAR und von -Aktin wurden durch reverse Transkription der spezifischen mRNAs, nachfolgende PCR und Quantifizierung der Amplifikate über HPLC bestimmt. Die Proteinexpression von CD36 und PPAR wurden mittels spezifischer Antikörper nach Fluoreszenzmarkierung im FACS gemessen. Die Änderung des zellulären Cholesteringehalts durch Inkubationen mit Nikotinsäure, oxLDL und delipidiertem HDL wurde nach zellulärer Lipidextraktion in einem adaptierten enzymatischen Assay gemessen. Im Makrophagenmodell stimulierte die Inkubation der Zellen mit Nikotinsäure schon nach 3 h und mindestens bis 48 h anhaltend die Transkription von PPAR, des PPAR abhängigen Scavenger-Rezeptors CD36 und des zellulären Cholesterinexporters ABCA-1. Dagegen blieb die Transkription des ApoB-spezifischen LDL-R und des Scavenger-Rezeptors LOX-1 unverändert. Vergleichbare Effekte waren auch am Hepatozytenmodell nachweisbar. Die Effekte auf die PPAR und CD36 Expression waren tendenziell auch auf Proteinebene nachweisbar. Die Stimulation von CD36 und ABCA-1 durch Nikotinsäure konnte auf RNA-Ebene auch an frisch präparierten peripheren Monozyten von Normalpersonen nachgewiesen werden. Die funktionelle Bedeutung der Nikotinsäureeffekte wurde in einem Cholesterin-Aufnahme und Efflux-Assay überprüft. Dabei reduzierte die Inkubation mit Nikotinsäure den zellulären Cholesteringehalt basal und unter oxLDL-Exposition und steigerte den zellulären Cholesterin-Efflux auf delipidiertes HDL. Diese neuen Effekte der Nikotinsäure auf mehrere Lipid-Rezeptoren und -Transporter können Lipidablagerungen in der Gefäßintima reduzieren, der Schaumzellbildung entgegenwirken und durch vermehrte Einschleusung von zellulärem Cholesterin in den reversen Cholesterintransport zurück zur Leber die HDL-Spiegel erhöhen. Diese peripheren Effekte der Nikotinsäure ergänzen die Effekte von Statinen und liefern ein Rational für einen potentiell überadditiven klinischen Nutzen durch die Kombinationstherapie, die gegenwärtig klinisch geprüft wird.

Das humanpathogene Bakterium H. pylori persistiert im Gastroduodenaltrakt für Jahre oder sogar Jahrzehnte und löst durch die Kolonisation der Magenmukosa eine chronische Entzündungsreaktion aus. In den meisten Fällen bleibt diese symptomlos, es können jedoch auch schwerwiegende Erkrankungen wie ein Magen- oder Zwölffingerdarm-Geschwür oder Magenkrebs daraus hervorgehen. Obwohl die Infektion eine starke zelluläre und humorale Immunantwort hervorruft, kann H. pylori durch das Immunsystem nicht eliminiert werden. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von H. pylori auf die Proliferation und Aktivierung von CD4+ T-Zellen untersucht. Dabei zeigte sich, dass H. pylori zwei Faktoren besitzt, um die Expansion der T-Zellen zu hemmen. Der eine, nicht näher charakterisierte Faktor scheint mit der Oberfläche der Bakterien assoziiert zu sein und inhibiert die Proliferation der T-Zellen bei direktem Kontakt der Bakterien mit den Zellen. Der zweite Faktor wurde als vakuolisierendes Zytotoxin VacA identifiziert, das, wie bisher bekannt war, in Epithelzellen die Bildung saurer Vakuolen auslöst. T-Zellen produzieren, wenn sie aktiviert werden, den Wachstumsfaktor IL- 2, beginnen sich zu vermehren und setzen eine Immunreaktion gegen das Pathogen in Gang. Das VacA-Toxin hemmt jedoch die Bildung von IL-2 und bewirkt eine Hemmung des Zellzyklus bei T-Zellen, indem es die Expression der Cycline D3 und E reprimiert. Diese sind essentiell für die Aktivierung des Retinoblastom-Proteins, das den Übergang des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase vermittelt. Durch die Hemmung der IL-2-Produktion und die Erniedrigung der