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In der vorliegenden Arbeit sollte die Fragestellung untersucht werden, inwieweit bei der Durchführung einer intradiscalen elektrothermischen Therapie (IDET) neurale Strukturen thermisch geschädigt werden könnten. Für die Generierung der Fragestellung wurde die Tatsache herangezogen, dass während einer IDET-Behandlung gezielt Temperaturen appliziert werden, welche für sich genommen potentiell zu Gewebeschäden führen können (Maximum: 90°C). Zur Untersuchung der Hypothese einer thermischen Schädigung wurde ein realitätsnaher, experimenteller Versuchsaufbau gewählt, bei dem ein gängiges Operationsgerät der Firma Smith&Nephew zur Anwendung kam. Bei den durchgeführten Experimenten wurden standardisierte IDET-Therapien an humanen postmortalen Lendenwirbelkörpersegmenten durchgeführt. An den Orten wichtiger benachbarter neuraler Strukturen (im Bereich des Rückenmarks, der Neuroforamina an der Bandscheibe sowie an der medialen Ventralseite der Bandscheibe) wurde die jeweilige Temperaturentwicklung bestimmt. Um dabei eine Annäherung an die in vivo Bedingungen der IDET-Therapie zu erzielen, wurde ein physiologischer Blut- und Liquorfluss in temperaturkonstanter, isotoner Kochsalzlösung (37,0 +/- 1,0°C) simuliert. Zusätzlich wurde die Oberflächentemperaturentwicklung eines weiteren Wirbelkörpersegmentes während IDET mithilfe einer Wärmebildkamera erfasst. Als wichtigstes Untersuchungsergebnis kann festgehalten werden, dass sowohl an der Hinterkante der vermessenen Wirbelkörpersegmente, als auch von diesem 2 mm in den Spinalkanal hineinreichend, Temperaturentwicklungen mit einem kurzfristigen Maximalwert Tmax von 45,2°C aufgezeichnet wurden. Im Anschluss kam es zu einem raschen Temperaturabfall. Die über die Zeit aufgetragene Temperaturentwicklung der zehn Messungen korrelierte übereinstimmend mit der Aufzeichnung der Hitzeentwicklung mittels der Wärmebildkamera an einer einzelnen Bandscheibe. Hierbei wurde das Maximum der Hitzeentwicklung 14-16 Minuten nach Behandlungsbeginn erreicht. In der Zusammenschau der beiden Untersuchungsverfahren lässt sich daher die Schlussfolgerung ziehen, dass die im benachbarten Gewebe freiwerdenden Temperaturen bei der IDET-Therapie mit zunehmender Entfernung zur Bandscheibe abnehmen. Wenngleich der gemessene Spitzenwert von 45,2°C als potentiell gewebeschädigend einzustufen ist, wurde während der durchgeführten IDET-Eingriffe eine mit 2 Minuten so kurze Gesamteinwirkdauer erfasst, dass angenommen werden kann, dass diese keinen oder nur geringen thermischen Schaden verursachen würde. Damit sollte für die standardisierte, sachgerechte Durchführung einer IDET-Behandlung das Risiko einer thermischen Denervation im Bereich des Rückenmarkes und weiterer benachbarter nervaler Strukturen als gering gewertet werden.

Sowohl die Ergebnisse der bisher überwiegend qualitativ angelegten Forschungsarbeiten als auch die jüngsten Ergebnisse aus der quantitativen Forschung liefern Anhaltspunkte dafür, dass krebskranke Mütter minderjähriger Kinder einer besonderen Belastung ausgesetzt sind und dass sie demzufolge mehr Unterstützung erfahren sollten. Ergänzend zur bisherigen Forschung wurden in der hier vorliegenden Arbeit erstmals ein strukturiertes klinisches Interview (SKID; Wittchen, Zaudig & Fydrich, 1997) und ein speziell auf die Beschwerden krebskranker Patienten abgestimmter Fragebogen (FBK-R23; Herschbach, Marten-Mittag & Henrich, 2003) verwendet. Untersucht wurde zunächst die Fragestellung, ob es zum Zeitpunkt zwischen Diagnosestellung und Behandlungsbeginn einen Unterschied in der psychosozialen Belastung von Müttern minderjähriger Kinder und Frauen ohne minderjährige Kinder gibt. Darüber hinaus wird die Gruppe der Frauen mit minderjährigen Kindern genauer betrachtet. Von Interesse ist darüber hinaus, ob das Alter der Kinder oder eine bestehende Partnerschaft sich auf das Ausmaß der psychosozialen Belastung der Mütter auswirkt. Zur Beantwortung der genannten Fragestellungen wurden neben den bereits erwähnten Instrumenten SKID und FBK-R23 die Module für Panik, Angst und Depression aus dem Patient Health Questionnaire (PHQ-D; Löwe et al., 2002) verwendet. Die statistische Auswertung der Daten von 120 Studienteilnehmerinnen erfolgte mit dem Statistical Package for the Social Sciences (SPSS for Windows, Version 21.0). Insgesamt legen die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit nahe, dass Mütter minderjähriger Kinder zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht mehr und nicht weniger psychosozial belastet sind als Frauen ohne minderjährige Kinder. Auch das Alter der Kinder und das Bestehen einer Partnerschaft beeinflussen die psychosoziale Belastung der Mütter nicht. Die Ängste der an Krebs erkrankten Frau sollten wahrgenommen werden – ob sie nun Kinder hat oder nicht.

