Podcasts about pharmakokinetik

Wir thematisieren mal wieder die HIPEC. Es geht um eine randomisierte Studie, in welcher der Einfluss unterschiedlicher intrabdomineller Drücke auf die Gewebeverteilung und Pharmakokinetik von Cisplatin untersucht wurde. Coole Studie aus Italien! Zudem sprechen wir über die Probleme und Notwendigkeiten beim Aufbau eines Peritonealkarzinosezentrums. Kusamura S, Azmi N, Fumagalli L, Baratti D, Guaglio M, Cavalleri A, Garrone G, Battaglia L, Barretta F, Deraco M. Phase II randomized study on tissue distribution and pharmacokinetics of cisplatin according to different levels of intra-abdominal pressure (IAP) during HIPEC (NCT02949791). Eur J Surg Oncol. 2021 Jan;47(1):82-88. doi: 10.1016/j.ejso.2019.06.022. Epub 2019 Jun 21. PMID: 31262599.

Wir haben eine ziemlich lange Pause hinter uns. Für die Unterbrechung gibt eine Reihe von Gründen. Wir waren krank, hatten Prüfungen, waren im Urlaub, haben Kinder bekommen und so weiter. Jetzt geht es endlich mit einer neuen Folge weiter. Neu ist in der Episode Elif. Elif ist eine wunderbare Kollegin aus unserer Abteilung, die unser Podcast-Team ab sofort verstärkt. Wir freuen uns über ihre Hilfe. Wir setzen die Katecheolaminreihe fort und beschäftigen uns in der aktuellen Folge mit Noradrenalin. Da wir uns in den letzten Folgen ausführlich über die Grundlagen der Katecholamine und der "Nachbarsubstanz" Adrenalin unterhalten haben können wir beim Noradrenalin auf euer Vorwissen bauen. Noradrenalin ist wahrscheinlich das am häufigsten verwendete Katecholamin in der Anästhesiologie. Elif, Ralf und Ingmar sprechen über die Indikationen und pharmakologischen Besonderheiten der Substanz. Noch zwei Hinweise in eigener Sache. 1. Der Twitter-Kanal wurde ein bisschen umbenannt. Ihr findet uns jetzt unter @ains_yuan. 2. Leider findet der DAC2022 in der ursprünglich geplanten Form nicht statt. Unsere Session wurde leider nicht ins Onlineprogramm übernommen. Mit etwas Glück können wir unseren geplanten Beitrag aber auf dem HAI platzieren. Zum EFN-Fomular geht es hier: https://ains.umg.eu/index.php?id=7776 Achtung: Fortbildungspunkte können nur innerhalb von 4 Wochen nach Veröffentlichung der Episode beantragt werden. Eine nachträgliche Meldung ist bei der Ärztekammer leider nicht möglich.

Heute sprechen Anni, Ingmar, Ralf und Clemens über eine sehr beruhigende Substanzklasse - die Benzodiazepine. Wir diskutieren die Vor- und Nachteile, Indikationen und das allseits beliebte LADME-Schema und nennen praktische Tipps- und Tricks für den klinischen Einsatz. Innerhalb von 4 Wochen nach Veröffentlichung können über die [Episodenwebsite](https://ains.umg.eu/index.php?id=5475) Fortbildungspunkte beantragt werden. Es gibt wieder nur ein Codewort.

Seit 2016 gehört Propofol zu den essentiellen Arzeimitteln der WHO. In der modernen Anästhesiologie ist Propofol nicht mehr wegzudenken und leistet bewährte Dienste im OP, in der Rettungsmedizin und auf den Intensivstationen. Ingmar, Anni, Clemens und Ralf erläutern Geschichte, Pharmakokinetik und -dynamik sowie Aspekte der täglichen Anwendung. Innerhalb von 4 Wochen nach Veröffentlichung können über die Website der Episode (auf https://ains.umg.eu/index.php?id=5003) Fortbildungspunkte beantragt werden.