Oberflächenlokalisation von CD25, der -Kette des IL-2-Rezeptors, unterbricht VacA die Signaltransduktion, die normalerweise über den IL-2-Rezeptor zur Expression der Cycline führt. Die Hemmung der IL-2-Produktion durch VacA erfolgt auf transkriptioneller Ebene, indem die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) verhindert wird. Die anderen für die Transkription des IL-2-Gens essentiellen Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-B werden durch VacA nicht beeinflusst. Die Stimulation der T-Zellen aktiviert zwei Haupt-Signalwege: einer führt über den MAPKinase / ERK-Kinase Weg zur Aktivierung von AP-1 und NF-B, der andere löst eine Erhöhung der Calcium-Konzentration im Zytoplasma aus, was die Ca2+-abhängige Phosphatase Calcineurin aktiviert. Calcineurin dephosphoryliert daraufhin den Transkriptionsfaktor NFAT und NFAT wird in den Zellkern transportiert, wo es zusammen mit AP-1 und NF-B die Transkription des IL-2-Gens initiiert. Es konnte gezeigt werden, dass VacA die Translokation von NFAT in den Kern durch Hemmung der Phosphatase-Aktivität von Calcineurin verhindert. Dies hat zur Folge, dass NFAT-abhängige Gene, wie das IL-2- Gen oder das für CD25 codierende Gen, nicht abgelesen werden können. Dass Calcineurin ein geeignetes Zielmolekül ist, um eine Immunantwort zu unterdrücken, zeigen auch die medizinisch bedeutsamen Substanzen FK506 (Tacrolimus) und Cyclosporin A. Beide V Zusammenfassung 91 Substanzen verursachen durch Hemmung von Calcineurin eine starke Immunsuppression. In DNA-Microarray-Analysen wurde untersucht, ob VacA einen ähnlich drastischen Effekt auf die Funktion der T-Zellen hat wie FK506. Dabei zeigte der Vergleich der Genexpression von VacA- und FK506-behandelten T-Zellen, dass VacA eine Untergruppe der Gene, die auch von FK506 reprimiert werden, herunterreguliert, wie z.B. die Gene für die Zytokine Macrophage Inflammatory Protein (MIP)-1, MIP-1, Single C Motif-1 (SCM-1) und SCM- 1. VacA scheint also die Genaktivität von T-Zellen ähnlich wie FK506 zu modulieren, was auf einen ähnlichen Mechanismus, nämlich die Calcineurin-Hemmung schließen lässt. Da das VacA-Toxin ein sekretiertes Protein ist, das auch in den tieferen Schichten des Magengewebes nachgewiesen werden kann, erreicht H. pylori nicht nur die vereinzelt im Magenepithel vorkommenden T-Zellen, sondern auch die T-Zellen, die bei der Infektion in die Lamina propria, eine tiefere Schicht der Magenmukosa, einwandern. Durch die Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung und die Repression von Zytokin-Genen, die wichtig sind für die Modulation der Immunantwort, induziert H. pylori so vermutlich eine lokale Immunsuppression, die seine Eliminierung durch das Immunsystem verhindert und eine chronische Infektion des Magens ermöglicht. In einem zweiten Projekt wurde die Spaltung von CagA in ein 100 kD- und ein Tyrosinphosphoryliertes 40 kD- Fragment nach dessen Translokation in diverse Zelltypen untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Prozessierung nicht nur in Makrophagen, sondern auch in dendritischen Zellen und in T-Zellen auftritt. Die Spaltung scheint von der Tyrosin-Phosphorylierung des CagA-Proteins und von Calcium abhängig zu sein. Dabei wurde die Ca2+-abhängige Protease Calpain in einem in vitro-Ansatz als ein CagAprozessierendes Enzym identifiziert. Auch in Makrophagen kann die Spaltung von CagA in P100 und P40P-Tyr durch den Calpain-Inhibitor Calpeptin verhindert werden. Die Tatsache, dass transloziertes CagA in allen getesteten eukaryontischen Zelltypen außer der Magenepithelzellinie AGS prozessiert wird, deutet darauf hin, dass diese Prozessierung eine biologische Bedeutung hat.