Kontext: Dysphagien stellen bei Parkinson-Syndromen einen negativen prognostischen Prädiktor für die verbleibende Überlebenszeit dar. Sie führen zu Aspirationen, Aspirationspneumonien, Malnutrition und Dehydration und schränken die Lebensqualität der Patienten massiv ein. Die aktuelle Studienlage weist darauf hin, dass die durchschnittliche Überlebensdauer von Parkinson-Patienten mit manifester Dysphagie bei ein bis zwei Jahren liegt und (Aspirations-) Pneumonien eine der häufigsten Todesursachen sind. Problem: Dysphagien werden in der Regel zu spät erkannt und eine entsprechende Therapie beginnt zumeist erst bei massiveren Schluckstörungen mit Gesundheitsschäden. Standardmäßige Schluckdiagnostiken zur Profilaxe werden bislang nicht durchgeführt und ausreichend valide Screening-Tools, wie etwa Patientenfragebögen zur Evaluierung von Schluckstörungen bei Parkinson-Patienten, fehlen in der klinischen Praxis. Beitrag: Diese Dissertation stellt den 26-Item-umfassenden Münchener Dysphagie Test – Parkinson’s Disease (MDT-PD) vor, ein Screeningverfahren in Form eines klinischen Patientenfragebogens zur Früherkennung von Schluckstörungen und ihrer Graduierung bei idiopathischem Parkinson-Syndrom (IPS) einschließlich einer bedienerfreundlichen Web- Applikation zur schnellen und örtlich flexiblen Auswertung (Betriebssystemunterstützung: Windows, Mac OS, iOS, Android u.a.). Daneben werden zwei Befundungsbögen zur standardisierten klinischen und videoendoskopischen Schluck-Diagnostik vorgestellt, welche klar definierte, ordinale Symptom-Rating-Skalen beinhalten. Methoden/ Validation: Der innerhalb drei Phasen und einem Pre-Test entwickelte Fragebogen wurde in einer Studie mit 82 IPS-Probanden unter Ausschluss von vordiagnostizierter Schluckstörung, Demenz oder chronischer Depression evaluiert (m=46, w=36; Ø Alter ± Standardabweichung: 70,9 J. ± 8,7 J.; Ø Erkrankungsdauer nach Erstdiagnose: 11,0 J. ± 6,3 J.; Ø H&Y: 3,3; Ø UPDRS III: 29,5 P. ± 13,3 P.). Als Vergleichsparameter kamen die neu konzipierten Symptomschweregradskalen innerhalb der standardisierten klinischen sowie videoendoskopischen Dysphagie-Diagnostik zum Einsatz. Die klinische Untersuchung bestand aus einem Ruhe-, Reflex- und Funktionsprüfungs-Part sowie einer Schluckproben-Testung; bei der instrumentellen Diagnostik wurde sich an das FEES®-Protokoll angelehnt, welches parkinsonspezifisch weiterentwickelt wurde: Neben der Erhebung funktioneller Parameter wurde sowohl die Gefahr für/ der Grad der laryngealen Penetration/ Aspiration innerhalb der Schlucktestung abgebildet als auch beginnende Dysphagie-Symptomatiken wie posteriores Bolus-Leaking und pharyngeale Residuen sowie Speichel-Akkumulation berücksichtigt und graduell unterschieden. In der klinischen sowie videoendoskopischen Diagnostik (Durchführungen im On-drug-state) wurde die Nahrungsaufnahme mit folgenden Konsistenzen, quantitativ deckungsgleich und in alltagsrelevanter Menge, geprüft: dünnflüssig (90 ml Wasser, blau eingefärbt), fest (1⁄2 Scheibe Mischbrot mit Rinde und Aufstrich, ≈8x7x1cm) und trocken/ bröselig (1 Keks, Ø 5cm) sowie die Einnahme von zwei Tabletten (teilbare ProLiveVita-Fit-Blocktablette, ≈19x8x7 mm; Placebo-Hepa-Lichtenstein, Ø 8mm). Ergebnisse: Der MDT-PD erfüllt die Testgütekriterien der klassischen Testtheorie. Durch die Receiver-Operating-Characteristics (ROC)-Analyse wurden zwei Cut-Offs für die Gruppengrößen nicht auffällig vs. auffällig (3,65) und nicht auffällig vs. aspirationsgefährdet (4,79) ermittelt. Die Diskriminierungsgüte des (nach den Regressions-Koeffizienten) gewichteten MDT-PD-Summenscores ergibt für die Dysphagie-Einteilungen a) unauffällig vs. auffällig eine Sensitivität (Sens) von 82% sowie eine Spezifität (Spez) von 71% (Kreuzvalidierung: Sens 82%/ Spez 62%/ Cut-off 3,62) und b) nicht auffällig vs. aspirationsgefährdet eine Sensitivität von 90% sowie eine Spezifität von 86% (Kreuzvalidierung: Sens 90%/ Spez 81%/ Cut-off 4,75). Für den Zusammenhang zwischen dem Kriterien-Summenscore und dem gewichteten MDT-PD-Summenscore konnte in den Studiendaten eine starke Korrelation mit einem Spearman-Rho Korrelationskoeffizienten von +0,699 (p

Die vorliegende Querschnittsstudie befragte bundesweit 1113 Betreuungspersonen von Menschen mit Trisomie-21, in den meisten Fällen deren Eltern. Auf dieser Grundlage wurde herausgestellt, welche Anforderungen Eltern an die Ärzte bei der Vermittlung der Erstdiagnose „Down-Syndrom“ stellen und ob dieser Faktor und welche anderen die mentale Entwicklung der Kinder mit Trisomie-21 beeinflussen. Es stellte sich heraus, dass die Wünsche der Eltern sich im Laufe der letzten Jahrzehnte kaum veränderten, die Verbesserungen aber teilweise nur zögerlich zu verzeichnen sind: Größere Fortschritte scheint es in der allgemeinen Haltung zu geben, wie die Trisomie-21 Kinder am besten versorgt werden – heutzutage wachsen sie überwiegend in ihren Familien auf. Auch waren die Ärzte umsichtiger in der Terminologie – vor allem bezüglich der Verwendung des Ausdrucks „Mongolismus“ – geworden. Beide Punkte sind sicher auch durch die Fortschritte in der Integration von Menschen mit Trisomie-21 begründet. Neuere Diagnoseverfahren führten zudem offenbar dazu, dass die Eltern in jüngerer Zeit in der Regel schneller die Diagnose erfuhren, als dies früher der Fall war und oft bemängelt