Wir lassen die Messtechnik hinter uns und widmen uns ab jetzt verstärkt der Pharmakologie. Als Anästhesiolog*innen steht die Anwendung von Pharmaka neben der Atemwegssicherung im Zentrum unserer klinischen Tätigkeit. Ein umfassendes Wissen der im und mit dem Körper ablaufenden Prozesse ist essentiell für die sicher Behandlung unserer Patient*innen. In der ersten Folge dieser Reihe widmen wir uns einem der Grundbegriffe - der Pharmakokinetik. Orientiert am "LADME"-Schema versuchen wir einen Überblick zu gewinnen und zu vermitteln. Ann-Kathrin Schneider verstärkt das Podcast-Team mit ansteckender guter Laune und Expertise. Willkommen! Fortbildungspunkte werden auf der Homepage des Podcast innerhalb von 4 Wochen nach Veröffentlichung erfasst. https://ains.umg.eu/index.php?id=4575

Antibiotika sind in vielen Situationen Lebensretter - insbesondere bei einer Sepsis. Aber wann, wie und in welcher Dosis sollten wir sie geben? Und was passiert, wenn sich die Pharmakokinetik im Laufe einer schweren Erkrankung ändert? Darüber forschen Dr. Anka Röhr und Prof. Dr. Alexander Brinkmann vom Klinikum Heidenheim. In dieser Folge verraten sie uns die wichtigsten Tipps & Tricks für eine optimale antiinfektive Therapie.

Fri, 16 Oct 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19217/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19217/2/Kuhlen_Jennifer.pdf Kuhlen, Jennifer ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Auf DPPG2 basierende thermosensitive Liposomen (TSL) mit Hyperthermie (HT) induzierter zielgerichteter Wirkstofffreisetzung sind eine viel-versprechende Behandlungsstrategie in der Krebstherapie. TSL können als Wirkstoffträgersysteme die Zirkulationszeit und Anreicherung von Wirkstoffen im Zielgewebe erhöhen. Die vielfältigen Krebserkrankungen zeigen unterschiedliches Tumoransprechen auf die routinemäßig eingesetzten Zytostatika. Daher wäre es vorteilhaft, verschiedene Wirkstoffe in TSL einschließen zu können, um Erstlinientherapien weiter zu verbessern. In dieser Arbeit wurden Mitomycin C (Mito) und Gemcitabin (Gem) erstmals in TSL eingeschlossen. Außerdem wurden sie in vitro und in vivo charakterisiert. Die bereits untersuchten TSL(Dox) sollten ihre Vorzüge in einem in dieser Arbeit neuentwickelten orthotopen Blasenkarzinom-Model der Ratte demonstrieren. In Pharmakokinetikstudien wurde die Stabilität der TSL-Formulierungen getestet, die Dosisabhängigkeit untersucht und die Plasmahalbwertszeiten bei wiederholten Injektionen miteinander verglichen. Außerdem wurde eine neue Methode für die Tumorgenerierung und HT-Behandlung in der Rattenblase etabliert. Anschließend wurde die Gewebeverteilung und Tumoranreicherung in der Blase nach Behandlung mit TSL(Dox) +HT untersucht. Die Ergebnisse wurden mit denen der intravesikalen Therapie verglichen. Zusätzlich wurde die Therapieeffizienz von TSL(Gem) im subkutanen Weichteilsarkom untersucht. Die Liposomen wurden durch die Lipidfilmhydratisierungs- und Extrusionsmethode hergestellt und aktiv oder passiv mit Wirkstoff beladen. Die TSL wurden mit Hilfe von dynamischer Lichtstreuung, Dünnschicht-chromatographie, Phosphatbestimmung, Fluoreszenzspektroskopie und HPLC-Analyse charakterisiert. In vivo-Experimente wurden unter Inhalationsnarkose in weiblichen F344 Ratten und männlichen Brown Norway Ratten, durchgeführt. Die HT-Behandlung wurde durch Erwärmung mit Licht oder Wasserbad im Weichteilsarkom-Modell oder einer Blasenspülung mit warmen Wasser im Blasenkarzinom-Modell durchgeführt. TSL(Mito) wiesen eine niedrige Einschlusseffizienz auf und waren in vitro und in vivo sehr instabil. TSL(Gem) und TSL(Dox) hingegen zeigten bei Körpertemperatur eine lange Zirkulationszeit nach intravenöser (i.v.) Verabreichung. TSL(Dox) zeigten bei höherer Verabreichungsdosis eine verlängerte Zirkulationszeit. Wiederholte Injektionen mit TSL(Dox) nach 7 oder 14 Tagen, beeinflussten die Pharmakokinetik des Wirkstoffes nicht. Durch chemische Vorbehandlung der Blase und anschließende Tumorzell-instillation wurde Tumorwachstum in der Blase erzeugt, das nach spätestens 5 Tagen zystoskopisch erkennbar war. Mit kontinuierlicher Spülung mit warmer Flüssigkeit konnte die Blase problemlos für die Behandlungsdauer von 1 h auf 41 °C erwärmt werden. Das Vorhandensein eines Tumors reduzierte die Dox-Aufnahme in die Blasenwand. Bei intravesikaler Therapie mit nicht liposomalem Dox wurden im Urothel bzw. der Tunica muscularis nur 78% bzw. 45% der Konzentration erreicht, die bei systemischen Injektion mit TSL(Dox) +HT erreicht wurde. Die Therapie des Weichteilsarkoms mit Gem zeigte den Vorteil des liposomalen Einschlusses von Gem im Vergleich zum freien Wirkstoff. TSL(Gem) -HT zeigte eine geringfügigere Tumorwachstumsverzögerung verglichen mit freiem Gem ±HT. Die HT induzierte Wirkstofffreisetzung zeigte eine signifikante stärkere Inhibierung des Tumorwachstums verglichen mit allen anderen Gruppen. Die Resultate zeigen, dass nicht alle Wirkstoffe für den Einschluss in auf DPPG2 basierende Liposomen geeignet sind. Die Pharmakokinetik wird bei wiederholter Applikation nicht durch verstärkten Liposomenabbau beeinflusst. TSL und HT zeigten Vorteile in der Anreicherung und Therapie in verschiedenen Tumormodellen. TSL in Kombination mit HT sind eine wertvolle Errungenschaft für die Krebstherapie und sollten weiter untersucht werden.