Aufgrund der Zunahme an Organ- und Knochenmarkstransplantationen und der damit verbundenen Immunsuppression bzw. immunsuppressiven Therapie sowie der zunehmenden Zahl an AIDS-Patienten ist das Zytomegalovirus (CMV) als Pathogen in den letzten zwanzig Jahren trotz der Einführung wirksamer antiviraler Medikamente bis heute von großer klinischer Bedeutung. Während bei immunkompetenten Personen eine primäre CMV-Infektion durch das Immunsystem kontrolliert werden kann, führt eine Primärinfektion oder eine Reaktivierung einer latenten CMV-Infektion in immunsupprimierten Patienten zu lebensbedrohlichen Komplikationen. Die Pathogenese einer CMV-Infektion wird entscheidend von der Qualität der antiviralen Immunantwort des Wirtes beeinflusst und Kenntnisse über die Interaktion von CMV mit dem Immunsystem sind für die Prophylaxe und Behandlung einer CMV-Infektion von großer Bedeutung. Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten Antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems und spielen bei der Initiierung einer antiviralen Immunantwort eine zentrale Rolle. Die Stimulation von naiven T-Zellen durch DCs und die Auslösung einer zytotoxischen T-Lymphozyten-Antwort trägt entscheidend zur Eliminierung von viral-infizierten Zellen bei. Die Interaktion des Zytomegalovirus mit dendritischen Zellen gibt dem Virus eine Möglichkeit, seine Eliminierung durch das Immunsystem des Wirtes entscheidend zu beeinflussen. Zur Identifikation von Zielzellen für latente und lytische Infektionen durch MCMV und zur Untersuchung der Auswirkungen einer MCMV-Infektion auf den Phänotyp und die Funktion der Zellen wurde die murine hämatopoetische Stammzelllinie FDCP-Mix als Modellsystem verwendet. Definierte Differenzierungsstadien der Zellen entlang der dendritischen Reihe wurden hierzu mit einer GFP-exprimierenden MCMV-Mutante infiziert. Während undifferenzierte FDCP-Mix-Zellen und von FDCP-Mix-Zellen abgeleitete reife DCs nicht produktiv infizierbar waren, setzten unreife DCs infektiöse Virusnachkommen frei. In reifen DCs wurden nur virale Proteine der sehr frühen und frühen Phase der viralen Genexpression synthetisiert, während späte Genprodukte nicht nachgewiesen werden konnten. Die Infektion unreifer und reifer DCs resultierte anfänglich in deren Aktivierung, erkennbar an der vorübergehend verstärkten Expression der Oberflächenmoleküle CD80, CD86, CD40, MHC-Klasse-I und Klasse-II. Die verstärkte Expression der MHC- und ko-stimulatorischen Moleküle auf reifen DCs einige Stunden nach Infektion spiegelte sich in einer gesteigerten Stimulation naiver autologer T-Zellen durch infizierte DCs wider. In der späten Phase der Infektion war die Aktivierung von autologen T-Zellen beeinträchtigt. Dies korrelierte mit der reduzierten Oberflächenexpression der MHC- und ko-stimulatorischen Moleküle auf infizierten reifen DCs. Allogene T-Zellen konnten durch MCMV-infizierte DCs weder in der frühen noch in der späten Phase der Infektion stimuliert werden. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass DCs im Laufe einer MCMV-Infektion mehrere Rollen spielen: (1) unreife DCs produzieren MCMV-Nachkommen und können so zur Verbreitung des Virus im Wirt beitragen; (2) in einem frühen Stadium der Infektion aktivieren DCs naive T-Zellen und initiieren damit eine antivirale Immunantwort, die einer Ausbreitung der viralen Infektion entgegenwirkt. (3) Zu einem späteren Zeitpunkt der Infektion ist die Stimulation der T-Zell-Proliferation durch MCMV-infizierte DCs beeinträchtigt. Dies ist einer der Mechanismen, welche die Persistenz des Virus in seinem Wirt ermöglichen. Unabhängig vom Zeitpunkt der Infektion ist bei der allogenen Transplantation die Induktion der T-Zell-Antwort immer beeinträchtigt. Die Unfähigkeit der CMV-infizierten DCs, naive allogene T-Zellen zu stimulieren, trägt so zu einer reduzierten antiviralen Kontrolle bei, was CMV-verbundene Krankheiten nach allogenen Knochenmarkstransplantationen begünstigt und gravierende gesundheitliche Probleme zur Folge hat.