wurde. Trotzdem war die Gesamtzufriedenheit mit der Erstdiagnose bei den Eltern nicht wesentlich gewachsen, in der vergangenen Dekade sogar wieder rückläufig. Durch die zahlreichen Informationsquellen, die interessierten Eltern heute zur Verfügung stehen, und durch ihren Austausch mit andern Betroffenen in Selbsthilfegruppen steigt der Anspruch an eine optimale Versorgung der Kinder an. Die bestehenden Kritikpunkte betrafen zumeist die Ärzte und ihr Verhalten selbst. Es stellt sich die Frage, ob hier vielleicht Rückschlüsse auf ein Versäumnis in der Ausbildung der Ärzte zu ziehen sind. Dass Einfühlungsvermögen und Takt in Situationen wie der Vermittlung der Erstdiagnose „Trisomie-21“ unbedingt notwendig sind, erscheint jedem klar, doch nicht wenige Eltern hatten schockierende Erlebnisse diesbezüglich zu berichten. Eltern können sich erinnern, wie sie „behandelt“ wurden. So wird es Patienten generell ergehen. Dies zu beobachten muss ein Ziel ärztlicher Diagnostik, Therapie und vor allem Beratung sein. Eltern, die ein Kind z.B. mit einer mentalen Entwicklungsstörung geboren haben, benötigen Zeit, das schwer Verstehbare verstehen und akzeptieren zu können. An diesem Verstehensprozess sind alle Fachgruppen zu beteiligen. Besonders fatal ist es, wenn pauschalierende Aussagen zu Entwicklungsprognosen bei solchen Kindern abgegeben werden und nicht darauf geachtet wird, dass gerade ein Kind mit Trisomie–21 sich sehr unterschiedlich entwickeln kann. Häufig wurde Kritik geäußert, dass nicht genug oder veraltete Informationen über die Trisomie-21 selbst und die Möglichkeiten an Unterstützung angeboten wurden. Das Fachwissen zu einem Syndrom wie dem der Trisomie–21 ist zwar vorhanden aber nicht allen Ortes. Diese Befragungsstudie zeigt deutlich, dass Fortbildung hierzu notwendig ist. Es wäre außerdem denkbar, dass ein „Leitfaden“ den Ärzten ihre Arbeit vereinfachen könnte, die wichtigsten Punkte im Gespräch mit Eltern von Kindern mit Trisomie-21 zu beachten. Der Kritik an mangelnder Aufklärung über mögliche Unterstützugsangebote könnte mit der zusätzlichen Bereitstellung aktueller Informationsmaterialien begegnet werden. Es klang außerdem Kritik an der unzureichenden Kooperation der verschiedenen Disziplinen an, und es ließ sich mangelndes Ineinandergreifen der zahlreichen involvierten Therapeuten erkennen. So fiel beispielsweise auf, dass eine Therapie mittels Stimulationsplatte nach Castillo-Morales oft zu einem ungünstig späten Zeitpunkt oder ohne begleitende manuelle Therapie durchgeführt wurde. Dieses Beispiel verdeutlicht exemplarisch, wie wichtig das Zusammenspiel von Behandlern, Therapeuten und Eltern für eine wirksame Förderung und/oder Therapie der Kinder mit Trisomie-21 ist und dass hier Nachbesserungsbedarf besteht. An anderer Stelle – der Frage zur Diagnosevermittlung – wurde oft die mangelnde psychologische Begleitung deutlich. Auch hier müssen die Ärzte und Therapeuten ein ganzheitliches Behandlungskonzept für ihre Patienten entwerfen. Die Entwicklungsprognose betroffener Kinder hängt ganz entscheidend davon ab, dass Fachleute fachübergreifend zusammenarbeiten und Therapie- und Förderpläne gemeinsam erarbeiten und beschließen. Kinder mit Syndromen, Mehrfachbehinderungen und auch chronischen Krankheiten aus Familien mit weniger hohem Bildungsstand bedürfen eines sehr engagierten Einsatzes durch Fachleute, damit auch diese Kinder - später auch als Jugendliche – aufgrund zumeist vorhandener Ressourcen gute Entwicklungschancen haben. Bezüglich der mentalen Entwicklung der Trisomie-21 Kinder schienen diese Faktoren keinen wesentlichen Einfluss zu nehmen. Die meisten in dieser Befragung herausgestellten Einflussgrößen waren im Kind und seiner Konstitution selbst begründet und äußere Faktoren spielten in dieser Untersuchung eine untergeordnete Rolle. Umgekehrt war der Therapieerfolg einer Behandlung nach Castillo-Morales weniger von der individuellen Entwicklung des Kindes abhängig sondern mehr von der korrekten Durchführung der Behandlung selbst. Der frühe Behandlungsbeginn als einer der entscheidenden Faktoren sollte möglicherweise bei der Erstberatung der Eltern mehr Beachtung finden. Wie eingangs erwähnt, scheint es eine Korrelation zwischen wachsender Integration und Verbesserungen der Versorgungsstrukturen für Kinder mit Trisomie-21 und ihre Familien zu geben. Trotzdem fiel eine große Diskrepanz zwischen der Zahl von Kindern in integrativen oder Regelkindergärten und der Anzahl von Sonderschülern auf. In Einklang mit Ergebnissen anderer Studien könnte dies ein Hinweis darauf sein, dass in der Förderung und Integration von Kindern mit Trisomie-21 große Fortschritte erzielt worden sind, das Angebot für Jugendliche aber noch stark verbessert werden kann. Die vorliegende Studie stellt vor allem die Bedeutung einer kontinuierlichen und fachkompetenten Diagnostik bei den Kindern mit Trisomie-21 und Beratung für deren Eltern heraus. Sie zeigt, dass weiterhin ein großer Bedarf von Seiten der Familien besteht, dass vor allem die ärztliche Beratung einfühlsam erfolgen muss. Diese Erwartung verstärkt sich bei den Eltern, wenn – wie im Falle des Syndroms der Trisomie-21 – das Krankheitsbild mit Vorurteilen behaftet ist und Betroffene von Stigmatisierung bedroht sind. An dieser Stelle muss möglicherweise überlegt werden, ob über die vielfältigen Möglichkeiten