Podcasts about wistar ratten

Kohlenhydratarme Diäten werden in der Humanmedizin zur Gewichtsreduktion bei Adipositas eingesetzt. Als ketogene Diät (KD) wird eine kohlenhydratarme Diät mit hohem Fettgehalt (low-carbohydrate, high-fat; LCHF-Diät) bei verschiedenen Erkrankungen, wie der Epilepsie bei Kindern oder einem Pyruvatdehydrogenase-Mangel, eingesetzt. LCHF-Diäten, die sicher eine Ketose erzeugen, haben zusätzlich zum hohen Fettgehalt und geringen Kohlenhydratgehalt einen sehr niedrigen Proteingehalt. Als eine der Nebenwirkungen dieser ketogenen LCHF-Diäten wurde ein negativer Einfluss auf den Knochenstoffwechsel und eine Wachstumsverzögerung bei Kindern mit Epilepsie und bei Ratten beschrieben. Ziel dieser Arbeit war es, die bei Ratten durch LCHF-Diäten auftretenden Effekte des niedrigen Kohlenhydratgehalts, der Ketose, des niedrigen Proteingehalts und des hohen Fettgehalts auf den Energie- und Stickstoff-Stoffwechsel und die Körperzusammensetzung sowie einige Blutwerte zu differenzieren. Zusätzlich wurden Unterschiede in der Verdaulichkeit und Bilanz der Nährstoffe, Mineralstoffe und Spurenelemente bei LCHF-Diäten im Vergleich zu einer Chow-Diät und einer Standard-Diät mit hohem Fettgehalt (HFD, hoher Gehalt an Fett und Kohlenhydraten) untersucht. Im ersten Versuch (Publikation 1) wurden 3 LC-Diäten mit unterschiedlich hohem Proteingehalt verwendet, wobei das Fett/Protein-Verhältnis der LC-Diäten (in % der TS) 75/10, 65/20 und 55/30 betrug (Diäten LC75/10, LC65/20, LC55/30). Für das Futter, die Fäzes, den Urin und die Körper und Lebern der Ratten wurden der Brennwert, der Stickstoff-Gehalt (Kjeldahl-Methode) und das Rohfett ermittelt. In den Blutproben wurde der Plasmaprotein-, Albumin- und Triglyzerid-Spiegel untersucht. Im zweiten Versuch (Publikation 2) wurden 6 verschiedene LCHF-Diäten und eine HFD verwendet, wobei das Fett/Protein-Verhältnis der LCHF-Diäten 75/10, 70/15, 65/20, 60/25, 55/30 und 50/35 betrug (Diäten LCHF 75/10 – LCHF 50/35). Die Parathormon-Bestimmung (PTH) im Serum erfolgte mittels Immunoassay. Für beide Versuche wurden bei allen LCHF-Diäten und der HFD die Gehalte an Mineralstoffen, Spurenelementen und Vitaminen in ein vergleichbares Verhältnis zur Energie gesetzt wie bei der Chow-Diät. Die Versuchsdiäten wurden isoenergetisch (mithilfe der umsetzbaren Energie, ME) zur Chow-Diät gefüttert (pairfeeding). Alle LCHF-Diäten und die HFD enthielten als einzige Fettquelle Rindertalg und alle Versuchsdiäten enthielten als einzige Proteinquelle Natriumcasein. Die männlichen Wistar-Ratten waren zu Beginn des Versuchs 12 Wochen alt. Nach einer Adaption der Ratten an die zugeteilte Versuchsdiät wurde über mindestens 5 aufeinanderfolgende Tage die Futteraufnahme bestimmt und während dieser Zeit täglich Kot und Urin der Tiere gesammelt. Der erste Versuch (Publikation 1) dieser Arbeit zeigte, dass die Gewichtszunahme der Ratten geringer war, je höher der Fettgehalt und je niedriger der Proteingehalt der LC-Diäten war. Der Grad der Reduktion war abhängig von der Höhe der Aufnahme an verdaulichem Rohprotein (die tägliche Gewichtszunahme war im Vergleich zur Chow-Diät bei Ratten der Gruppe LC75/10 um 50% und bei Ratten der Gruppe LC55/30 um 20% reduziert). Die renale Exkretion von Stickstoff war abhängig von der Aufnahme an verdaulichem Protein (in g/Ratte/d: Chow: 0,23; LC75/10: 0,05; LC65/20: 0,14). Auch die renale Exkretion von Energie war abhängig von der Aufnahme an verdaulichem Protein und war zusätzlich abhängig von der renalen Stickstoff-Ausscheidung (in kJ/Ratte/d: Chow: 4,17; LC75/10: 1,39; LC65/20: 2,36). Im Urin war das Verhältnis von Energie zu Stickstoff bei der Gruppe LC75/10 fast doppelt so hoch wie bei allen anderen Gruppen (in kJ/g Stickstoff: LC75/10: 30,10; alle anderen Diäten: 13,72-17,75). Der Proteingehalt des Körpers war bei Ratten der Chow-Gruppe am höchsten und signifikant am niedrigsten bei Ratten der Gruppe LC75/10 (in g/Ratte: Chow: 94; 75/10: 79). Die Ratten der Gruppe LC75/10 entwickelten Zeichen einer Proteinmangelernährung, wie ein reduziertes Wachstum, eine geringere Stickstoff-Bilanz, einen geringeren Proteingehalt des Körpers, einen erhöhten Fettgehalt des Körpers und der Leber und eine Hypoproteinämie. Diese Effekte wurden bei den Gruppen der nicht-ketogenen Diäten LC65/20 