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Die aktuellen Unsicherheiten an den Märkten haben Gold starken Auftrieb gegeben. Das Edelmetall ist nicht mehr weit von seinen Rekordwerten entfernt. Nachrichten aus der Branche werden also besonders stark wahrgenommen. Tocvan Ventures (WKN: A2PE64, ISIN: CA88900N1050, Kürzel: TOC) sorgt zurzeit für diese Nachrichten. Tocvan will sich zu einem führenden Mineralerforschungs- und Erschließungs-Unternehmen in Mexiko für Gold und Silber entwickeln. Testergebnisse waren sehr vielversprechend. "Diese Resultate zeigen, dass man Gold an der Oberfläche und in der Tiefe finden kann. Das zeigt uns, dass es recht einfach wird, das Gold zu verarbeiten", so Brodie Sutherland. Der CEO von Tocvan Ventures weiter: "Für die Zukunft gibt es für uns zwei Wege: 1. Wir produzieren Gold und Silber und verfolgen weitere Projekte oder 2. Wir wurden übernommen." Alle Infos im Interview von Inside Wirtschaft-Chefredakteur Manuel Koch und auf https://tocvan.com

Heute erfährst du von Manuel Krapf, wie du das Spiel "Digtiales Marketing" gewinnst. Du kennst bestimmt Aussagen und Werbesprüche für Online Unternehmer oder Leute die das werden möchten. "In 2 Wochen 10'000 Euro Umsatz" "Millionär über Nacht" "10 Kunden Komplett Automatisch Jeden Tag" usw... Während viele unwissenden naiv behaupten, dass diese Aussagen komplett gefakt und unmöglich sind. Gibt es die anderen, die das in allem Ernst glauben wollen und eben so naiv Kurse und Coachings kaufen. Die Hoffnung ist klar: Schnelle finanzielle Freiheit. Fakt ist: Diese Resultate sind möglich, ABER: Was du jeweils nicht siehst, ist der lange Weg dahin. Wie lange diese Leute das Spiel "Digitales Marketing" bereits spielen. Wie viele Misserfolge für diesen EINEN VORZEIGE-ERFOLG hingenommen wurden. Und deshalb sind diese Aussagen aus meiner Sicht weder richtig noch falsch. Es steht und fällt alles mit deinen Erwartungen. Und deshalb möchte ich dir heute zeigen, was du tun kannst, um das Spiel zu deinen Gunsten zu drehen. Hör jetzt in die heutige Episode rein Diesen Monat werde ich einen digitalen Weekend Event durchführen. Alles in einem kleinen exklusiven Rahmen, damit jeder Teilnehmer GARANTIERT Resultate hat und alle seiner Fragen beantwortet bekommt. Wenn das für dich interessant ist, findest du alle Details auf folgendem Link: https://manuelkrapf.ch/episode17 Verbinde dich mit mir: Website – Manuel Krapf Youtube – Manuel Krapf Facebook Community – My Digital Journey 2. Podcast – Funnel Factory

Das Mantelzelllyphom wird analog zu den indolenten NHL als nicht kurabel eingestuft, weist jedoch ein signifikant verkürztes medianes Gesamtüberleben auf und stellt somit für die Klinik eine Kombination aus den negativen Eigenschaften von indolenten und aggressiven Lymphomen dar. Das MCL stellt trotz intensiver Therapie aufgrund seiner frühzeitigen Rezidive eine große Herausforderung an die Medizin. Eine große Anzahl neuer Substanzen werden z.Z. auf ihre Wirksamkeit beim MCL geprüft. Zwei dieser Stoffe sind Flavopiridol, ein molekularer Serin/Threonin-Kinase-Inhibitor, und Bendamustin, ein bereits in der Klinik etabliertes Zytostatikum. Gegenstand dieser Arbeit ist zum einen die bessere Charakterisierung der Wirkung beider Substanzen auf MCL-Zelllinien in vitro, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Medikamenten. Hauptziel ist es, einen potentiellen Synergismus der untersuchten Medikamente aufzudecken und den genaueren Effekt auf die Tumorzellen zu charakterisieren. Die in vitro Untersuchungen der vorliegenden Arbeit weisen eine dosis- und zeitabhängige zytotoxische Aktivität von Bendamustin nach, und spiegeln somit die hohe klinische Effektivität