der Medizin der heutigen Zeit der Mensch, dem sie ja eigentlich zu Gute kommen soll, zu sehr in den Hintergrund rückt. Warum beurteilen vor allem Ärzte den Erfolg ihrer Behandlungsstrategien, müssen nicht unbedingt die betroffenen Patienten und ihre Familien auch zu Wort kommen, inwiefern sie manchen Fortschritt überhaupt als Verbesserung für sich persönlich empfinden? Werden Betroffene vielleicht insgesamt zu wenig nach ihren Verbesserungswünschen gefragt oder zumindest ihre Äußerung nicht ernst gemnommen, wenn sich in dieser Studie zeigt, dass beispielsweise die Bedürfnisse bezüglich des Diagnosevermittlung seit Jahrzehnten dieselben sind aber nicht adäquat berücksichtigt zu werden scheinen? Die Erkenntnis aus diesen Beobachtungen muss sein, dass die Anliegen der Betroffenen sensibler erfasst werden müssen und dann nur ein gut kooperierendes Team aus Ärzten, Therapeuten, Psychologen und Betreuungspersonen eine optimale Versorgung der Kinder mit Trisomie-21 gewährleistet. Die Konsequenz sollte sein, dass umfassende Behandlungskonzepte unter Einbeziehung aller Beteiligten konzipiert werden müssen und intensiver Fach übergreifend zusammengearbeitet werden muss und schon während der Ausbildung die Inhalte und Konzepte einer guten Gesprächsführung eingeübt werden müssen. Neben den Säulen Diagnostik – Therapie – Rehabilitaion im Gesundheitswesen dürfen die wichtigen Säulen Patientenzufriedenheit und Patientenwünsche nicht vernachlässigt sondern müssen vielmehr dringend mehr als in der Vergangenheit beachtet werden (v.Voss, 2009). Ausbildung, Fort- und Weiterbildung dürfen nicht nur Themen der Medizin-Hoch-Technologie beinhalten. Die Kunst des ärztlichen Gesprächs, des Zuhörenkönnens und der empathischen Beratung müssen den Gegenstandskatalog und die Leitlinien der Fachgesellschaften ebenso lenken und leiten. Die Trisomie–21 ist ein gutes Beispiel dafür, wie man vielfach nachlässig mit Menschen mit einer geistigen Behinderung umgeht und wie schnell die Persönlichkeitsrechte bei den Betroffenen in Richtung Wahrung der Individualität und Menschenwürde eingeschränkt werden könnten. Kinder und Erwachsene mit mentalen Entwicklungsstörungen mit und ohne Syndrom müssen vor Stigmatisierung bewahrt werden. Das Gesundheits-, Bildungs- und Sozialsystem müssen erkennen, dass diese Patientengruppen nicht benachteiligt werden dürfen. Im Gegenteil: unsere Studie zeigt auch Lichtblicke, wonach Bildung und Förderung für die Patienten und ihre Familien von größter Bedeutung ist und sie auch Anpruch auf solche Angebote haben.

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der zunehmend in der Krebstherapie eingesetzt wird. Die typischste Nebenwirkung ist ein steriles makulo-papulöses Exanthem, das in vielen Studien positiv mit der Prognose korreliert. Auf die Therapie mit Cetuximab spricht jedoch nur ein begrenzter Anteil der Patienten an. Aufgrund der Nebenwirkungen und der nicht unerheblichen Kosten der Therapie wäre es von Interesse im Vorfeld die Patienten einzugrenzen, die am meisten von der Therapie profitieren. Ein Biomarker, der es erlaubt, vor Beginn der Therapie mit Cetuximab die Wirksamkeit der EGF-Rezeptor Inhibition bei einzelnen Patienten vorherzusagen, war bislang nicht bekannt. Das Exanthem, das in vielen Studien mit der Prognose korreliert, tritt erst einige Tage bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf und ist daher als Entscheidungshilfe für oder gegen eine Cetuximab-Therapie ungeeignet. Bei dem Exanthem handelt es sich um eine sterile Entzündung und damit um ein immunologisches Geschehen. So entstand der Ansatz, einen immunologischen Marker zu suchen, der vor Therapiebeginn Aufschluss über die Wirksamkeit von Cetuximab bei unterschiedlichen Patienten geben kann. Für die vorliegende Arbeit wurden bei Cetuximab-behandelten Patienten Subpopulationen von Lymphozyten und dendritischen Zellen in Blut und Haut und antimikrobielle Peptide in der Haut durchflusszytometrisch und immunhistochemisch untersucht und mit gesunden Kontrollpersonen und Patienten unter einer Standard-Chemotherapie verglichen. Diese immunbiologischen Parameter wurden außerdem auf einen Zusammenhang mit Exanthemstärke und dem Therapieansprechen untersucht. Im Rahmen unserer Untersuchungen war es uns möglich, das Cetuximab-induzierte Exanthem näher zu charakterisieren. Das Zellinfiltrat wird epidermal durch immigrierte IDEC und regulatorische T-Zellen, dermal durch T-Helferzellen und Memory-Zellen dominiert. Zusätzlich treten plasmazytoide dendritische Zellen auf. Epidermal ist die Expression von humanem β-Defensin 2 erhöht. Der negative Zusammenhang zwischen der Anzahl dermaler zytotoxischer T-Zellen und dem Schweregrad des Exanthems ist ein Hinweis, dass es sich bei der Genese des Cetuximab-induzierten Exanthems nicht um eine Typ IV Immunreaktion handeln könnte. Unsere Untersuchungen im Blut haben keine Ergebnisse erbracht, die allein auf die Therapie mit Cetuximab zurückzuführen wären und als Biomarker für die biologische Wirksamkeit des Cetuximab verwendet werden könnten. Manche Veränderungen, wie die Induktion der CD11c+CD1a+ myeloiden dendritischen Zellen im Blut, korrelieren mit der Exanthemausprägung und sind auf das generalisierte Cetuximab-induzierte Exanthem zurückzuführen. Ergebnisse anderer Studien, die eine Zunahme der regulatorischen T-Zellen