und LC55/30 nicht in diesem Maße beobachtet. Durch die dargestellten Ergebnisse wurde die Hypothese entwickelt, dass eine ketogene LC-Diät für wachsende Ratten eine Proteinmangel-Diät ist, auch wenn Casein als sehr hochwertige Proteinquelle verwendet wird. Eine Erhöhung des Proteingehalts einer KD kann negative LC-Effekte, z.B. auf das Wachstum der Ratten zwar verbessern, allerdings kann so auch die Entstehung der Ketose bei den Ratten verhindert werden. Im zweiten Versuch dieser Arbeit (Publikation 2) war die scheinbare Verdaulichkeit (sV) von Kalzium für alle Diäten mit hohem Fettgehalt (LCHF-Diäten und HFD) signifikant, um mindestens 30% im Vergleich zur Chow-Diät reduziert. Die fäkale Exkretion von Kalzium korrelierte positiv mit der fäkalen Ausscheidung von Fett (r2 = 0,68; p < 0,001). Dieser Effekt basierte vermutlich auf der Bildung von Kalziumseifen. Die sV von Phosphor war bei allen Diäten mit hohem Fettgehalt erhöht (Chow: 42,1%; Diäten mit hohem Fettgehalt: 58,7-79,5%). Es ergab sich für alle Diäten mit hohem Fettgehalt ein geringeres Verhältnis von scheinbar verdautem Kalzium zu scheinbar verdautem Phosphor (Chow-Diät: 1,5; HFD: 0,7; LCHF-Diäten: 0,1-0,4). Die Höhe des PTH-Spiegels im Serum der Ratten war nicht von der Art der Diät abhängig. Aufgrund der Ergebnisse konnte resümiert werden: Bei Diäten für Ratten mit hohem Fettgehalt muss bei der Verwendung von gesättigten, langkettigen Fettsäuren mit der Möglichkeit der Bildung von unlöslichen Kalziumseifen (wie bei Rindertalg) mit negativen Auswirkungen auf die Kalziumbilanz und das Verhältnis von scheinbar verdautem Kalzium zu scheinbar verdautem Phosphor gerechnet werden.

Das endogene Neuropeptid Nocistatin (NST) hemmt die Freisetzung der zwei wichtigsten schnellen inhibitorischen Neurotransmitter im Rückenmark, Glycin und GABA. Intrathekal appliziertes NST modifiziert dosis-abhängig biphasisch nozizeptives Verhalten bei einer bereits ausgeprägten Neuropathie: Hohe Dosen wirken pronozizeptiv, niedrige Dosen hingegen antinozizeptiv, am ehesten als Folge einer Hemmung glycinabhängiger NMDA-Rezeptor Aktivierung. Fragestellung der vorliegenden Untersuchung war, ob eine kontinuierliche intrathekale Infusion von niedrig dosiertem NST über 24 Stunden, direkt im Anschluss an eine Nervenkonstriktion, die Entwicklung von neuropathischen Schmerzen im Tiermodell verhindern oder reduzieren kann. Die Untersuchung erfolgte nach Genehmigung der zuständigen Behörde im Modell der Chronic Constriction Injury (CCI) an männlichen Wistar Ratten. Nach Konstriktion des linken N. ischiadicus wurde über 24 Stunden durch einen intrathekalen Katheter mittels einer subkutan ausgeleiteten osmotischen Mini-Infusionspumpe NST in fünf Konzentrationen (0,01, 0,05, 0,5, 1 und 50 μg)gelöst in 200μl 0,9%igem NaCl infundiert (je n=6). Als Kontrollgruppe dienten 6 Tiere, denen nur NaCl intrathekal appliziert wurde. Über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde jeden zweiten Tag die Ausprägung der mechanischen Allodynie an beiden Hinterpfoten mittels von-Frey Filamenten (Plantar Aesthesiometer) gemessen. Die Ergebnisse der Gruppen wurden mittels ANOVA und Dunnett post-hoc Test verglichen. In der Kontrollgruppe entwickelte sich innerhalb von 14 Tagen eine mechanische Allodynie, der Pfotenrückzugsschwellenwert (PWT) für die linke Hinterpfote war signifikant verkürzt. Auf der rechten Seite gab es keine Veränderungen. In keiner der Interventionsgruppen war zu einem bestimmten Zeitpunkt ein signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe bezüglich des nozizeptiven Verhaltens feststellbar. Auch der gesamtanalgetische Effekt über 14 Tage (AUC) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Die Entwicklung einer mechanischen Allodynie im CCI-Modell bei Ratten lässt sich durch kontinuierliche intrathekale Gabe von NST über 24 Stunden, beginnend direkt nach der Konstriktion, nicht signifikant beeinflussen. Möglicherweise muss NST über einen längeren Zeitraum infundiert werden, um die Entstehung einer Neuropathie zu verhindern. Denkbar ist auch, dass die Beeinflussung der Glycinkonzentration im synaptischen Spalt durch NST erst im pathologischen Zustand, nozizeptives Verhalten beeinflussen kann. Weiterführende Untersuchungen sind notwendig um diese Wirkweise aufzuklären.