bei der Behandlung des MCL wieder. Ebenso konnte anhand der hier gezeigten Versuchsreihen demonstriert werden,dass der Cyclin-abhängige-Kinasen-Inhibitor Flavopiridol als Monosubstanz hochwirksam gegen MCL-Zelllinien in vitro ist. Nach Behandlung mit Flavopiridol konnte in allen untersuchten Zelllinien in klinisch realisierbaren Dosierungen Apoptose induziert werden, Verringerungen der CDK-Expression nachgewiesen, und darüber hinaus eine potente Inhibition des Zellzyklus im Sinne eines G1/S und G2/M Arrest demonstriert werden. Die selektive Hemmung der CDKs stellt somit einen attraktiven, zielgerichteten Ansatz in der Tumortherapie dar, denn diese Enzyme sind in den meisten malignen Zellen zur Aufrechthaltung einer unbegrenzten Proliferation notwendig. Für die Kombination von Flavopiridol mit Enzastaurin und Rad001 konnte, ins besonders in resistenten Zellreihen, ein mehr als additiver Effekt gezeigt werden; diese Erkenntnis spricht für eine Komplementarität in der antineoplastischen Wirkung dieser Substanzen bei zeitgleicher Inhibition der jeweiligen zellulären Zielstrukturen. Andererseits konnte für Kombinationen von Flavopiridol mit antimetabolischwirkenden Chemotherapeutika und Bendamustin, bei gleichzeitiger Anwendung, nur antagonistische Effekte beobachtet werden. Hier scheint der durch Flavopiridol verursachte potente Zyklusarrest am G1/SÜbergang der Grund für die verminderte Wirksamkeit der verwendeten phasenspezifischen Medikamente zu sein. Diese Resultate untersteichen die enorme Bedeutung der Sequenz bei der Verabreichung von zytostatisch wirkenden Stoffen in der Therapie von Malignomen. Die Erkenntnisse über edikamentenwirkungen aus in vitro Experimenten lassen sich allerdings nicht ohne weiteres auf komplexe Systeme in vivo übertragen und müssen deshalb berücksichtigt werden. Folgende Gründe sind hierfür ursächlich: Zum einen sind viele wichtige antineoplastische Mechanismen in der Zellkultur nicht messbar bzw. quantifizierbar, etwa eine Hemmung der Angioneogenese, Veränderungen des Mikromilieus der Tumorzellen oder zelluläre Immunantworten. Zum anderen sind die Biodistribution, die Pharmakodynamik und die Pharmakokinetik in vivo entscheidend, ob überhaupt eine Wirkung des Medikaments an der Tumorzelle entfaltet werden kann. Die Auswirkungen dieser Faktoren in komplexen biologische Systemen sind jedoch in vitro nicht einwandfrei zu beurteilen und können, am Beispiel von Flavopiridol, zu falschen Rückschlüssen bei der klinischen Anwendung eines Medikaments führen.

In der vorliegenden Arbeit werden isolierte, einzeln ortsaufgelöste molekulare Ionen mit einer Femtosekundenspektroskopie auf der Basis von Einzelreaktionsereignissen untersucht. Für die zur simultanen Speicherung von atomaren und molekularen Ionen notwendige Radiofrequenzfalle wurde eine transportable Vakuumapparatur konzipiert und realisiert sowie die zugehörigen Lasersysteme aufgebaut und eingerichtet. Um die Ultrahochvakuumbedinungen bei 2e-10 mbar auch bei häufiger Molekülpräparation gewährleisten zu können, wurde ein modularer Aufbau gewählt, bei dem Präparations- und Expermentierbereich durch differentielle Pumpstrecken voneinander getrennt sind. Durch diese hindurch führt ein 48 cm langer Quadrupolionenleiter, in welchem Ionen zwischen den Kammern transferiert werden können. Entlang des Ionenleiters ermöglichen ringförmige Gleichspannungselektroden eine dreidimensionale Speicherung der Ionen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde mit atomaren 24Mg+ und molekularen 24MgH+ Ionen gearbeitet. Erstere werden durch Photoionisation von Magnesiumatomen aus einem thermischen Strahl erzeugt und ihre Bewegungsenergie durch Laserkühlung