Das Mantelzelllyphom wird analog zu den indolenten NHL als nicht kurabel eingestuft, weist jedoch ein signifikant verkürztes medianes Gesamtüberleben auf und stellt somit für die Klinik eine Kombination aus den negativen Eigenschaften von indolenten und aggressiven Lymphomen dar. Das MCL stellt trotz intensiver Therapie aufgrund seiner frühzeitigen Rezidive eine große Herausforderung an die Medizin. Eine große Anzahl neuer Substanzen werden z.Z. auf ihre Wirksamkeit beim MCL geprüft. Zwei dieser Stoffe sind Flavopiridol, ein molekularer Serin/Threonin-Kinase-Inhibitor, und Bendamustin, ein bereits in der Klinik etabliertes Zytostatikum. Gegenstand dieser Arbeit ist zum einen die bessere Charakterisierung der Wirkung beider Substanzen auf MCL-Zelllinien in vitro, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Medikamenten. Hauptziel ist es, einen potentiellen Synergismus der untersuchten Medikamente aufzudecken und den genaueren Effekt auf die Tumorzellen zu charakterisieren. Die in vitro Untersuchungen der vorliegenden Arbeit weisen eine dosis- und zeitabhängige zytotoxische Aktivität von Bendamustin nach, und spiegeln somit die hohe klinische Effektivität bei der Behandlung des MCL wieder. Ebenso konnte anhand der hier gezeigten Versuchsreihen demonstriert werden,dass der Cyclin-abhängige-Kinasen-Inhibitor Flavopiridol als Monosubstanz hochwirksam gegen MCL-Zelllinien in vitro ist. Nach Behandlung mit Flavopiridol konnte in allen untersuchten Zelllinien in klinisch realisierbaren Dosierungen Apoptose induziert werden, Verringerungen der CDK-Expression nachgewiesen, und darüber hinaus eine potente Inhibition des Zellzyklus im Sinne eines G1/S und G2/M Arrest demonstriert werden. Die selektive Hemmung der CDKs stellt somit einen attraktiven, zielgerichteten Ansatz in der Tumortherapie dar, denn diese Enzyme sind in den meisten malignen Zellen zur Aufrechthaltung einer unbegrenzten Proliferation notwendig. Für die Kombination von Flavopiridol mit Enzastaurin und Rad001 konnte, ins besonders in resistenten Zellreihen, ein mehr als additiver Effekt gezeigt werden; diese Erkenntnis spricht für eine Komplementarität in der antineoplastischen Wirkung dieser Substanzen bei zeitgleicher Inhibition der jeweiligen zellulären Zielstrukturen. Andererseits konnte für Kombinationen von Flavopiridol mit antimetabolischwirkenden Chemotherapeutika und Bendamustin, bei gleichzeitiger Anwendung, nur antagonistische Effekte beobachtet werden. Hier scheint der durch Flavopiridol verursachte potente Zyklusarrest am G1/SÜbergang der Grund für die verminderte Wirksamkeit der verwendeten phasenspezifischen Medikamente zu sein. Diese Resultate untersteichen die enorme Bedeutung der Sequenz bei der Verabreichung von zytostatisch wirkenden Stoffen in der Therapie von Malignomen. Die Erkenntnisse über edikamentenwirkungen aus in vitro Experimenten lassen sich allerdings nicht ohne weiteres auf komplexe Systeme in vivo übertragen und müssen deshalb berücksichtigt werden. Folgende Gründe sind hierfür ursächlich: Zum einen sind viele wichtige antineoplastische Mechanismen in der Zellkultur nicht messbar bzw. quantifizierbar, etwa eine Hemmung der Angioneogenese, Veränderungen des Mikromilieus der Tumorzellen oder zelluläre Immunantworten. Zum anderen sind die Biodistribution, die Pharmakodynamik und die Pharmakokinetik in vivo entscheidend, ob überhaupt eine Wirkung des Medikaments an der Tumorzelle entfaltet werden kann. Die Auswirkungen dieser Faktoren in komplexen biologische Systemen sind jedoch in vitro nicht einwandfrei zu beurteilen und können, am Beispiel von Flavopiridol, zu falschen Rückschlüssen bei der klinischen Anwendung eines Medikaments führen.