bei Tumorpatienten als negativen prognostischen Faktor etabliert haben, wurden durch unsere Untersuchungen bestätigt. In der Mehrzahl der klinischen Studien korreliert das Auftreten des Exanthems positiv mit der Prognose. Die Untersuchungsergebnisse zum Zusammenhang zwischen Exanthemausprägung und der Überlebensdauer sind hingegen zwiespältig. In unsere Studie wurden ausschließlich Patienten mit Cetuximab-induziertem Exanthem eingeschlossen. Die Ausprägung des Exanthems korrelierte in unseren Unter-suchungen nicht mit dem Tumoransprechen. Nach neueren Untersuchungen kann eine fehlende Korrelation zwischen Hautexanthem und Therapieansprechen auf Cetuximab mit Unterschieden im Dimerisationsstatus und im Dimerisationspartner des EGF-Rezeptors in der Haut und im Tumorgewebe zusammenhängen. Auf Keratinozyten übernehmen mehrheitlich EGF-Rezeptor Homodimere die Liganden-vermittelte Signalweiterleitung, während diese im Tumorgewebe von anderen EGFR-Heterodimeren vermittelt wird. Die Ergebnisse der Korrelationsanalysen zwischen Exanthemausprägung und dem Tumoransprechen in der Literatur stellen jedoch meist keine Korrelation zwischen Exanthemausprägung und dem Therapieansprechen her. Zusätzlich wurden die von uns erhobenen Daten an einem besonderen Patientenkollektiv erhoben. Ein systematischer Fehler aufgrund der Rekrutierungsbedingungen kann nicht ausgeschlossen werden. Ein Zusammenhang zwischen einem Auftreten des Exanthems und dem Therapieansprechen kann daher aufgrund des hier erhobenen Datenmaterials nicht beurteilt werden, da wir nur Patienten mit bestehendem Exanthem in unsere Studie eingeschlossen haben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die von uns untersuchten immunologischen Parameter keinen neuen prädiktiven Wert für das Auftreten des Exanthems oder das Ansprechen auf Cetuximab erbracht haben. In der Literatur ist neben dem negativen K-Ras-Status bisher kein Biomarker beschrieben, der das Ansprechen auf Cetuximab zuverlässig vorhersagen würde.

Ziel vorliegender Arbeit war die Entwicklung eines Prognosesystems für Überlebenswahrscheinlichkeiten von Patienten, deren Primärtherapie auf Interferon (IFN)-alpha basiert. In Erweiterung eines bereits existierenden, validierten Prognosesytems, dem New CML-Score, welcher sich auf ausschließlich zum Diagnosezeitpunkt erhobene Baselinevariablen stützt, sollten dabei Therapieverlaufsdaten zur zytogenetischen Remission die Prognoseergebnisse weiter verfeinern. Der New CML-Score diskriminiert drei Risikogruppen (Niedrigrisiko, mittleres Risiko, Hochrisiko) mit statistisch signifikant unterschiedlichen Überlebenswahrscheinlichkeiten (www.pharmacoepi.de). Alle in der IFN-alpha-Ära üblicherweise (d.h. zu 90%) erfassten und bereits von der Entwicklung des New CML-Scores als (potenziell) prognostisch relevant bekannten Baselineparameter wurden bei der Modellentwicklung berücksichtigt: Alter, Geschlecht, Hämoglobin, Leukozytenzahl, Blasten, Basophile, Eosinophile (alle drei aus dem peripheren Blut), Thrombozytenzahl und Milzvergrößerung. Die zytogenetische Remission (ZR) wurde mit Hilfe der beiden dichotomen Ereignisvariablen „Erreichen einer ersten partiellen ZR (1-35% Ph-positive Metaphasen)“ und / oder „Erreichen einer ersten kompletten ZR (0% Ph-positive Metaphasen)“ modelliert, da beide Resultate zu signifikant günstigeren Überlebenswahrscheinlichkeiten geführt hatten. Das neue Prognosesystem identifizierte vier Risikogruppen (Niedrigstrisiko, niedrigeres Risiko, höheres Risiko und Höchstrisiko). Angesichts der hohen Überlebenswahrscheinlichkeiten der Niedrigstrisikogruppe wurde das Ziel, mit einem neuen Prognosesystem im Therapieverlauf eine Patientengruppe zu finden, die von einem Behandlungsbeginn mit IFN-alpha besonders profitieren könnte – ohne dabei die Patienten mit initialem Höchstrisiko außer Acht zu lassen – erreicht. Die deutliche, statistisch signifikante Trennung dieser unterschiedlichsten Risikogruppen wurde durch eine von der Modellentwicklung unabhängige Validierungsstichprobe bestätigt. Das neue Prognosesystem gibt ein methodisches Beispiel für die Entwicklung und Validierung eines Prognosesystems unter Berücksichtigung von Informationen aus dem Therapieverlauf. Dabei war es insbesondere möglich, die Gewinnung eines von einer festen Landmark unabhängigen Prognosesystem aufzuzeigen, dessen Risikogruppen über die ersten beiden Therapiejahre, während derer die zytogenetische Remission im Brennpunkt steht, zu jedem frei wählbaren Entscheidungszeitpunkt auf dieselbe Weise leicht berechnet werden können. Die maximal zwei Risikogruppenwechsel in ausschließlich günstigere Stadien unterstützen die einfache Anwendbarkeit des Prognosesystems und die Interpretierbarkeit der Überlebenswahrscheinlichkeiten seiner Risikogruppen. Für die Patienten ist das Ausschließen einer Risikogruppenverschlechterung psychologisch von positiver Bedeutung. Nach (früher) Stabilisierung der Überlebenskurve zur Niedrigstrisikogruppe können mit Hilfe von Simon-Makuch-Kurven die Überlebenswahrscheinlichkeiten aller vier Risikogruppen – ohne einschränkende Landmark – jederzeit nach dem aktuellsten Informationsstand berechnet werden. Für immer noch viele mit IFN-alpha als Primärtherapie behandelte Patienten sind die prognostizierten Überlebenswahrscheinlichkeiten der Niedrigstrisikogruppe von Bedeutung.