soweit reduziert, dass sie in etwa 20 μm Abstand voneinander in einer kristallinen Struktur erstarren. Magnesiumhydridionen werden nach Einleiten von Wasserstoffgas in einer photochemischen Reaktion mit 24Mg+ generiert und – von verbleibenden atomaren Ionen sympathetisch gekühlt – auf Gitterplätze des Kristalls integriert. Bei der Laserkühlung von 24Mg+ ausgesendete Fluoreszenzphotonen ermöglichen die optische Detektion der Ionen mit derzeit bis zu 1 μm Ortsauflösung. Die nicht fluoreszierenden molekularen Ionen werden indirekt als vermeintlich unbesetzte Stellen der Kristallstruktur sichtbar. Neben der Demonstration des Erfolges unseres Fallenkonzepts sowie dessen Charakterisierung bildet der verlustfreie, kontrollierte Transport von atomaren und molekularen Ionen aus dem Präparations- in den Experimentierbereich, eine wichtige Errungenschaft, welche zu einem kontinuierlichen Nachladen von Ionen mit einer Rate von über 100 Hz ausgebaut werden kann. Diese Arbeit präsentiert eine Machbarkeitsstudie zur Kombination von Präzisionsmethoden zweier Forschungsgebiete. Dazu wurde die Fallenapparatur mit einem weiteren Vakuumsystem, in dem ultraviolette Femtosekundenpulse erzeugt werden können, über ein System von differenziellen Pumpstrecken verbunden. Als Resultat werden 5 fs zeitaufgelöste Pump-Probe Experimente vorgestellt, die die Oszillation eines Vibrationswellenpaketes von individuellen 24MgH+ Molekülionen zeigen. Dabei wird die Bewegung des Wellenpaketes auf die Dissoziationswahrscheinlichkeit in einem bestimmten Zerfallskanal abgebildet. Einzelne Reaktionsereignisse konnten eindeutig nachgewiesen und daraus das zeitabhängige Verhalten extrahiert werden. Diese Resultate untermauern das Potenzial der von uns angestrebten Kombination der exzellenten Kontrolle über externe und interne Freiheitsgrade gespeicherter Ionen mit der extremen Zeitauflösung von modernen Kurzpulslasern. Weitere Arbeiten können die Vorteile beider Gebiete nutzen um bisher unzugängliche Experimente zu realisieren. Die besonderen Eigenschaften der präsentierten Apparatur sollten es beispielsweise erlauben, einzelne isolierte molekulare Ionen mit hoher räumlicher Präzision und wohl kontrollierten Anfangsbedingungen für zukünftige Strukturuntersuchungen mittels derzeit entstehender, intensiver Kurzpuls-Röntgenquellen an freien Elektronenlasern bereitzustellen.

Die vorliegende prospektive Studie stellt eine Zusammenfassung der Ergebnisse der Schulterendoprothetik am Universitätsklinikum München Großhadern dar. Während eines Beobachtungszeitraumes von 11 Jahren (1994–2005) wurden 102 Patienten mit einem anatomischen Schulterprothesendesign der dritten Generation vom Typ Aequalis versorgt. 64-mal wurde eine Hemiprothese implantiert, bei 38 Patienten wurde auch das Glenoid ersetzt. Das durchschnittliche Alter der Studienteilnehmer betrug 65,8 Jahre. Die Prothesenstandzeit belief sich im Mittel auf 44,5 Monate, bei einem Follow-up von 1,3 bis 126,8 Monaten. Alle Indikationen, die zu einem Gelenkersatz der Schulter führen können, wurden berücksichtigt. 42-mal wurde die Diagnose einer Omarthrose gestellt, 24 Patienten litten an der Folge einer alten Oberarmkopffraktur. Die Ätiologie einer Humeruskopfnekrose trat in 10 Fällen auf. 8-mal wurde eine Rheumatoide Arthritis diagnostiziert. 7 Patienten erlitten ein akutes Trauma des Humeruskopfes. Der Befund einer Instabilitätsarthropathie lag bei 4 Studienteilnehmern vor, die Sparte der Rotatorenmanschetten- Defektarthropathie war einmal besetzt. Insgesamt wurden 6 Revisionsoperationen durchgeführt. Die Patienten wurden sowohl klinisch als auch radiologisch nachuntersucht und mit den etablierten Scores nach Constant und Wülker bewertet. Es konnte bei allen Studienteilnehmern eine signifikante Verbesserung in den Score-Wertungen und im Bewegungsausmaß bewiesen werden. Im Adjusted Score nach Constant bedeutet dies einen Anstieg von 50,7 % auf 88,4 %. 