Präklinische Tests zur Beurteilung der Pharmakokinetik humanisierter therapeutischer Antikörper werden üblicherweise an Mäusen durchgeführt. Konventionelle Nagetiermodelle spiegeln aber nicht die Pharmakokinetik im Menschen wider, da der neonatale Fc-Rezeptor (FcRn), der eine wichtige Rolle bei der Regulation der Homöostase von Immunglobulin Gamma (IgG) spielt, speziesspezifische Unterschiede in der IgG-Bindung zeigt. Aus diesem Grund stellen Mäuse mit modifiziertem FcRn ein wichtiges pharmakologisches Modell bei der Erforschung therapeutischer Antikörper dar. Es wird propagiert, dass Mäuse, denen murines FcRn fehlt und die transgenes humanes FcRn exprimieren, ein vielversprechendes murines Modell sind, um Pharmakokinetiken von therapeutischen humanen IgGs in Primaten vorherzusagen. Um zu klären, ob human FcRn-transgene Mäuse ein geeignetes Nagetiermodell zur Beurteilung des pharmakokinetischen Verhaltens von therapeutischen IgGs darstellen, wurde das pharmakokinetische Verhalten von strukturell und funktionell sehr unterschiedlichen humanisierten Antikörpern in drei unterschiedlichen FcRn-modifizierten Mauslinien untersucht und verglichen. Zusätzlich sollten die Ergebnisse mit Daten von Primaten verglichen werden, um der Hypothese nachzugehen, dass human FcRn-transgene Mäuse geeignet sind, Pharmakokinetiken in Primaten vorherzusagen, und so der Einsatz von Primaten in der pharmazeutischen Forschung verringert werden kann. Antikörper, die in vitro eine erhöhte Affinität zu humanem FcRn besitzen, zeigen in human FcRn-transgenen Mäusen häufig ein verändertes pharmakokinetisches Verhalten. Die Oberflächenplasmonresonanzspektroskopie ist eine in vitro Methode, die eine Echtzeitmessung der Wechselwirkung eines gelösten Antikörpers mit immobilisiertem FcRn erlaubt. Deshalb wurde mit einer Korrelationsanalyse geprüft, ob ein statistischer Zusammenhang zwischen pharmakokinetischen Daten von Mäusen und Oberflächenplasmonresonanzspektroskopie-Messungen besteht. Trotz ihres häufigen Einsatzes in der medizinischen Forschung finden sich in der Literatur nur vereinzelt phänotypische Daten dieser FcRn-modifizierten Mäuse, die zudem aufgrund unterschiedlicher Messmethoden oft, nicht als Vergleichswerte herangezogen werden können. Um genetischbedingte Unterschiede der Mauslinien von versuchsbedingten unterscheiden zu können, wurden die Tiere hinsichtlich Hämatologie, klinischer Chemie und Körperwachstum phänotypisiert. Da die eingesetzten Mäuse optisch nicht zu unterscheiden sind, bedurfte es einer sicheren Methode, mit der es möglich ist, die Mauslinien zu differenzieren. Zu diesem Zwecke wurde eine Genotypisierung mittels PCR und anschließender Gelelektrophorese etabliert.