Das Oropharynxkarzinom steht in Deutschland mit einem Anteil von 3,3% an allen bösartigen Neubil¬dungen bei Männern an der siebten Stelle der Krebsneuerkrankungen. Der jahrelange Gebrauch von Tabakwaren ist ein wichtiger Risikofaktor, der durch gleichzeitige Anwendung hochprozentiger Alko¬holika multipliziert wird. In vielen westeuropäischen Industrieländern konnte eine Zunahme von Inzi¬denz und Mortalität festgestellt werden, dagegen weist Schweden die niedrigste Inzidenzrate auf. Eine mögliche Erklärung dafür wird im geringeren Anteil an Rauchern vermutet. Ein Viertel der schwe¬dischen Männer verwendet Tabak in Form des Schwedischen Kautabaks, der als Snus bekannt ist. Die tabakspezifischen Nitrosamine N'-Nitrosonornicotin (NNN) und 4 (Methylnitrosamino) 1-(3 pyri¬dyl)-1-butanon (NNK) erzeugen im Tierversuch nicht nur Tumoren im Ösophagus bzw. Lunge, Leber und Pankreas, sondern bei gemeinsamer Gabe auch in der Mundhöhle. Beide Substanzen unterliegen einer metabolischen Aktivierung, die über reaktive Zwischenstufen zu einer Pyridyloxobutylierung der DNA führen. Unter saurer Hydrolyse spalten diese Addukte 4-Hydroxy-(3-pyridyl)-1-butanon (HPB) ab, das nach Derivatisierung mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC-MS) nachgewie¬sen werden kann. Die Zielsetzungen der Studien mit männlichen Wistarratten waren die Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Bildung HPB-freisetzender Addukte in den Zielorganen Lunge und Leber, ausgelöst durch die Gabe von NNK und ihre Modulation durch Ethanol. Des Weiteren sollten protektive Effekte ausgewählter antioxidativer Substanzen auf die Entstehung der DNA-Addukte beur¬teilt werden. Der Vorversuch ergab, dass die 2- bis 4-wöchige Zufuhr von 1, 3 und 5 ppm NNK über das Trink¬wasser in Lunge und Leber der Ratten ausreichend hohe Konzentrationen HPB-freisetzender DNA-Addukten für die GC-MS-Bestimmung erzeugte. Für den Interaktionsversuch von NNK und Ethanol erhielten die Ratten über 4 Wochen 1 oder 5 ppm NNK alleine oder in Kombination mit 10% Ethanol über das Trinkwasser. NNK erzeugte in der Lunge doppelt so hohe HPB-Adduktwerte als in der Leber. Die 5fach höhere NNK-Konzentration führte nur zu einer Verdoppelung der Adduktkonzentrationen, eine Bestätigung für die in der Literatur berichtete Sättigung der Adduktbildung durch NNK. Die Alkoholzufuhr verminderte die Wasseraufnahme und damit die NNK-Dosis um etwa ein Drittel. Die Extrapolation auf die höhere NNK-Dosis bei alleiniger NNK-Gabe zeigt, dass die HPB-Adduktlevel in der Leber unter dem Einfluss von Ethanol deutlich geringer ausfielen. Dies spricht für eine kompetitive Hemmung der NNK-Aktivierung über CYP2E1 durch Ethanol in der Leber. Die Hemmung des Leberstoffwechsels führt zu einer höheren Verfügbar¬keit von NNK für die Lunge, in der leicht erhöhte HPB-Adduktlevel gefunden wurden. Der Chemopräventionsversuch diente der Untersuchung des Einflusses antioxidativer Substanzen auf die Schädigung der DNA in Leber- und Lungengewebe von Ratten durch 5 ppm NNK und die gemeinsame Gabe von 5 ppm NNK und 10% Ethanol 4 Wochen über das Trinkwasser. Die 5-wöchige Zufuhr der antioxidativen Substanzen über das Futter begann bereits 1 Woche vor der NNK- und Ethanolgabe in Konzentrationen von 7 g/kg Ellagsäure, 3 g/kg Chlorophyllin oder 10 g/kg Vitamin E. Bei alleiniger NNK-Gabe reduzierten alle drei Substanzen in der Reihenfolge Chlorophyllin (-41%, p Vitamin E ( 33%, p Ellagsäure (-22%; n.s.) die HPB-Addukte in der Leber. In der Lunge reduzierte nur Vitamin E signifikant die HPB-Adduktlevel (-25%, p

Der akute Effekt einer einmaligen hohen Dosis von Anthrachinonen und diphenolischen Laxantien auf den Gehalt der Neurotransmitter VIP, Somatostatin und Substanz P des enterischen Nervensystems wurde in dieser Studie Untersucht. 450 weibliche Wistar-Ratten wurden 15 Gruppen zu je 30 Tieren randomisiert; sie erhielten eine einmalige Gabe entweder des Lösungsmittels (Kontrolltiere) oder einer hohen Dosis von Sennosiden, Danthron, Bisacodyl und Natriumpicosulphat. Zwei bzw. 6, bzw. 18 Stunden nach der Laxantieneinnahme wurde das Kolon den Tieren in Narkose entfernt. Nachdem die Darmsegmente, Colon ascendens und Colon descendens, entnommen wurden, erfolgte eine Trennung der drei Gewebsschichten Mukosa, Submukosa und Muskularis externa mittels Präparation. Nach Extraktion, Kochen und anschließender Homogenisierung in Essigsäure der jeweiligen Gewebsschichten ließ sich der Gehalt der Neurotransmitter VIP, Somatostatin und Substanz P mittels validierter Radioimmunassays bestimmen. Zwei Stunden nach der hochdosierten Gabe von Anthrachinonen und diphenolischen Laxantien fand keine Veränderung der Neurotransmittergehalte verglichen mit den Kontrollgruppen statt. Sechs Stunden nach Gabe von den diphenolischen Laxantien (Bisacodyl und Natriumpicosulphat) ließ sich eine signifikante Erhöhung des inhibitorischen Neurotransmitters Somatostatin in der Mukosa des Colon ascendens und in der Muskularis externa des Colon ascendens und Colon descendens nachweisen. Die einmalige hochdosierte Gabe von Natriumpicosulphat führte zusätzlich zu einer signifikanten Erhöhung des exzitatorischen Neurotransmitters Substanz P in der Submukosa des Colon ascendens. Die Applikation von Anthrachinonen (Sennoside und Danthron) ließ den Gehalt der Neurotransmitter unbeinflusst. Achtzehn Stunden nach Verabreichung der diphenolischen Laxantien zeigte sich eine signifikante Reduktion von VIP in der Muskularis externa des Colon descendens. Nach Applikation von Sennosiden kam es zu einer signifikante Reduktion von Somatostatin in der Submukosa des Colon descendens; die Gabe von Danthron führte zu einer signifikante Reduktion von VIP in der Muskularis externa des Colon descendens. Der Substanz P-Gehalt blieb unbeeinflusst. Daraus lässt sich folgern, dass eine einmalige hochdosierte Behandlung mit Anthrachinonen und diphenolischen Laxantien vorübergehend den Gehalt des inhibitorischen Neurotransmitters Somatostatin und des exzitatorischen Neuroransmitters Substanz P zu erhöhen, letztendlich jedoch den Gehalt der inhibitorischen Neurotransmitter VIP und Somatostatin zu vermindern vermag. Dies könnte Ausdruck einer toxischen Wirkung oder aber eines pharmakologischen Einflusses der Laxantien auf das enterische Nervensystem sein. Für letzteres spricht die fehlende Beeinflussbarkeit des exzitatorischen Neurotransmitters Substanz P; die Reduktion der inhibitorischen Neurotransmitter VIP und Somatostatin könnte durch eine verminderte Synthese oder durch einen vermehrten Abbau bedingt sein. Die kurzfristige Erhöhung der Neurotransmitter Somatostatin und Substanz P 6 Stunden nach Gabe diphenolischer Laxantien im Gegensatz zu den Anthrachinonen könnte Ausdruck eines unterschiedlichen Wirkungsmechanismus der beiden untersuchten Laxantiengruppen (Anthrachinone und diphenolische Laxantien) sein, die beide als antiabsorptiv, sekretagog und prokinetisch klassifiziert werden.