134 Eine Gegenüberstellung der Hemi- und der Totalendoprothesen zeigte bei einem Glenoidersatz die besseren Ergebnisse. Im Constant-Score erlangten die Patienten mit Totalprothese 68,6 Punkte, die mit einer Hemiprothese versorgten Patienten 61,2 Punkte. Im Adjusted Constant- Score bedeutet dies einen Unterschied von 92,9 % für die TEP-Gruppe und 85,7 % für die Gruppe mit Teilimplantat. Es konnte zudem bei den Studienteilnehmern ohne Glenoidersatz die Ausbildung einer sekundären Glenoidarthrose beobachtet werden. Mit Auftreten dieses Pfannendefektes nahm auch die Wertung in den Scores und im Bewegungsausmaß zum Teil signifikant ab (Wülker-Score, Abduktion). Diese Resultate führen zu dem Schluss, die Indikation einer Totalendoprothese künftig großzügiger zu stellen, wenn auch die Implantation des Glenoidersatzes derzeit die größte Herausforderung darzustellen scheint. Beim direkten Vergleich der Patientengruppen mit akut erlittenem Trauma und veralteter Fraktur des Humeruskopfes schnitt die Kategorie der frischen Verletzung in allen Rubriken besser ab. Sie erreichte im Adjusted Constant-Score im Mittel Werte von über 100 %, also eine altersgerechte Funktion. Die Erstversorgung einer Humeruskopffraktur mit einer anatomischen Schulterprothese scheint nach diesen Erkenntnissen eine gute Option. Die Unterteilung der Patientengruppe mit veraltetem Trauma zeigte ein deutlich besseres Abschneiden derjenigen Patienten, die eine niedrige Kategorie nach Boileau belegten. Eine vorangegangene Malposition der Tuberkula oder eine Pseudarthrose führen demnach zu weniger guten Resultaten im Bewegungsausmaß und in den Score-Wertungen als bei Patienten, die präoperativ weniger anatomische Fehlstellungen aufweisen. In den Gruppen ohne traumatische Genese berechneten sich vor allem für die Omarthrose und die Humeruskopfnekrose sehr gute Resultate. Aber auch die Patientengruppe mit Polyarthritis konnte sich im Vergleich mit den präoperativ erreichten Wertungen signifikant verbessern. Für das Outcome der Patienten mit nichttraumatischer Indikationsstellung ist eine zufriedenstellende präoperative Funktion ausschlaggebend. 135 Bei der Behandlung von Erkrankungen des Schultergelenkes ist an eine frühe Implantation einer Prothese zu denken, um die Lebensqualität längstmöglich zu erhalten. Radiologisch diagnostizierte Lysezonen und Subluxationsstellungen blieben bis auf einen Fall einer Glenoidlockerung ohne klinische Konsequenz. Ein Einfluss der Prothesenstandzeit konnte ebenso wenig nachgewiesen werden wie ein Einfluss des Patientenalters zum Zeitpunkt der Operation. Die eingangs gestellten Fragen wurden mit der vorliegenden Arbeit umfassend untersucht und beantwortet. Im Allgemeinen decken sich die guten Resultate der hier vorgestellten Studie mit den Erfahrungen und Veröffentlichungen anderer Autoren. Insgesamt konnte auch in dieser Untersuchung eine sehr große Patientenzufriedenheit bestätigt werden, was in Zukunft auf eine erhöhte Akzeptanz des Schulterersatzes in der Bevölkerung wie auch in der Ärzteschaft hoffen lässt. Nach Erörterung der oben gestellten Fragen lässt sich schlussfolgern, dass die moderne Schulterendoprothetik bei einem berechenbaren Komplikationsrisiko eine erfolgreiche Intervention in der Versorgung von traumatischen wie auch nicht verletzungsbedingten Schultergelenksveränderungen darstellt und mit einer deutlichen Verbesserung der Schultergelenksfunktion bei allen Indikationen einhergeht.