Sat, 13 Feb 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11957/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11957/1/Kiokekli_Meredith.pdf Kiokekli, Meredith

Pharmacokinetics of mycophenolate mofetil (MMF) show large interindividual variability. Concentration-controlled dosing of MMF based on routine therapeutic drug monitoring, which requires area under the concentration-time curve (mycophenolic acid [MPA]-AUC0-12h) determinations, is uncommon. Dose adjustments are based on predose concentrations (C0h) or side effects. The aim of this study was to compare C0h with postdose concentrations (C0.5h-C12h) and to develop practical methods for estimation of MPA-AUCs on the basis of a limited sampling strategy (LSS) in heart transplant recipients under MMF and tacrolimus maintenance immunosuppression. Full MPA-AUC0-12h profiles were generated by high-performance liquid chromatography in 28 patients. Statistical analysis for MPA-AUC0-12h was performed by a case resampling bootstrap method. Bland and Altmann analysis was performed to test agreement between "predicted AUC" and "measured AUC." C1h provided the highest coefficient of determination (r2 = 0.57) among the concentrations determined during the 12-hour interval, which were correlated with AUC. All other MPA levels were better surrogates of the MPA-AUC0-12h when compared with C0h (r2 = 0.14). The best estimation of MPA-AUC0-12h was achieved with four sampling points with the algorithm AUC = 1.25*C1h + 5.29*C4h + 2.90*C8h + 3.61*C10h (r2 = 0.95). Since LSS with four time points appeared unpractical, the authors prefer models with three or two points. To optimize practicability, LSS with sample points within the first 2 hours were evaluated resulting in the algorithms: AUC = 1.09*C0.5h + 1.19*C1h + 3.60*C2h (r2 = 0.84) and AUC = 1.65*C0.5h + 4.74*C2h (r2 = 0.75) for three and two sample points, respectively. The results provide strong evidence for the use of either LSS or the use of time points other than C0h for therapeutic drug monitoring of MMF. Using the algorithms for the estimation of MPA-AUC0-12h based on LSS within the first 2 hours after MMF dosing may help to optimize treatment with MMF by individualization of dosing.

Thu, 19 Mar 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9872/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9872/1/Wicht_Albert.pdf Wicht, Albert ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultä

Thu, 29 Jan 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9673/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9673/1/Hofmann_Annette.pdf Hofmann, Annette

Durch Einführung moderner therapeutischer Standards konnte die Überlebenszeit und Lebensqualität von Patienten mit Akromegalie bedeutend verbessert werden. Einer der zentralen Punkte dieser Vorgehensweise ist die Behandlung mit Somatostatinanaloga, für deren Wirksamkeit in der Literatur eine überwältigende Evidenz festzustellen ist. In der vorliegenden Arbeit wird die Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen galenischen Zubereitung des Somatostatinanalogons Lanreotid (Lanreotid Autogel®) in der Behandlung von Patienten mit Akromegalie untersucht. Vorteile des Lanreotid Autogel gegenüber anderen retardierten Somatostatinanaloga sind die durch die Fertigspritze eliminierten Fehlermöglichkeiten bei der Zubereitung, die tief subkutane Injektion sowie günstigere pharmakokinetische Eigenschaften mit einer gleichmäßigeren Wirkstofffreisetzung. Die Untersuchung erfolgte an 8 Patienten, die im Rahmen einer multizentrischen Phase-II-Studie an der Medizinischen Klinik Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München behandelt wurden. 14 Patienten wurden gescreent, 8 konnten in die Untersuchung aufgenommen werden. Es wurde im Rahmen eines doppelblinden Studiendesigns die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer tiefsubkutanen Gabe von Lanreotid Autogel® (60, 90 oder 120 mg) versus Plazebo bei Patienten mit Akromegalie untersucht, gefolgt von einem einfachblinden Abschnitt mit konstanter Dosierung, um Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Sicherheit von wiederholten tiefsubkutanen Gaben von Lanreotid Autogel (60, 90 und 120 mg) zu ermitteln, sowie einem abschließenden, offenen Dosisanpassungs-Abschnitt. In der vorliegenden Studie wurden nach einer Dosisanpassungsphase 5 Pati-enten Einzeldosen von 120 mg/Monat und 3 Patienten 60 mg/Monat verabreicht. Insgesamt konnte ein Rückgang der klinischen Symptomatik der Akromegalie bei allen Patienten festgestellt werden. Statistisch signifikant nach-weisbar war ein Rückgang der Gelenkschmerzen, der Weichteilschwellungen im Bereich der Extremitäten, der Kopfschmerzen, der Müdigkeit und der Leistungsminderung, nicht jedoch des Nachtschweißes. Die Pulsfrequenz war bei Abschluss der Studie statistisch signifikant niedriger, Blutdruck und Gewicht blieben unverändert. Die Tumorgröße war bei Abschluss der Studie nach einem Jahr Medikation mit Lanreotid Autogel bei 3 der 8 Patienten (37,5%) rückläufig. Bei den übrigen 5 Patienten (62,5%) blieb der Tumor in der Größe unverändert. Der Spiegel des zirkulierenden GH sank signifikant ab, der Median reduzierte sich von 7,9 auf 3,3 ng/ml. Es gelang allerdings nur bei 2 Patienten, das GH auf unter 1 ng/ml zu reduzieren; 4 weitere Patienten lagen nach Dosisanpas-sung zwischen 1 und 3 ng/ml, und lediglich 2 Patienten wiesen anhaltend höhere GH-Werte auf (5,8 bzw. 10,8 ng/ml bei der letzten Untersuchung). 75% der Patienten erfüllten am Ende der Beobachtungsperiode das Erfolgskriterium „GH