Die kognitive Leistungsfähigkeit von Mammakarzinom-Patientinnen wurde vor Behandlungsbeginn (n=109) und vor dem letzten Zyklus neoadjuvanter Chemotherapie (n=101) mit einer neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Bereits vor Therapiebeginn finden sich auffällig schlechte Leistungen in einem Umfang, der den in anderen Studien festgestellten kognitiven Beeinträchtigungen während oder nach einer Chemotherapie entspricht. Gegen Ende der Chemotherapie haben sich die Testleistungen der Patientinnen hochsignifikant und erheblich (Effektstärke: .75) verbessert. Es ist anzunehmen, dass ein großer Teil der Verbesserung auf Übungseffekte zurückgeht. Nach einer Korrektur der Testergebnisse für Übungseffekte zeigt sich ein gleichgroßes Ausmaß verschlechterter und verbesserter kognitiver Testleistungen gegenüber der Untersuchung vor Behandlungsbeginn: Überwiegend verschlechterten Testleistungen bei 27% stehen überwiegend verbesserte Testleistungen bei 28% der Patientinnen gegenüber. Eine vulnerable Subgruppe ist nicht erkennbar. Die wenigen Patientinnen, die auffällig viele verschlechterte Testleistungen zeigen, nahmen entweder beeinträchtigende Medikamente (n=3), oder sie hatten bei der ersten Untersuchung herausragend gute Testergebnisse erzielt (n=2), so dass ein Abfall ihrer Leistungen als Regression zur Mitte betrachtet werden kann. Dieses Ergebnismuster lässt sich schwer mit der Annahme einer Zytostatika-induzierten Schädigung in Einklang bringen. Dagegen erlaubt die Annahme einer Verursachung kognitiver Auffälligkeiten durch psychologische Faktoren, möglicherweise im Zusammenhang mit der Krankheitsbewältigung, eine sparsamere und vollständigere Erklärung der Ergebnisse unserer Studie und einiger unerklärter Beobachtungen aus anderen Untersuchungen. Selbstberichtete kognitive Probleme, Angst und Depression hängen in unserer ebenso wie in anderen Studien weder mit Testergebnissen noch mit der Veränderung von Testergebnissen zusammen, sie korrelieren aber miteinander. Entgegen den Hypothesen der Studie konnte kein neuroprotektiver Einfluss einer Begleitmedikation mit Erythropoietin festgestellt werden, und es wurden keine Zusammenhänge zwischen einer Verminderung von Aktivitäten und Verschlechterungen kognitiver Leistungsfähigkeit gefunden.

Fragestellung: Wie stabil sind die erzielten Therapieergebnisse 20 Jahre nach der Behandlung mit dem funktionskieferorthopädischen Gerät Bionator? Material und Methode: 36 Patienten wurden in einer breit angelegten Langzeituntersuchung 20 Jahre nach erfolgter Bionator-Behandlung nachuntersucht. Die Patienten zeichneten sich durch Homogenität in Anfangsbefund (dentale Klasse II), Geschlechtsverteilung (52,8% ♀, 47,2% ♂), Alter bei Behandlungsbeginn und gewählter Therapieform (alle Bionator) aus. Im Zuge der vorliegenden Studie wurden die Ergebnisse der Modellanalyse und des PAR Index untersucht. Zu vier unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten (T1: Beginn der Bionator-Behandlung, T2: Ende der Bionator-Behandlung, T3: kieferorthopädisches Behandlungsende, T4: 20 Jahre nach der Bionator-Behandlung) wurden folgende Parameter erhoben und miteinander verglichen: Overjet, Overbite, Unterkiefer-Zahnbogenform (Zahnbogenlänge, anteriore und posteriore Zahnbogenbreite), Oberkiefer-Zahnbogenform (Zahnbogenlänge, anteriore und posteriore Zahnbogenbreite) und der PAR Index. Als statistische Methoden wurden der Friedman und der Wilcoxon Test angewandt. Die Fehleranalyse erfolgte anhand der Dahlberg-Formel. Ergebnisse: Der Overjet konnte durch den Bionator signifikant verringert werden. Dieses Ergebnis blieb auch im Langzeitintervall stabil. Die ursprünglich erzielte Verringerung des Overbite rezidivierte jedoch nach 20 Jahren teilweise. In Bezug auf die Oberkiefer- und Unterkiefer-Zahnbogenformen konnte keine wesentliche Beeinflussung durch den Bionator festgestellt werden. Lediglich die Oberkiefer-Zahbogenbreite wurde durch den Bionator leicht verbreitert. Mit Hilfe des PAR Index konnte nachgewiesen werden, dass der erzielte Therapieerfolg mit dem Bionator (PAR Index Reduktion T1-T2: 40,2%) auch im 20-Jahres-Intervall weitgehend stabil war (PAR Index Reduktion T1-T4: 37,4%). Schlussfolgerung: Anhand der Parameter Overjet und PAR Index konnte im Rahmen dieser Studie gezeigt werden, dass der erzielte Behandlungserfolg durch den Bionator auch 20 Jahre nach der Therapie stabil geblieben war.