Der Aufbau des Zellkerns und die höheren Organisationsmuster von Chromosomen gehorchen Regeln, die bisher in menschlichen Zellen und Zellen einiger Primaten bestätigt werden konnten. In dieser Arbeit sollte an einem anderen Säuger, der Maus, untersucht werden, in wie weit sich die bisher gewonnenen Erkenntnisse auch auf den molekularbiologisch intensiv studierten Modellorganismus der modernen Genomforschung übertragen lassen. Besonders interessant ist die Frage, weil der Karyotyp der Maus nur akrozentrische Chromosomen enthält und viel homogener in Bezug auf Chromosomengröße und Gendichte ist, als der Karyotyp des Menschen oder verschiedener Primaten. Die letzten gemeinsamen Vorfahren von Mäusen und Menschen lebten vor über 80 Mio. Jahren, in dieser Zeitspanne fanden die zahlreichen Veränderungen am Genom der Maus statt. Die vorliegende Arbeit untersucht, ob Gemeinsamkeiten in Bezug auf die Organisation des Chromatins nachzuweisen sind und ob evolutionär konservierte Organisationsmuster zu finden sind. Die quantitative Untersuchung der Topologie von Chromosomenterritorien und Zentromerregionen erfolgte mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung auf Zellkernen von vier Zelltypen der Maus. Auf Kerne von Lymphozyten, Fibroblasten, ES-Zellen und Makrophagen wurden die Territorien von sechs Chromosomen mittels Chromosomen-Paint-Sonden hybridisiert. Das ausgewählte Chromosomenset enthielt genreiche, genarme, große und kleine Chromosomen in verschiedenen Kombinationen. Bilddaten wurden mit einem konfokalen Laser-Scanning-Mikroskop aufgenommen und einer digitalen quantitativen Bildanalyse unterzogen. In allen Mauszelltypen zeigten sich klare Korrelationen zwischen sowohl Gengehalt als auch Größe und radialer Verteilung von Chromosomenterritorien. Bei kugeligen Lymphozytenkernen korreliert die Gendichte stärker mit der radialen Verteilung als es die Chromosomengrößen tun. In Fibroblasten sind beide Korrelationen schwächer, aber nachweisbar, in ES-Zellen sind die Korrelationskoeffizienten wieder etwas höher und für beide Verteilungsmodelle gleich, in Makrophagen überwiegt die größenabhängige Verteilung der Chromosomenterritorien. Das genreichste Chromosom MMU 11 zeigt in den Lymphozyten die meisten Unterschiede zu anderen Chromosomenterritorien, während sich das genarme MMU X in den untersuchten männlichen ES Zellen durch seine extreme Randlage von den anderen unterscheidet. Innerhalb der Fibroblasten und Makrophagen gibt es vergleichsweise wenig signifikante Unterschiede zwischen den radialen Positionen der untersuchten Chromosomenterritorien. Zelltypspezifische Verlagerungen von Chromosomenterritorien zeigten sich auch nach einem Differenzierungsschritt von ES-Zellen zu Makrophagen. Die Lage der Chromozentren ist zelltypspezifisch. Im Gegensatz zu den untersuchten Chromosomenterritorien liegen die Chromozentren in Fibroblasten und Makrophagen in relativ zentralen Positionen. In Lymphozyten sind die Chromozentren am weitesten nach außen zum Zellkernrand gelangt, gefolgt von den ES-Zellen. Die Anzahl der Chromozentren ist ebenfalls zelltypspezifisch. Ausgehend von der Chromozentrenzahl in ES Zellen nimmt die Zahl der Chromozentren in differenzierteren Zellen zu (Lymphozyten, Fibroblasten) oder bleibt gleich (Makrophagen). Aufgrund der Ergebnisse lässt sich ausschließen, dass die äußere Form des Zellkerns alleine für die beobachteten Verteilungsunterschiede verantwortlich ist. Allerdings waren die beobachteten Unterschiede kleiner als bei vergleichbaren menschlichen Zelltypen. Mit ein Grund dafür ist sicher die geringere Variabilität