Ziel. Thema der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung der zerebralen Schmerzverarbeitung. Mit der Methode der funktionellen Magnetresonanztomographie sollten Kortexareale lokalisiert werden, die bei thermischer Schmerzreizung am linken Vorfuß eine Aktivitätszunahme zeigen. Ziel war es, diese unter standardisierten Bedingungen reproduzierbar nachzuweisen und damit die Voraussetzung zu schaffen, Veränderungen dieser Aktivierungen bei Sauerstoff- und Analgetikagabe zu erfassen. Methodik. Zunächst wurden die physikalischen Grundlagen der Bilderzeugung mittels Magnetresonanztomographie vorgestellt. Dabei wurde insbesondere auf die funktionelle Bildgebung und die zugrunde liegende Physiologie eingegangen. Im speziellen Methodikteil wurden das untersuchte Kollektiv (6 gesunde Probanden) und der Versuchsablauf beschrieben. An einem 1,5 Tesla Magnetresonanztomographen wurden mit Hilfe von T2*-gewichteten Sequenzen funktionelle Bilddaten der Probandengehirne bei schmerzhafter und neutraler thermischer Stimulation am linken Fußrücken aufgezeichnet. An vier der Probanden wurden diese Messungen jeweils viermal wiederholt, um schmerzspezifische zerebrale Aktivierungen zu erfassen und deren intra- und interindividuelle Variabilität zu überprüfen. Im Anschluss wurden diese funktionellen Messungen an allen Probanden ohne und mit Gabe von Sauerstoff durchgeführt, um einen denkbaren negativen Effekt der bei Analgetikagabe erforderlichen Sauerstoffapplikation auf die Darstellung der zerebralen Aktivierungen auszuschließen. Damit waren die Voraussetzungen geschaffen, die Auswirkungen von Schmerzmedikamenten auf die zerebrale Aktivität bei Schmerzreizen zu untersuchen. In einem Pilotversuch wurde die beschriebene Messmethodik bei drei Probanden unter Gabe von Remifentanil, Metamizol und Kochsalzlösung in randomisierter Abfolge eingesetzt. Die Auswertung der funktionellen Bilddaten erfolgte anhand des General Linear Model (Softwarepaket FSL). Hiermit konnten sowohl individuelle zerebrale Aktivierungen erfasst, als auch Gruppenanalysen durchgeführt werden. Ergebnisse. Bei den Experimenten zur Lokalisation der zerebralen Aktivierungen konnten bei schmerzhafter Stimulation aktivierte Areale am häufigsten im frontalen Operculum und benachbarten Inselkortex, im dorsolateralen präfrontalen Kortex, im Gyrus frontalis medius, im anterioren Cingulum und im parietalen Operculum/SII Kortex nachgewiesen werden. Weniger häufig konnten Aktivierungen im primären somatosensorischen Kortex, im Thalamus, im Temporallappen, in den Basalganglien und im Hirnstamm nachgewiesen werden. Diese waren meist beidseits vorhanden, zeigten jedoch eine Betonung der kontralateral zur stimulierten Körperhälfte gelegenen Hirnhemisphäre. Im Vergleich mit der Neutralmessung stellten sich die aktivierten Areale im frontalen Operculum und der vorderen Inselregion, im anterioren Cingulum und in den Basalganglien als schmerzspezifisch dar. Die Aktivierungen im parietalen Operculum/SII Kortex konnten erst bei niedrigerem Signifikanzniveau nachgewiesen werden. Der interindividuelle Vergleich zeigte bei zwei der Probanden eine gute Übereinstimmung mit den zerebralen Aktivierungen der Gesamtgruppe. Zwei weitere Probanden wiesen jedoch ein deutlich unterschiedliches Aktivierungsmuster auf. Bei der intraindividuellen Analyse zeigte sich eine gute Reproduzierbarkeit der aktivierten Areale. Bei den Experimenten mit Sauerstoffgabe konnte ein negativer Effekt auf die Darstellung der zerebralen Aktivierungen ausgeschlossen werden. Bei Gabe von Remifentanil konnte der aus der klinischen Erfahrung bekannte ausgeprägte analgetische Effekt der Substanz beobachtet werden. In der funktionellen MRT ließen sich nach Gabe von Remifentanil keine zerebralen schmerzspezifischen Aktivierungen darstellen. Allerdings ergaben Kontrollmessungen bei visueller Stimulation ebenfalls eine Abnahme der zerebralen Aktivierungen. Bei Gabe von Metamizol konnte unter den gewählten Versuchsbedingungen kein analgetischer Effekt registriert werden. Als Erklärung kommt einerseits die niedrig gewählte Dosierung, andererseits die Pharmakokinetik der Substanz in Betracht. Eine Änderung des zerebralen Aktivierungsmusters konnte bei den drei untersuchten Probanden nicht objektiviert werden. Schlussfolgerung. Mit der funktionellen Magnetresonanztomographie war es möglich, durch Schmerzreize ausgelöste zerebrale Aktivierungen darzustellen. Diese Daten können als Grundlage für weitere Experimente mit schmerzmodulierenden Medikamenten dienen. Die gewählten Rahmenbedingungen der fMRT-Messungen gewährleisten die notwendige Sicherheit der Probanden während der Applikation von Schmerzmedikamenten, ohne die Darstellbarkeit der zerebralen Aktivierungen zu beeinträchtigen. Aussagen über die Wirkung von opioidartigen und nichtopioidartigen Analgetika müssen jedoch noch an einer größeren Gruppe von Probanden evaluiert werden.