Übergewicht hat in den letzten Jahrzehnten weltweit epidemischen Charakter erreicht. In Europa sind bereits 43% der erwachsenen Bevölkerung übergewichtig und 17% fettleibig. Die Adipositas ist eine multifaktorielle Erkrankung und führt über ein erhöhtes Risiko für Diabetes, Krebs oder Herz-Kreislauferkrankungen bis hin zu einer deutlichen Herabsetzung der Lebenserwartung. Durch das Versagen konventioneller Therapien wie Diät oder Sport, treten medikamentöse Behandlungsmethoden immer mehr in den Vordergrund. Bisher sind zwei Kategorien etabliert, die Appetitzügler und die Lipasehemmer. Zahlreiche Studien erforschen neuerdings Therapiekonzepte zum Angriff an spezifischen Rezeptoren und Veränderungen des Fett- und Energiestoffwechsels auf molekularer Ebene. Diese Arbeit beschäftigte sich mit der Entwicklung neuer Arzneimittel zur Behandlung von Adipositas in verschiedenen Fettsuchtmodellen an Ratten. Alle Studien begannen mit Vorversuchszeiten von 1-2 Wochen zur Stabilisierung des täglichen Körpergewichtzuwachses, der Futter- und der Wasseraufnahme. Die Tiere erhielten in allen Versuchen eine zucker- und fettreiche Diät, deren Zusammensetzung sich an Ernährungsgewohnheiten in westlichen Industrieländern orientierte (Western Diet). Wasser wurde ad libitum bereitgestellt und die Aufnahme täglich bestimmt. Das gleich galt mit Ausnahme von Versuch 1 auch für das Futter. Am letzten Tag der Experimente erfolgten Blutabnahmen an den zuvor nüchtern gesetzten Ratten. Unmittelbar danach wurden die Tiere in einer CO2-Kammer getötet, die Kadaver einzeln in Gefrierbeutel verpackt und anschließend zusammen mit den Blutproben bis zur weiteren Aufarbeitung gruppenweise bei -20 °C eingefroren. Versuch 1: In Versuch 1 wurde an männlichen Wistarratten eine mögliche Wirkungsverstärkung des selektiven CB1-Antagonisten SLV319 in Kombination mit dem Lipasehemmer Orlistat (Xenical®), auf Körpergewichtsentwicklung, Futter- und Wasseraufnahme, Blutwerte und Zusammensetzung der Tierkörper untersucht. Die Tiere wurden über einen Zeitraum von 4 Wochen einmal täglich mit Vehikel 1 (CMC) oder SLV319 (3 oder 10 mg/kg KG) geschlündelt, und zweimal täglich mit Vehikel 2 (Labrasol) oder Orlistat 50 mg/kg KG. Jeweils nach Gabe von entweder Labrasol oder Orlistat erhielten die Ratten für genau 2,5 Stunden Futter ad libitum. Das Körpergewicht der Tiere war in allen Gruppen im Vergleich zur Kontrolle vermindert: Bei Einzelbehandlung mit SLV319-3 um 50%, mit SLV319-10 um 42% und mit Orlistat um 52%, bei der Kombination tendenziell aber nicht signifikant stärker durch SLV319-3+Orlistat um 76% und durch SLV319-10+Orlistat um 59%. Die Futteraufnahme in Relation zum Körpergewicht wurde im Vergleich zur Kontrolle durch die niedrige und die hohe SLV319-Dosis um 8 bzw. 10% vermindert und durch Orlistat um 18% erhöht. In der Kombination erhöhte sich Futteraufnahme ebenfalls um 11% bzw. 13%. Zusätzlich erniedrigte sowohl SLV319 als auch Orlistat die Triglyzeride, NEFA-Level, das freie Cholesterin, und hatte einen positiven Effekt auf die HDL-Werte im Serum. SLV319 erniedrigte die Insulinspiegel und verbesserte die Insulinsensitivität. In der Carcass-Analyse konnte in allen Gruppen der Körpergewichtsverlust überproportional auf eine Verminderung an Körperfett zurückgeführt werden. SLV319 hat somit ein mögliches Potenzial für die Therapie der Fettleibigkeit, die durch Kombination mit Orlistat noch verstärkt werden könnte. Versuch 2: Die vorliegende Studie erforscht die Auswirkungen von SLV335, einem neuen Carboanhydrasehemmer, auf Körpergewicht, Futter-, Wasseraufnahme und Blutwerte bei weiblichen Wistarratten im Vergleich zu Topiramat. Die