der Chromosomengröße und Gendichte im Genom der Maus. Zellkernvolumina lagen zwischen 470 und 650 µm3. Lymphozyten besitzen im Durchschnitt die kleinsten Kerne der zyklierenden Zelltypen, ES-Zellen die größten. Makrophagen befanden sich in der G0-Phase, ihre Zellkerne waren am kleinsten und wiesen die geringste Standardabweichung auf. Die Analyse der Winkel und Abstände innerhalb der Chromosomenterritorien zeigte eine sehr flexible Positionierung innerhalb der Grenzen radialer Ordnungsprinzipien. Diese Resultate sind unvereinbar mit einem früher vorgeschlagenen Modell der Trennung des parentalen Genoms. Es gibt keine Hinweise für eine Abweichung von einer zufälligen Verteilung, von einer Häufung nahe beieinanderliegender MMU 1 Homologen in Makrophagen abgesehen. Zur Untersuchung der Struktur von Chromosomenterritorien wurden Programme angewandt, bei denen steigende Schwellwerte zu Zerfällen von Objekten führten, die analysiert wurden. Zwei unabgängige Methoden zur Berechnung von Objektzahlen in Bildstapeln führten zu gleichen Ergebnissen. Mit dem Programm OC-2 konnten Unterschiede in der Textur von Chromosomenterritorien bei der Maus innerhalb eines Zelltyps, als auch zwischen Zelltypen festgestellt werden. Dabei wurden die individuellen Chromosomengrößen mit berücksichtigt. Es konnte kein allgemeiner Zusammenhang zwischen den durchschnittlichen maximalen Objektzahlen und dem Gengehalt der entsprechenden Chromosomen festgestellt werden, vielmehr scheint die Textur des Chromatins von noch unbekannten, zelltypspezifischen Faktoren beeinflusst zu sein. Die Analyse der Chromatinstruktur in normalen menschlichen Zelltypen und in Tumorzelllinien mit dem Objektzählprogramm OC-2 ergab allgemein erhöhte Objektzahlen in Tumorzellen, verglichen mit normalen Zelltypen. Davon unabhängig waren auch immer die genreichen HSA 19 durch höhere Objektzahlen charakterisiert als die etwas größeren genarmen HSA 18 in den selben Zell-typen. Vergleiche zwischen den Objektzahlen eines Chromosoms in normalen Zelltypen und Tumorzelllinien ergaben mehr Unterschiede, als Vergleiche nur innerhalb der normalen Zelltypen. Die hier untersuchten Tumorzelllinien weisen eine objektreichere Chromatinstruktur auf, als die ihnen gegenübergestellten normalen Zelltypen.

In der vorliegenden Arbeit wird die erstmalige Erzeugung eines Bose-Einstein-Kondensats in einer Mikrochip-Falle beschrieben; dies ist eine Magnetfalle für Neutralatome, die mithilfe stromführender Leiterbahnen auf einem Chipsubstrat gebildet wird. Die Eigenschaften dieser Chipfallen, speziell die hohen Magnetfeldgradienten und -krümmungen, haben es ermöglicht, die Bose-Einstein-Kondensation in weniger als einer Sekunde Verdampfungskühlzeit zu erreichen, was rund eine Größenordnung schneller als in bisher verwendeten Magnetfallen ist und ein Faktor drei schneller als auf dem bisher schnellsten Weg in einer optischen Dipolfalle. Damit verbunden sind die Ansprüche an den experimentellen Aufbau, insbesondere das Vakuumsystem und den Laseraufbau, deutlich gesunken. Weiterhin wird der zerstörungsfreie Transport des Bose-Einstein-Kondensats entlang der Chipoberfläche über makroskopische Distanzen demonstriert wie auch erstmalig die Aufspaltung eines Kondensates in zwei getrennte Kondensate mit rein magnetischen Mitteln. Diese Resultate, nämlich kohärente Materie in einem integrierten atomoptischen System manipulieren zu können, lassen hoffen, daß in naher Zukunft Anwendungen wie Atominterferometrie, Untersuchungen zu niederdimensionalen Quantengasen und Quanteninformationsverarbeitung "on-chip" verwirklicht werden können.