Epithelzellen spielen im Immunsystem eine wichtige Rolle als Vermittler zwischen äußerem Milieu und darunterliegender Mukosa. Epithelzellen treten als Erste mit potentiellen Pathogenen in Kontakt: durch die Sekretion von Zytokinen als Warnsignale an umliegende Zellen können sie eine Entzündungsreaktion einleiten. Yersinia enterocolitica ist ein enteropathogener, vorwiegend extrazellulär lokalisierter Erreger, der eine akute Enterokolitis, Sepsis und immunologische Folgeerkrankungen verursacht. Die Rolle der intestinalen Epithelzellen bei der Infektion mit Y. enterocolitica ist bisher nicht ausreichend erörtert. Ziel dieser Arbeit war zum einen die Untersuchung des von Epithelzellen initiierten Zytokin-Netzwerks während der frühen Phase der Y. enterocolitica- Infektion. Hierzu wurden HeLa-Zell-Monolayer mit verschiedenen Y. enterocolitica- Stämmen infiziert und mittels Reverser Transkriptions (RT)-PCR zunächst wichtige Zytokine identifiziert. Die Kinetik der Zytokin-Produktion wurde durch semiquantitative RT-PCR analysiert sowie die intra- oder extrazelluläre Lokalisation der Zytokine mittels ELISA quantitativ erfasst. Die Stimulation von epithelialen Zellen mit rekombinanten humanen Zytokinen lieferte weitere Informationen über die Funktion der einzelnen Zytokine. Zum anderen wurden die Mechanismen der Wirt-Pathogen- Interaktion analysiert, die das Zytokin-Netzwerk während der initialen Phase der Y. enterocolitica-Infektion auslösen. Die Auswirkungen der Hemmung der bakteriellen Invasion (durch PI3-Kinase-Inhibitoren) sowie der bakteriellen Proteinsynthese (mittels Antibiotika) wurden untersucht. Durch die Infektion von Epithelzellen mit verschiedenen bakteriellen Mutantenstämmen gelang es, die Bedeutung des chromosomal kodierten Oberflächenproteins Yersinia Invasin zu charakterisieren. Folgende Ergebnisse wurden im Rahmen dieser Arbeit erzielt: 1. Y. enterocolitica pYV– induziert eine Stunde nach Infektion von HeLa-Zellen die de novo-Synthese von IL-8-, IL-1a-, MCP-1-, IL-1b-, GM-CSF- und TNF-a- mRNA. Y. enterocolitica pVY+ hemmt durch bestimmte Yersinia outer proteins die de novo-Synthese aller untersuchten Zytokine in HeLa-Zellen. 