Die photodynamische Diagnostik und Therapie sind relativ neue Methoden zur Detektion und Behandlung von CIN-Läsionen. Sie erfolgen nach Applikation einer photosensibilisierenden Substanz vor der Portio und einer Illumination mittels Laserlicht einer definierten Wellenlänge. In den von uns durchgeführten Untersuchungen wurde als photosensibilisierende Substanz 5-ALA-Thermogel verwendet. Diese Präparation geht bei mehr als +31° C in einen gelartigen Zustand über. Die Lösung wird unter Zuhilfenahme einer Zervixkappe aufgebracht. Durch die Gewebetemperatur erfolgt dann die Umwandlung zum Gel. Das Ziel der Untersuchungen war die Feststellung der optimalen Applikationsdauer und der optimalen Applikationsdosis für die Durchführung der photodynamischen Therapie (PDT) bei Patientinnen mit Zervixdysplasie (CIN 1-3). Im Zeitabschnitt zwischen Dezember 2001 und April 2002 wurden 27 nicht schwangere Patientinnen mit zytologisch bzw. histologisch nachgewiesener CIN 1, CIN 2 und CIN 3 nach Beachtung von Einschluss- und Ausschlusskriterien in die Studie einbezogen. 0,5 bis 12 Stunden vor therapeutischer Konisation wurden 10 ml eines 4%, 10% oder 20%igen 5-ALA-Thermogels auf die Portio uteri aufgetragen. Weiterhin wurden bei allen Patientinnen Biopsien entnommen, die histologisch untersucht wurden. Die Biopsien von 25 Patientinnen wurden der semiquantitativen, topografischen Fluoreszenzmikroskopie und der quantitativen Fluoreszenzspektrometrie unterzogen. Die Ergebnisse der durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass die PPIX-Fluoreszenz ihr Maximum bei der Applikation von 10%igem 5-ALA-Thermogel und einem Inkubationsintervall von über 2 Stunden erzielt. Eine höhere Konzentration des 5-ALAThermogels verursachte keinen weiteren Anstieg der PPIX-Fluoreszenzintensität. Aufgrund dieser Ergebnisse empfehlen wir für die PDT 10%iges 5-ALA-Thermogel, das eine maximale PPIX-Sättigung (PPIX-Fluoreszenzintensität) im Gewebe ergibt und dadurch eine maximale Effektivität für die Therapie erwarten lässt. Es sollte jedoch für eine PDT nicht nur eine maximale PPIX-Sättigung im Gewebe erzielt werden, sondern auch eine entsprechend hohe Selektivität nur für dysplastisch veränderte Zellen. In dieser Studie wurde eine statistisch signifikante höhere PPIXFluoreszenzintensität in den CIN-Arealen festgestellt im Vergleich zum normalen umgebenden Plattenepithel (p