Tiere wurden über einen Zeitraum von 4 Wochen zweimal täglich mit Vehikel, SLV335 oder Topiramat geschlündelt. Die Tagesdosen von jeweils 30, 60 oder 100 mg/kg KG wurden zu einem Drittel am Morgen und zu zwei Dritteln am Abend verabreicht. Sowohl SLV335 als auch Topiramat erniedrigten signifikant und dosisabhängig das Körpergewicht der Tiere im Vergleich zur Kontrolle: Bei den drei SLV335-Dosen um 18%, 52% und 85%, bei Topiramat um 38%, 40% und 58%. Auch die Futteraufnahme relativ zum Körpergewicht reduzierte sich, aber nur bei SLV335 um 9%, 15% und 23%, bei allen Topiramat-behandelten Ratten um 11-13%. Topiramat und SLV335 führten unabhängig von der Dosis zu einer Steigerung der Wasseraufnahme, die sich aber nur bei Topiramat signifikant von der Kontrolle unterschied. Weder Topiramat noch SLV335 zeigten signifikante Änderungen der Blutwerte, doch erniedrigten sie leicht die Triglyzeride und NEFA-Werte im Serum. Der CA-Inhibitor SLV335 hatte einen stark gewichtsreduzierenden Effekt. Somit könnte die Hemmung spezifischer Carboanhydrasen ein Mechanismus für Gewichtsverlust sein, und SLV335 ein therapeutisches Potenzial in der Behandlung der Adipositas besitzen. Versuch 3: In diesem Versuch wurden zwei CB1-Antagonisten, das bereits im Handel befindliche Rimonabant (Acomplia®) und die Prüfsubstanz SLV330 in ihren Wirkungen auf Köpergewicht, Futter-, Wasseraufnahme und die Blutwerte bei männlichen Wistarratten verglichen. Die Tiere wurden einmal täglich 2 Wochen lang entweder mit CMC-PEG-Vehikel oder mit 3 oder 10 mg/kg KG SLV330 bzw. Rimonabant i.p. gespritzt. Sowohl SLV330 als auch Rimonabant erniedrigten das Körpergewicht der Ratten im Vergleich zu Kontrolle: Bei der niedrigen und hohen Dosis von SLV330 um 25% und 70%, bei Rimonabant um 37 und 60%. Die Futter- und Wasseraufnahme wurde in allen Gruppen ebenfalls dosisabhängig erniedrigt. Beide Substanzen erniedrigten die Triglyzeride, NEFA und freies Cholesterin im Serum. Lediglich die hohe Rimonabantdosis erhöhte das HDL, verbesserte die Insulinsensitivität und erniedrigte die Insulinspiegel im Serum. Diese Ergebnisse zeigen, dass SLV330 durchaus Potenzial für die Therapie der Adipositas besitzt. Intraperitoneal verabreicht zeigt es vergleichbare Ergebnisse zu Rimonabant. Versuch 4: Die dosisabhängige Wirkung von Topiramat auf Körpergewicht, Futter-, Wasseraufnahme, Blutwerte und Zusammensetzung der Tierkörper wurde an männlichen Zucker-Ratten untersucht, die erstmals mit einer fettreichen „Western Diet“ gefüttert wurden. Die Tiere wurden zweimal täglich über einen Zeitraum von 4 Wochen entweder mit CMC-PEG-Vehikel oder Topiramat (30 oder 100 mg/kg KG) geschlündelt. Das Körpergewicht der Tiere verminderte sich je in der niedrigen und hohen Topiramatdosis im Vergleich zur Kontrolle um 10% bzw. 32%. Auch die Futteraufnahme wurde dosisabhängig unterdrückt. Die Wasseraufnahme steigerte sich dagegen bei der niedrigeren Dosis stärker als bei der hohen Dosis. Unabhängig von der Dosis erhöhte Topiramat im Serum die Triglyzeride, NEFA und LDL und wirkte sich negativ auf das HDL aus. Das gesamte und freie Cholesterin erhöhte sich, die Insulinsensitivität wurde nicht verändert. Die geringe Gewichtsreduktion nach der niedrigen Topiramatdosis konnte fast vollständig auf den Fettverlust zurückgeführt werden, wohingegen die hohe Dosis eine gleichmäßige nicht-spezifische Erniedrigung an Fett, Wasser und etwas weniger an Proteinen bewirkte. Die gewichtsreduzierenden Eigenschaften von Topiramat wurden bestätigt. Vor allem die niedrigere Dosierung von 30 mg/kg führt möglicherweise zu metabolischen Veränderungen, welche eine Verminderung des Körperfetts bewirken.