2. Die Zytokin-mRNA-Produktion in HeLa-Zellen nach Y. enterocolitica pYV–-Infektion erreicht nach 3 h ihr Maximum, um 5–6 h nach Infektion wieder auf Normalwerte abzufallen. IL-8 wird hierbei als Erstes und in den größten Mengen produziert. Diese pro-inflammatorische Zytokin-Antwort ist wahrscheinlich verantwortlich für den histopathologisch beobachteten massiven Einstrom von Immunzellen in infizierte Peyer’sche Plaques, was deren Zerstörung zur Folge hat. 3. Nur IL-8, MCP-1 und GM-CSF werden von HeLa-Zellen sekretiert, IL-1a und IL-1b verbleiben intrazellulär. IL-1a stimuliert bei HeLa-Zellen eine proinflammatorische Zytokin-Antwort, nicht jedoch IL-8, MCP-1 oder GM-CSF. Dies spricht für eine spezielle Rolle von IL-1: es könnte als ‚Verstärker-Zytokin’ dienen, das erst im späteren Verlauf der Infektion, nach Lyse der infizierten Zellen, freigesetzt wird und eine erneute Zytokin-Produktion verursacht. 4. Die Zytokin-Induktion nach Y. enterocolitica-Infektion von HeLa-Zellen ist wahrscheinlich nicht LPS-vermittelt. 5. Auch nach Hemmung der bakteriellen Invasion durch Wortmannin, einem PI3- Kinase-Inhibitor, beobachtet man die gleichen Zytokin-Antwort: schon die Adhäsion der Bakterien an die Wirtszelle genügt, um eine inflammatorische Zytokin- Reaktion auszulösen. 6. Wir zeigten, dass die Zytokin-Induktion durch die Bindung von Yersinia Invasin an b1-Integrine der Wirtszelle vermittelt wird: Eine Invasin-defiziente Y. enterocolitica- Mutante löst (ebenso wie ein nicht-invasiver E. coli-Stamm) keine Zytokin- Reaktion in HeLa-Zellen aus. Der Transfer des Invasin-Gens in E. coli hingegen vermittelt diesem die Fähigkeit, eine inflammatorische Zytokin-Antwort auszulösen. 7. Die Invasin-induzierte Zytokin-Antwort nach Y. enterocolitica pYV– ist unabhängig von bakterieller Proteinbiosynthese oder einem intakten Typ III-Sekretionssystem: auch Gentamicin- oder Hitze-getötete Yersinien induzieren eine inflammatorische Zytokin-Antwort wie metabolisch aktive Yersinien. Diese Ergebnisse verdeutlichen zum einen die wichtige Rolle von Epithelzellen bei der Generierung von Signalen zur Initiation der Abwehrreaktion des Immunsystems gegen Y. enterocolitica. Zum anderen wurde Yersinia Invasin als Pathogenitätsfaktor charakterisiert, der gezielt eine zelluläre Entzündungsreaktion der Darmmukosa auf eine Y. enterocolitica-Infektion initiiert.