81 Es wurden in dieser Studie bei 210 gynäkologischen tageschirurgischen Patientinnen intraoperative Wachheit und postoperative Erholung nach Kurznarkosen mit Etomdidate (n=50), Ketamin (n=10), Methohexital (n=50), Midazolam (n=49) und Propofol (n=51) untersucht. Um mögliche intraoperative Wachepisoden der Patientinnen erfassen zu können, wurden die Patientinnen entgegen dem klinischen Alltag während der Narkose aufgefordert, die Augen zu öffnen oder die Hand des Untersuchers zu drücken. Es wurde notiert, ob die Patientinnen daraufhin mit unspezifischen Aufwachreaktionen reagierten oder die Aufforderungen adäquat befolgten. Auch spontan aufgetretene Aufwachreaktionen wurden festgehalten. In dieser Studie wurden in allen fünf Hypnotikagruppen die gleichen Untersuchungstechniken angewendet. Die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik der jeweiligen Hypnotika differierten allerdings teilweise erheblich und sind nicht immer ausreichend berücksichtigt worden, so dass die nachfolgend aufgeführten Ergebnisse kritisch zu bewerten sind und auf den klinischen Alltag zu übertragen sind. Bei dem hier angewandten Narkoseverfahren, d.h. Nachinjektionen der Anästhetika bolusweise anstatt als Dauerinfusion und nicht EEG-kontrolliert, fand sich, dass intraoperative Wachheit relativ häufig und unabhängig von der Art des Eingriffs bei Kurznarkosen mit Etomidate, Ketamin, Methohexital, Midazolam und Propofol auftrat: Von 210 untersuchten Patientinnen reagierten insgesamt 72% (152 von 210 Patientinnen) unspezifisch mit Aufwachreaktionen, spontan oder nach Ansprechen, oder befolgten gezielt Aufforderungen. Das Ausmaß der intraoperativen Wachheit hing bis zu einem gewissen Grad auch von dem verwendeten Hypnotikum ab: Die Zahl der intraoperativen Aufwachreaktionen und befolgten Aufforderungen lag in den untersuchten Patientinnengruppen zwischen 13,5% (Propofol) und 86% (Ketamin). Das Risiko, dass bei einer Patientin intraoperative Wachheit auftrat, erwies sich aufgrund der fehlenden EEG-Kontrolle als schwer einschätzbar: Bei einigen Patientinnen fehlten Anzeichen einer intraoperativen Wachepisode wie z.B. Unruhe oder spontane Aufwachreaktionen. Diese Patientinnen wirkten bewusstlos, befolgten aber auf Ansprache Aufforderungen. In allen Untersuchungsgruppen hätte das Auftreten intraoperativer Wachepisoden verringert werden können, wenn die Anästhetika per infusionem konstant verabreicht und sogar vermieden werden können, wenn die Narkosetiefe mittels EEG kontrolliert worden wäre. In dieser Studie wurden unterschiedliche Stufen intraoperativer Wachheit eingeteilt: a) Intraoperative Wachheit mit bewusster Erinnerung des Patienten daran 1. Erinnerbare bewusste Wachheit mit Schmerz