Den überwiegend in den Mitochondrien lokalisierten Membranproteinen der Bcl-2-Familie wird eine besonders kritische Bedeutung beim Schutz der Zelle gegen den apoptotischen Zelltod beigemessen. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Proteine ist bis dato unbekannt. Sie sind aber in der Lage, in der mitochondrialen Membran Kanäle zu bilden und dadurch den funktionellen Veränderungen in den Mitochondrien im Verlauf der Apoptose sowie ihrer Schwellung entgegenzuwirken. Eine Störung des mitochondrialen Elektronentransports und die Öffnung der sogenannten „permeability transition“-Pore sind als frühe Ereignisse im Verlauf des apoptotischen Zelltodes bekannt. Der Entkoppler mitochondrialer Atmung und Phosphorylierung, FCCP, verursacht durch eine Erhöhung der Permeabilität der inneren mitochondrialen Membran für Protonen ähnliche Störungen der mitochondrialen Funktion. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt des mitochondrialen Entkopplers FCCP alleine oder in Kombination mit bekannten Apoptoseinduktoren, wie dem Proteinkinase C-Inhibitor Che und dem Serin/Threonin-Proteinkinasehemmer Sts zu untersuchen. Desweiteren sollten biochemische Mechanismen aufgeklärt werden, die der Modulation der Apoptose durch FCCP in Leukämiezellinien des lymphatischen (CCRF-CEM) und myeloischen (HL-60) Ursprungs zugrunde liegen. Der Effekt mitochondrialer Entkoppler auf die durch Che und Sts induzierte Apoptose sollte ausserdem mit der Wirkung bekannter Modulatoren des programmierten Zelltodes wie Caspasehemmer zVAD und Ca2+Mg2+-Endonuklease-Inhibitor ATA in gleichem Modellsystem verglichen werden, um weitere Hinweise über die Stärke und Dauer der apoptosemodulierenden Wirkung von FCCP zu erhalten. Die durchgeführten in vitro Zellkulturuntersuchungen zeigten, dass eine Inkubation der CCRF-CEM- und HL-60-Zellen mit FCCP dosisabhängig den verzögerten Zelltod in beiden Leukämiezellinien induzierte. Im FCS-haltigen Zellkulturmedium wurde in beiden Zellinien eine Apoptose nach 18-stündiger Behandlung mit 4 µM FCCP in 25% der Population beobachtet. 50% der HL-60-Zellen und 85% der CCRF-CEM-Zellen waren apoptotisch oder tot, wenn 20 µM FCCP über einen Zeitraum von 18 Stunden eingesetzt wurden. Ein FCS-Entzug resultierte in der Sensibilisierung der CCRF-CEM- und HL-60-Zellinien gegenüber FCCP: mehr als die Hälfte der Population in beiden Leukämiezellinien waren bereits 12 Studen nach Behandlungsbeginn mit FCCP apoptotisch bzw. tot. Die im Westernblot demonstrierte Caspase-3-abhängige proteolytische Spaltung von PARP, sowie die Reduktion des intrazellulären CPP-32-Spiegels (Procaspase-3) zeigte sich bereits 6 Stunden nach Behandlungsbeginn mit FCCP, statt, verglichen mit 24 Stunden unter normalen Inkubationsbedingungen. Im Verlauf der durch FCCP induzierten Apoptose konnten wir mittels konventioneller DNA-Agarose-Gelelektrophorese keine oligonukleosomale DNA-Fragmentierung (180-200 bp) nachweisen, mit Hilfe der pulsed field-Gelelektrophorese wurden lediglich große DNA-Fragmente (15-40 kbp) aufgezeigt. Nach zweistündiger Inkubation mit 10 µM Che bzw. achtstündiger Behandlung mit 300 nM Sts starben 90% CCRF-CEM-Zellen, während 60% der HL-60-Zellen nach zweistündiger Einwirkung von Che apoptotisch bzw. tot waren. Überraschenderweise war die proteolytische Spaltung von PARP nach Behandlung beider Zellinien mit einer niedrigeren Konzentration von Che (10 µM) ausgeprägter als mit der höheren Konzentration des Proteinkinase C-Hemmers (20 µM), obwohl die Anzahl der toten Zellen direkt proportional zur eingesetzten Che-Konzentration war. Die Zugabe von FCCP bzw. von Caspasen-Inhibitor zVAD verzögerten den durch Che und Sts induzierten apoptotischen Zelltod: 20-40% mehr Zellen überlebten innerhalb der ersten sechs Stunden der Inkubation, wenn 4-20 µM FCCP zum Inkubationsmedium zugegeben wurden, während nur 15-20% mehr Zellen bei Zugabe von 50 µM zVAD am Leben blieben. Der protektive Effekt von zVAD und ATA war jedoch nur vorübergehend: sechs Stunden nach Behandlungsbeginn mit Che oder Sts gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Überleben der Zellen. Die Vorbehandlung mit ATA verhinderte komplett eine Apoptose in beiden Zellinien, so daß diese mindestens einige Tage nach Behandlungsbeginn mit Serin/Threonin-Proteinkinase-Hemmern intakt blieben. Alle eingesetzten Modulatoren hemmten das Auftreten der durch Che bzw. Sts ausgelösten biochemischen Zeichen der Apoptose, wie oligonukleosomale DNA-Degradation, Abfall der PARP-Aktivität und Aktivierung der Caspase-3. Eine 3-stündige Inkubation der CCRF-CEM- und HL-60-Zellen mit 10 µM Che führte in beiden Zellinien zu einem deutlichen Abfall der intrazellulären NAD+-, NADH-, NADPH- und ATP-Konzentrationen. Insbesondere in der CCRF-CEM-Zellinie stand die Senkung des intrazellulären Gehaltes an Pyridinnukleotiden im Vordergrund, in den myeloischen HL-60-Zellen war die ATP-Depletion ausgeprägter. Während FCCP oder zVAD den Abfall der Energie- und Redoxäquivalente lediglich partiell verhinderten, war ATA in der Lage, die Depletion von NAD+, NADH, NADPH und ATP komplett zu inhibieren. Da FCCP und zVAD lediglich die mit der Apoptose assoziierten biochemischen Phänomene, wie die Aktivierung der Caspase-3 oder der Ca2+-Mg2+-Endonuklease und nicht die Depletion der Energie- und Redoxäquivalente in Leukämiezellen aufhoben, waren die durch die Einwirkung von Che aufgetretenen Störungen des Energiestoffwechsels ein möglicher Grund, weshalb die protektive Wirkung von FCCP und zVAD nur vorübergehend war.