Diese Arbeit konnte eine inhibitorische Kontrolle der HPA-Achse unter basalen und Streß-induzierten Bedingungen durch intrazerebrales OXT zeigen, die zumindest anteilig über Neuronen des hypothalamischen PVN vermittelt wird. Die neurohypophysäre Freisetzung von OXT und das angstbezogene Verhalten scheinen hingegen von zentralem OXT unabhängig zu sein. Eine ähnliche Funktion bei der Regulation der HPA-Achse und des Angstverhaltens wurde bereits für AVP beschrieben. Also sind beide Neuropeptide, wenn sie zentral freigesetzt werden, an der Modulation der Streßreaktion beteiligt und diese Funktion ist dissoziiert von ihrer peripheren Freisetzung und Wirkung. Während der peripartalen Periode, die Trächtigkeit, Geburt und Laktation einschließt, sind morphologische und funktionelle Veränderungen von OXT-Neuronen bekannt. So erfolgt eine spezifische Aktivierung des Systems durch Reproduktions-bezogene Stimuli, während, wie auch hier bestätigt werden konnte, die Streßreaktivität der selben Neuronen inhibiert wird. Ähnlich ist die Streßreaktivität der HPA-Achse während Trächtigkeit und Laktation reduziert. So wurde in dieser Arbeit erstmalig eine Suppression der ACTH- und Corticosteron-Freisetzung auch während des Geburtsvorganges beschrieben. Die Untersuchung der Wechselwirkungen des zentralen OXT-Systems und der hypophysären Sekretion nach Streß-Exposition zeigte deutlich veränderte Effekte intrazerebral freigesetzten OXTs während der peripartalen Periode. Bezüglich der HPA-Achse konnte ein Nachlassen der tonischen Inhibition durch zentrales OXT beobachtet werden, während nun die Streßinduzierte neurohypophysäre Freisetzung von OXT sowie das angstbezogene Verhalten auf der plus-maze dadurch kontrolliert wurden. Die während der peripartalen Periode verminderte Streßreaktivität der HPA-Achse wird also, entgegen der primären Hypothese, offensichtlich nicht durch das aktivierte OXT-System vermittelt. Da sowohl die HPA-Achse als auch das OXT-System z. T. durch endogene Opiate beeinflußt werden, lag die Vermutung nahe, daß Opiat-Rezeptoren die Reproduktionsbezogenen Modifikationen der neuroendokrinen Streßreaktivität vermitteln. Diese Hypothese konnte in der Tat bestätigt werden. Die Stimulation der HPA-Achse virginer Weibchen durch endogene Opiate verschwand gegen Ende der Trächtigkeit und resultierte in einer effektiven Inhibition der HPA-Achse während der Geburt. Während die neurohypophysäre OXTFreisetzung bei virginen Tieren nicht durch Opiate beeinflußt wurde, entwickelte sich während der späten Trächtigkeit und während der Geburt einen effektive Kontrolle durch endogene Opiate. Die zentrale Freisetzung von OXT im PVN unterlag keinen merklichen Reproduktions-bedingten Modifikationen, wurde jedoch unabhängig von der peripheren Sekretion durch endogene Opiate beeinflußt. Auch hier kehrte sich die bei virginen Tieren deutliche Stimulation der OXT-Freisetzung im PVN in eine effektive Inhibition während der Trächtigkeit um. Diese Modifikationen in der Wirkung von Opiat-Rezeptoren scheinen sowohl lokal als auch funktionell eng begrenzt zu sein, da auch bei trächtigen Tieren veränderte Opiat-Wirkungen weder hinsichtlich der OXT-Freisetzung im SON noch der verhaltensbiologischen Streßbewältigung beobachtet werden konnten. Die primäre Intention der Arbeit, die funktionelle Relevanz zentralen OXTs bei der Expression von Angstverhalten und der Streßreaktivität der HPA-Achse zu klären, konnte mittels des Tiermodells der peripartalen Periode nicht weiter verfolgt werden. Erstens verschwand die bei männlichen und virginen Tieren beschriebene Kontrolle der HPA-Achse durch endogenes OXT während Trächtigkeit und Laktation. Zweitens deutet die nur bei trächtigen und laktierenden Tieren beobachtete anxiolytische Wirkung zentralen OXTs eine während der peripartalen Periode von neuroendokrinen Parametern dissoziierte Regulation verhaltensbiologischer Streßreaktionen an. Drittens erlauben die vielfältigen systemischen Modifikationen während der