Der Bedarf nach schnellen, schmerzarmen und erfolgreichen Wurzelkanalbehandlungen steigt. Einer der wichtigsten Parameter, der über den Erfolg oder Misserfolg einer Wurzelkanalbehandlung entscheidet, ist die vollständige Entfernung der Bakterien und Gewebereste aus dem Wurzelkanal. In der vorliegenden Studie sollte an Hand einer tierexperimentellen in vivo Untersuchung gezeigt werden, in wie weit die Abgabe eines Stromimpulses zu einer Veränderung des Weichgewebes im Kanal und am Periapex führt. Nach vorangehender endometrischer Längenbestimmung führt das Endox-Gerät durch Applikation von hochfrequentem Wechselstrom im Wurzelkanal zur Gewebskoagulation. Die Oberkiefermolaren des ersten Quadranten von insgesamt 21 weiblichen Wistar-Ratten wurden behandelt und okklusal mit Harvard-Zement verschlossen. Drei Tiere wurden als Kontrollgruppe in Narkose gelegt, ohne die Molaren zu behandeln. Die Ratten wurden nach 1, 90 und 180 Tagen geopfert und das zu untersuchende Gewebe entnommen. Es wurden histologische Schnittbilder angefertigt und mit einem Lichtmikroskop ausgewertet. Die Gesundheit der Tiere war über den Zeitraum der Untersuchung gut. Es konnte keine Einschränkung des Allgemeinempfindens auf die Behandlung mit Endox® zurückgeführt werden. Genauso hatte die Narkose keine nennenswerte Auswirkung auf den Versuch. Die endometrische Längenkontrolle war aufgrund der zu kurzen Wurzeln nicht möglich. Der okklusale Verschluss mit Harvard-Zement hielt nicht über den gesamten Zeitraum der Untersuchung. Die intraorale Untersuchung ergab intakte Füllungen in der 1-Tages-Versuchsgruppe. Die restlichen Versuchsgruppen wiesen Füllungsverlust auf, welcher mit der Kaufunktion von Nagetieren in direkter Verbindung steht. In der 1-Tages-Versuchsgruppe zeigten sich geringgradige thermische Schäden im unmittelbar dem Zement angrenzenden Bereich. Das Wurzelkanallumen war vollständig sauber. In wenigen Kanälen fanden sich einzelne verkochte Gewebereste, die auf die Wirksamkeit der Gewebskoagulation hindeuten. Die 90- und 180-Tages Versuchsgruppe wiesen chronische Entzündungen im Wurzelkanalbereich und dem Desmodont auf. Diese wurden durch den Verlust der okklusalen Füllungen ermöglicht. In keiner der drei Versuchsgruppen konnten Unterschiede zwischen ein- und drei- bzw. fünfmaliger Impulsabgabe festgestellt werden. Dies muss jedoch auf die Kürze des Wurzelkanals zurückgeführt werden, in dem schon ein Impuls ausreicht, um das Gewebe vollständig zu verdampfen. Die statistische Auswertung ergab keinen Zusammenhang zwischen dem Füllungsgrad und der Entzündung, obwohl das klinische Ergebnis eindeutig ist. Der Grund liegt in der geringen Stichprobenzahl. Die Ergebnisse der 1-Tages-Versuchsgruppe werden ausschließlich auf die Behandlung mit Endox® zurückgeführt. In dieser Gruppe konnte die Wirksamkeit der Gewebskoagulation bis in die Tiefen der Dentintubuli gezeigt werden. Die geringgradige thermische Alteration im Desmodont war zu erwarten, da die Dicke des Dentinmantels nicht derjenigen des menschlichen Zahnes entspricht. Insgesamt kann man die Ergebnisse dieser Studie als erfolgsversprechend einstufen. Es konnte gezeigt werden, dass das Endox-Endodontiesystem in vivo bei richtiger Handhabung in der Lage ist, das Wurzelkanallumen vollständig von Geweberesten zu befreien. Die Reaktionen im Desmodont und am Periapex entsprechen einer physiologischen Reaktion auf die Wurzelkanalaufbereitung. Die Anwendung ist einfach und zeitsparend. Das Endoxgerät ist für die schnelle Bakterienreduktion, wie sie bei der Behandlung von Pulpitiden notwendig ist, besonders geeignet. Für den Patienten resultiert daraus eine Verkürzung der Behandlungsdauer verbunden mit einer höheren Erfolgsquote von Wurzelkanalbehandlungen. Darüber hinaus kann das Ausmaß der Röntgendiagnostik auf ein Minimum beschränkt werden. Dies ist besonders interessant bei Behandlung von Kindern und Schwangeren. Durch weitere klinische Studien muss die Einsetzbarkeit am Patienten optimiert werden.

Hintergrund der vorliegenden Studie war, ein Behandlungskonzept für die unmittelbar nach einer Subarachnoidalblutung einsetzenden Pathomechanismen zu entwickeln. Dabei bilden das post-hämorrhagische Hirnödem neben der akut einsetzenden Erhöhung des intrakraniellen Drucks (ICP) und dem Abfall der zerebralen Perfusion (CBF) die wesentlichen kausalen Pathomechanismen für die hohe Frühmorbidität und –letalität der Patienten. Zu diesem Zweck wurde das therapeutische Konzept der Small Volume Resuscitation – einer neuen Primärtherapie des traumatisch-hämorrhagischen Schocks und des Schädel-Hirn-Traumas - evaluiert, bei der die intravenöse Bolusinjektion eines kleinen Volumens (250 ml) einer stark hyperosmolaren (7,5 %) Kochsalzlösung genutzt wird, um intraendotheliales und intraparenchymales Wasser zu mobilisieren und dadurch das intravaskuläre Volumen wiederherzustellen. Die erzielte Hämodilution zusammen mit dem hyperosmolaritätsbedingten Schrumpfen des endothelial-perivaskulären Volumens führt zu einer verbesserten Mikrozirkulation und einem Auswa-schen potentiell gefährlicher Metaboliten – es kommt zur Reduktion des perivaskulären Ödems mit Reperfusion der mikrozirkulatorischen Strombahn. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, verschiedene klinisch gebräuchliche hyperton-hyperonkotische Lösungen hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit nach experimenteller Subarachnoidalblutung der Ratte zu vergleichen. Diese Untersuchung sollte anhand von definierten Zielparametern, sowohl hinsichtlich kurzfristiger Wirkungen nach SAB (Verlauf von ICP und CBF während der ersten 90min nach SAB) als auch hinsichtlich längerfristiger Effekte (Neuro-score für 7 posthämorrhagische Tage und quantitative histologische Auswertung) durchgeführt werden. 60 männliche dextranresistente Wistarratten wurden in vier Gruppen à 15 Tiere randomi-siert um dann entweder mit 0,9% NaCl- Lösung (Kontrollgruppe), 7,5% NaCl- Lösung mit 6% Dextran 70 (Rescue FlowTM), 7,2% NaCl- Lösung mit 200.000 HAES (HyperHAES®) oder 20% Mannitol 30 min nach Induktion der SAB intravenös therapiert zu werden. Nach Beendigung der Messung der kontinuierlich aufgezeichneten Parameter wurden die Tiere 7 Tage lang nachbeo-bachtet und ihre neurologische Erholung dokumentiert; dann wurden die Gehirne entnommen und histologisch aufgearbeitet. Mit Hilfe dieses experimentellen Setups konnte nachgewiesen werden, dass der Hirndruck nach experimenteller SAB bei Ratten durch die Applikation der untersuchten hypertonen Lösungen (7,5% NaCl- Lösung mit 6% Dextran 70 [Rescue FlowTM], 7,2% NaCl- Lösung mit 200.000 - 75 - HAES [HyperHAES®] und 20% Mannitol in vergleichbarer Weise unmittelbar und anhaltend signifikant gegenüber der Kontrollgruppe gesenkt werden konnte. Die Kontrolllösung konnte den ICP nicht senken. Nur die Applikation von 7,5 % NaCl/ Dextran – Lösung konnte den zerebralen Blutfluss auf der von der Blutung betroffenen Seite für 20 min steigern. Die mit den verwendeten Tests beschriebene neurologische Erholung konnte durch Therapie mit den getesteten Lösungen nicht signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe verbessert werden; es ergaben sich auch zwischen den anderen Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Eine signifikante Steigerung der Leistungen während des Beobachtungszeitraums konnte allerdings innerhalb der 7,5 % NaCl/ Dextrantherapiegruppe gezeigt werden. Nur in der mit 7,5 % NaCl/ Dextran therapierten Gruppe zeigten sich zudem signifikante protektive Effekte im Motorkortex und Kaudoputamen im Hinblick auf die Zahl intakter Neurone. Allein die Therapie mit 7,5 % NaCl/ Dextranlösung konnte, wenn auch nur als statistischer Trend, die Frühletalität nach SAB senken. Bei keinem der Versu-che kam es nach Applikation der Therapielösungen zu einer erneuten SAB. Die vorhandene klinische Zulassung von 7,5% + 6% Dextran 70 (RescueFlow™) für die initiale Behandlung von hämorrhagischem Schock würde eine rasche Umsetzung der experimentellen Ergebnisse im Rahmen einer klinischen Studie bei Patienten mit schwerer SAB erleichtern.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Mirtazapin (Remergil®) auf akute, durch Hitze induzierte Schmerzen an der Ratte, im Vergleich zu mit isotonem NaCL behandelten Kontrolltieren, untersucht. Insbesondere sollte dabei geklärt werden, ob das Razemat oder eines der beiden Enantiomere des Mirtazapin analgetisch wirken. Insgesamt wurden 41 männliche Wistar-Ratten mit Hilfe des sog. Plantar Testers mehrfach einem bestimmten Hitzereiz an den Hinterpfoten ausgesetzt. Gemessen wurde die Zeit, nach der das Tier die Hitze als schmerzhaft empfindet und die Pfote wegzieht (Pfotenrückzugslatenzzeit). Vom tierexperimentellen Ablauf ist die Studie untergliedert in einen Vorversuch und zwei Hauptversuche. Im Vorversuch wurden die aus Studien an Mäusen übernommene Dosierungen vorgetestet. Die hierbei erzielten Ergebnisse waren maßgebend für die in den Hauptversuchen verwendeten Dosierungen. So wurde im ersten Hauptversuch den Tieren der Wirkstoff in Form von Mirtazapin-Razemat, (R-)-Mirtazapin und (S+)-Mirtazapin jeweils in vier verschiedenen Dosierungen (0,1mg/kg - 5mg/kg) i.p. appliziert und nach bestimmten Zeitintervallen (0, 120, 240 Minuten und 24 Stunden) die Testung durchgeführt. Im zweiten Hauptversuch wurde die „sichere“ intrathekale Applikationsform gewählt und deshalb auch die Dosierung verändert. Sie lagen in Bereichen von 0,001mg/kg bis 1mg/kg. Bei dieser Applikationsform zeigte sich, dass das Mirtazapin-Razemat und das R(-)- Mirtazapin in den vorgegebenen Dosisbereichen analgetisch wirksam sind. Bei den untersuchten Tieren stiegen die Pfotenrückzugslatenzzeiten signifikant an. Allerdings zeigte das R(-)-Enantiomer keinen stärkeren analgetischen Effekt als das Razemat, wohl aber weniger Nebenwirkungen. Weiterhin zeigte sich, dass das S(+)-Mirtazapin einen gegenteiligen Effekt bedingt. Nach der Gabe des S(+)-Enantiomers erniedrigten sich die Latenzzeiten signifikant. Die Tiere spürten den Hitzereiz eher, waren also hyperalgetisch geworden. Zusammenfassend betrachtet zeigten das Mirtazapin-Razemat und das (R-)-Enantiomer einen analgetischen Effekt bei Ratten. Eventuell lässt sich dieser Effekt auch in der Therapie von chronischen Schmerzpatienten ausnutzen.