In der vorliegenden Arbeit wurden vergleichende Untersuchungen zur Wachstumsanalyse nach BJÖRK (1969) [16] von sechs unterschiedlich erfahrenen Betrachtern im Fach Kieferorthopädie vorgenommen. Der Fokus dieser Betrachtung bezieht sich auf den Vergleich dieser Prognose mit dem wirklich eingetretenen Wachstum und den Empfehlungen von STEINER (1953) [72] für die Prognose der sagittalen Relation von Maxilla zu Mandibula dargestellt im ANB-Winkel. Der erste Teil der Untersuchungen prüft die Merkmale 1 bis 3 (Form der Kondylen, Canalis mandibularis, Unterrand der Mandibula mit Symphyse) der Wachstumsanalyse nach BJÖRK auf die Abhängigkeit vom Erfahrungswert der Betrachter und ihren Einfluss auf die Gesamtanalyse. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit dem Vergleich der Analysenergebnisse mit den wirklich eingetretenen Veränderungen. 50 Kinder im Alter zwischen 8 und 12 Jahren mit einer ANGLE-Klasse II-Anomalie wurden für diese Studie ausgewählt. Von jedem Patienten liegen Fernröntgenseitenbilder zu zwei Zeitpunkten (Behandlungsbeginn und Behandlungsende) vor. Die kephalometrische Auswertung erfolgte nach Empfehlungen von HASUND und WINGBERG durch eine einzige Person. Die von sechs Betrachtern ermittelte Wachstumsprognose, erstellt nach dem Anfangsbefund, konnte so mit dem tatsächlich erhaltenen Ergebnis nach Abschluss der Behandlung beziehungsweise nach Wachstumsende gegenübergestellt werden. Die computergestützte Auswertung erfolgt nach der Empfehlung von BECKMANN, WINGBERG und HASUND (1983) [6]. Die ermittelten Werte werden als konstant angesehen. Nach der strukturellen Analyse nach BJÖRK (1969) [16] und OEDEGAARD (1970) [51],[52] wurde von allen sechs Betrachtern an den Fernröntgenseitenbildern zu Behandlungsbeginn die ersten drei Bewertungsmerkmale der Wachstumsanalyse beurteilt. Die Kriterien 4 bis 6 der Analyse werden nach den gemessenen Werten als konstant angesehen und als objektive Merkmale bezeichnet. Somit können die subjektiv bewerteten Kriterien 1 bis 3 von den sechs Betrachtern einzeln bewertet und deren Einfluss auf die Gesamtanalyse untersucht werden. Ein Vergleich dieser Bewertungen zeigt einerseits, dass die Tendenz zur Übereinstimmung von Merkmal 1 zu Merkmal 3 wächst, und dass die bestehenden Diskrepanzen der Einzelmerkmale in der Zusammenfassung bei der Gesamtanalyse zunehmend an Einfluss verlieren. Obwohl das subjektive Merkmal 1 mit der geringsten Übereinstimmung gemeinsam mit dem objektiven Merkmal 6 die Translation vorhersagt, ist die Tendenz auch hier sehr konvergent. Die Rotationsaussagen, bewertet aus allen Einzelmerkmalen, zeigen dieselbe hohe Übereinstimmung. Eine Abhängigkeit vom Erfahrungswert der Betrachter konnte weder bei den Einzelmerkmalen noch bei dem Ergebnis der Gesamtanalyse festgestellt werden. Die Diskrepanzen zwischen den Studenten, den Assistenten und dem Professor waren gleichmäßig verteilt und unauffällig. In Merkmal 1 und 2 stimmten die signifikanten Ergebnisse überein, hingegen konnten bei Merkmal 3 keine auffälligen Übereinstimmungen festgestellt werden. Der erste Teil der Studie zeigt, dass Betrachter mit unterschiedlichen orthopädischen Kenntnissen zu vergleichbaren Ergebnissen bei der Wachstumsanalyse nach BJÖRK und OEDGAARD kommen. Bei den Einzelmerkmalen allerdings gelangen sie nur in einem gewissen Prozentsatz zu gleichen Bewertungen. Da der Einfluss der einzelnen „subjektiven" Merkmale auf das Gesamtergebnis durch die als konstant angesehenen „objektiven" Merkmale in der Endaussage sinkt, sind diese Diskrepanzen als wesentlich anzusehen. Die ANB-Prognose 1 nach STEINER (ANB/2+1), ohne eine Individualisierung des Sicherheitsfaktors 1, gemäß den Ergebnissen der Wachstumsanalyse von BJÖRK und OEDEGAARD, liegt der Realität zum Zeitpunkt T3, also am Ende der kieferorthopädischen Behandlung, am nächsten. Die nach der Wachstumsprognose von BJÖRK und OEDEGAARD individualisierte Vorhersage durch Varianten des Sicherheitsfaktors 1 liegt durchschnittlich unter der ANB-Prognose 1 nach STEINER, weisen also kleinere Werte auf. Dadurch war der ANB-Winkel zum Zeitpunkt T3 größer als nach BJÖRK und OEDGAARD vorhergesagt. Da man davon ausgehen kann, dass vom Zeitpunkt des Endbefundes T3 eine weitere Verkleinerung des ANB-Winkels stattfindet, könnte diese ANBPrognose 2 den ANB-Winkel zu einem späteren Zeitpunkt, nach Abschluss des Restwachstums, vorhersagen.