Reproduktion, einschließlich schwankender Konzentrationen von Sexualhormonen und der Veränderungen des endogenen Opiat-Systems, keine unbeeinflußte Untersuchung einzelner Streßhormon-Systeme. Deshalb war es sinnvoller, sich dem Tiermodell der HAB/LAB-Ratten zuzuwenden, das pathophysiologische Veränderungen der Emotionalität vorweist. Hier konnte die Assoziation von verhaltensbiologischen und neuroendokrinen Streßreaktionen selektiv untersucht werden. Zunächst wurden die HAB/LAB-Tiere einer verhaltensbiologischen Charakterisierung unterzogen, die stabile Linien-spezifische Verhaltens-Unterschiede unter allen untersuchten Bedingungen bestätigen konnte. Die neuroendokrine Charakterisierung der Zuchttiere zeigte bei HAB-Männchen eine Assoziation der extremen Ängstlichkeit mit einer erhöhten Reaktivität der HPA-Achse auf einen emotionalen Stressor (open-arm). Jedoch konnte weder im Blut noch im PVN unter basalen oder stimulierten Konditionen eine differentielle Freisetzung von OXT gezeigt werden. Mit diesem Ergebnis konnte kein kausaler Zusammenhang des Linien-spezifisch unterschiedlichen Angstverhaltens und der unterschiedlichen Reaktivität der HPA-Achse auf Streß mit der zentralen oder peripheren OXT-Freisetzung festgestellt werden. Da jedoch eine erhöhte basale und Schwimmstreßinduzierte Freisetzung von AVP im PVN männlicher HABs ermittelt werden konnte, wurden weitere Untersuchungen bezüglich dieses Neuropetides unternommen. So konnte bei männlichen HAB-Ratten mittels in situ Hybridisierung eine signifikant höhere basale Expression von AVP-mRNA in magnozellulären Neuronen des PVN nachgewiesen werden. Die periphere AVP-Sekretion unter basalen und open-arm-stimulierten Konditionen zeigte weder Unterschiede zwischen HABs und LABs noch eine effektive Stimulation durch Streß- Exposition, so daß die erhöhte AVP-mRNA-Expression bei HABs die Grundlage für die gesteigerte zentrale Freisetzung bilden dürfte. Diese Ergebnisse signalisieren eine Interaktion von extremem Angstverhalten, erhöhter Streßreaktivität der HPA-Achse und gesteigerter Freisetzung von AVP im PVN bei HAB-Ratten. Unterstützt wurde diese Theorie auch durch die Normalisierung des pathologischen Dex/CRH-Tests bei HABs durch Applikation eines AVP-Antagonisten. Trotz dieser überzeugenden Hinweise sollten noch weitere Untersuchungen folgen, die durch Ausschalten der hypothalamischen AVP-Freisetzung mittels Antagonisten oder antisense targeting die Kausalität dieser Zusammenhänge klären könnten. Neben der gesteigerten Reaktivität der HPA-Achse zeigten HAB-Ratten eine höhere periphere Freisetzung von Prolaktin unter basalen und Streß-stimulierten Bedingungen. Da dieses Ergebnis u. a. eine differentielle Aktivierung des zentralen Dopaminund /oder Serotonin-Systems andeutet, sollten auch in dieser Hinsicht weitere Untersuchungen erfolgen, da auch diese Neurotransmitter mittelbaren oder unmittelbaren Einfluß auf die HPA-Achse ausüben können und zudem bei der Entstehung von Angst- /Depressions-Erkrankungen beteiligt zu sein scheinen. Wie durch die cross-mating-Studie bestätigt, liegt bei HAB/LAB-Ratten eine eindeutige genetische Determination des zwischen den Linien differierenden angstbezogenen Verhaltens vor. Die Untersuchung perinataler Faktoren ergab zwar eine mögliche hormonelle Beeinflussung von HAB-Föten durch eine chronisch erhöhte Plasmakonzentration mütterlichen Corticosterons, jedoch dürfte diese allenfalls einen modulierenden Einfluß auf die fötale Entwicklung haben. So bietet dieses Tiermodell einzigartige Möglichkeiten nicht nur zum Studium der neuroendokrinen Grundlagen psychopathologischer Emotionalität sondern auch der genetischen Korrelate. Solche genetischen Studien, z. B. die Suche nach "quantitative trait loci" oder genetische Assoziationsstudien bei den HAB/LAB-Ratten werden möglicherweise einen großen Beitrag zum Verständnis der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen beim Menschen leisten und zu einer spezifischeren pharmakologischen Therapie führen können.