Bei der Anästhesie mit Medetomidin, Midazolam und Fentanyl (MMF) wird stets ca. 3 Minuten nach Gabe der entsprechenden Antagonisten ein massiver Blutdruckabfall beobachtet. Daher sollte in der vorliegenden Studie der Einfluss der Antagonisierung auf die Hämodynamik, die Atmung und den Glukosestoffwechsel von Ratten im Volumenmangelschock an 145 männlichen Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 359 g untersucht werden. Die Tiere wurden hierzu in drei Hauptgruppen mit unterschiedlichen vorgegebenen Blutdruckwerten, welche durch Blutentzug erzielt wurden, eingeteilt: Die Versuchsreihe Kontrolle (VR K) ohne Blutentzug. Die Versuchsreihen 70 (VR 70) und 40 (VR 40) mit einem Blutentzug bis zu einem mittleren arteriellen Blutdruck von 70 mmHg (VR 70) bzw. 40 mmHg (VR 40). Jede der VRn wurde wiederum in je 5 Behandlungsgruppen unterteilt, in denen durch prophylaktische i.v., i.p. oder s.c. Flüssigkeitsgabe vor bzw. durch therapeutische s.c. Substitution nach der Antagonisierung verschiedene Therapie- bzw . Prophylaxemöglichkeiten geprüft wurden. Es wurden nicht invasiv Temperatur, Atmung und Puls und invasiv die Parameter mittlerer arterieller Blutdruck, arterielle Blutgase, Säure-Basen-Status, Glukose und Hämatokrit in regelmäßigen Zeitabständen bestimmt und das Rate Pressure Product errechnet. Vor Euthanasie der Tiere zum Zeitpunkt t=130 wurden die Ratten zusätzlich klinisch an Hand verschiedener Bewertungsparameter beurteilt. Mit der Varianzanalyse (Repeated Measures ANOVA) wurde überprüft, ob signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen, im Kurvenverlauf oder zu bestimmten Zeitpunkten bestehen. Hierbei wurde ein Signifikanzniveau von p  0,05 angenommen. Auch unter der MMF-Narkose konnten die für den Volumenmangelschock typischen Veränderungen wie Anstieg der Herz- und Atemfrequenz mit nachfolgendem Abfall und Absinken des Rate Pressure Productes beobachtet werden. Zudem kam es durch den Blutentzug zu einer alveolären Hyperventilation mit sinkendem PaCO2 und dadurch abfallender HCO3- und BE, die kompensatorisch zur eintretenden metabolischen Azidose wirkte. Die Gruppen mit prophylaktischer Flüssigkeitssubstitution zeigten bereits in der Narkosephase einen weniger starken Herzfrequenzabfall und eine Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdruckes und des Rate Pressure Productes. Nach der Antagonisierung trat erwartungsgemäß in allen Versuchsreihen ein kurzzeitiger, massiver Blutdruckabfall auf, der seinen Tiefststand nach ca. 3 Minuten hatte. Selbst bei den hypotensiven Ratten im schweren hämorrhagischen Schock kam es dabei jedoch zu keiner lebensbedrohlichen Situation. Bei den Untersuchungen zu den Therapie- bzw. Prophylaxemöglichkeiten wiesen die Ratten, denen 10 Minuten vor ihrer Antagonisierung 30 ml warme Ringer-Lösung s.c. verabreicht wurde, gute Endergebnisse auf, weshalb eine routinemäßige prophylaktische s.c. Volumensubstitution vor OP-Beginn erfolgen sollte. Die Ergebnisse zeigen weiter, dass die Antagonisierung der MMF-Narkose zu einer Verbesserung sowohl der Atemfrequenz als auch der Herz- und Kreislaufwerte und der Blutgase führt und daher trotz des vorübergehenden, massiven Blutdruckabfalles auch bei Risikopatienten im Volumenmangelschock empfehlenswert ist.

In der vorliegenden Studie wurde die nächtliche Bewegungsaktivität männlicher Wistar-Ratten unter Einfluss zweier therapeutischer Dosierungen von Buprenorphin vor und nach einer Thorakotomie untersucht. Die Registrierung der zehn zur Beurteilung ausgewählten Bewegungsparameter erfolgte mit der ACTIFRAME©-Infrarot-Anlage, einem Computer-gestützten Aktivitätsmesssystem zur Registrierung der Aktivität von kleinen Labornagern. Die Messungen erfolgten jeweils kontinuierlich über die gesamten zwölf Stunden einer Dunkelphase hinweg (19:00 Uhr bis 7:00 Uhr). 20 männliche Wistar-Ratten wurden randomisiert auf zwei Dosisgruppen 0,05 mg/kg s.c.(n=10) bzw. 0,1 mg/kg s.c. (n=10) verteilt. Für jede Dosisgruppe wurden sechs aufeinander folgende Aktivitätsmessungen durchgeführt: - Messung der Basisaktivität - Messung der Aktivität nach der Gabe einer Kontrollinjektion (isotone NaCl-Lösung) - Messung der Aktivität nach einer Einzeldosis Buprenorphin - Messung der Aktivität nach mehrfacher Gabe von Buprenorphin im Abstand von zwölf Stunden - Messung der Aktivität am ersten Tag nach einer Thorakotomie unter Einfluss mehrfacher Gabe von Buprenorphin im Abstand von zwölf Stunden - Messung der Aktivität am zweiten Tag nach einer Thorakotomie unter Einfluss mehrfacher Gabe von Buprenorphin im Abstand von zwölf Stunden Ein Vergleich der Bewegungsdaten aus den sechs verschiedenen Messungen innerhalb der einzelnen Dosisgruppen zeigte, dass Buprenorphin dosisabhängig sowohl aktivierende als auch sedative Effekte hervorruft. So führte eine Einzeldosis Buprenorphin in Höhe von 0,05 mg/kg s.c. zu einer reinen Aktivitätserhöhung. Eine Einzeldosis in Höhe von 0,1 mg/kg s.c. Buprenorphin verursachte dagegen einen biphasischen Effekt mit einer anfänglichen sedativen Phase auf die eine Phase erhöhter Aktivität folgte. Gegenüber der Aktivitäts-erhöhenden Wirkung zeigte sich in der niedrigeren Dosierung bereits nach dreimaliger Applikation im Abstand von zwölf Stunden ein Gewöhnungseffekt. Dieser trat in der höheren Dosierung nach dreimaliger Applikation nur gegenüber der sedativen Wirkung auf, wohingegen der Aktivitäts-erhöhende Effekt sich eher noch verstärkte. Die postoperativ erhobenen Aktivitätsdaten deuteten zudem auf einen mangelnden analgetischen Effekt der höheren Buprenorphin-Dosierung (0,1 mg/kg s.c. alle zwölf Stunden) gegenüber durch Manipulation akut auftretenden Schmerz hin. Ursache hierfür könnte das Auftreten des aus phasischen analgesiometrischen Tests bekannten Ceiling-Effektes gewesen sein.