Gemäß den aktuellen kosmologischen Modellen besteht der Großteil der Masse im Universum aus dunkler Materie. Aus früheren Studien ist es bekannt, daß Galaxien verschiedener Typen auf verschiedene Weise verteilt sind. Die räumliche Verteilung von Galaxien folgt nicht der Verteilung der Masse. Die Relation zwischen der Galaxienverteilung und der Massenverteilung wird »»Bias der Galaxienverteilung¶¶ genannt. Laut den derzeitigen Modellen für die Bildung von Galaxien entstehen die Galaxien durch das Abkühlen und die Kondensation des baryonischen Gases innerhalb der Potentialtöpfe von virialisierten Klumpen aus dunkler Materie (dunkle Halos). Obwohl die hydrodynamischen Prozesse, die an der Entstehung von Galaxien beteiligt sind, noch wenig verstanden sind, wird angenommen, daß diese Prozesse für die Entstehung einzelner Objekte relevant sind und daß sie möglicherweiser keine bedeutende Rolle bei der gesamten räumlichen Verteilung der Galaxien spielen. Das bedeutet, daß das Problem der Verteilung der Galaxien und des sogenannten Bias der Galaxienverteilung gut untersucht werden kann, indem man die Verteilung von dunklen Halos betrachtet. Diese Annäherung ist sehr praktisch, weil bei der Haloentstehung und der Verteilung die Gravitation der einzige beteiligte physikalische Prozess ist. In dieser Arbeit beschäftige ich mich mit den Eigenschaften der räumlichen Verteilung von dunklen Halos auf kosmischen Dichtefeldern. Die Analyse wird in zwei Hauptteilen durchgeführt. Im ersten Schwerpunkt studiere ich deterministische Bias- Modelle, die auf einem sphärischen Kollapsmodell, sowie auf einem ellipsoidförmigen Kollapsmodell beruhen. Im zweiten Teil meiner Arbeit konzentriere ich mich auf die stochastische Beschaffenheit des Bias der Halo- und Galaxien-Verteilung unter Verwendung der bedingten Wahrscheinlichkeitsfunktion. Ich studiere den deterministischen Bias der Haloverteilung mit Hilfe von verschiedenen Modellen für die Bias Relation zwischen dunklen Halos und der darunterliegenden Materie. Mit der Benutzung von N-Körper Simulationen mit hoher Auflösung prüfe ich einige theoretische Modelle für die Streuung und für höherwertige Momente der Halo Verteilung in Modellen mit kalter dunkler Materie (CDM, englisch cold dark matter). Ich habe herausgefunden, daß die theoretischen Modelle des Bias, die auf einem sphärischen Kollapsmodell beruhen, die simulierten counts-in-cells Momente für Halos mit Massen grösser als M* ziemlich genau beschreiben. M* wird als die Massenskala, auf der die Fluktuation des Dichtefeldes ein rms von ungefähr 1 hat, definiert. Eine bedeutende Verbesserung der theoretischen Beschreibung der simulierten counts-in-cells Momente für unter-M* Halos wird erzielt, wenn ein ellipsoidförmiges Kollapsmodell anstelle eines sphärischen für die Definition von dunklen Halos benutzt wird. Beide Versionen der Modelle sind besonders genau in der Beschreibung der counts-in-cells Momente der Nachkommen von Halos, die bei hohen Rotverschiebungen ausgewählt worden sind. Deswegen sind diese Bias-Modelle ziemlich nützlich für die Interpretierung der Momente der Galaxienverteilung. Als eine Anwendung der Bias-Modelle berechne ich die Voraussage der Modelle für die höherwertigen Momente der Verteilung der Lyman break Galaxien und deren Nachkommen. Es wird angenommen, daß die Lyman break Galaxien im Zentrum der massivsten Halos bei der Rotverschiebung z » 3 entstehen. Ich habe festgestellt, daß, obwohl der lineare Bias-Parameter b stark von der angenommenen Kosmologie abhängt, die Werte der höherwertigen Momente praktisch dieselben in beiden LamdaCDM und TafCDM Modelle sind. Folglich können die höherwertigen Momente der räumlichen Verteilung dieser Objekte die kosmologische Parameter nicht eingrenzen. Au¼erdem betrachte ich die stochastische Natur der Bias Relation vom Gesichtspunkt der bedingten Wahrscheinlichkeitsfunktion aus. Die stochastische Natur der Verteilung von dunklen Halos in einem kosmischen Dichtefeld zeigt sich in der Verteilungsfunktion PV (N j ±m), die die Wahrscheinlichkeit angibt, N Halos in einem Volumen V mit Massendichtekonstrast deltam zu finden. Diese bedingte Wahrscheinlichkeitsfunktion spezifiziert vollständig die Bias-Relation in einem statistischen Sinn. Die Annahme, daß die Population von Galaxien und dunklen Halos durch einen Poisson-prozeß (d.h. die bedingte Wahrscheinlichkeit Funktion hat die Form einer Poissonverteilung) erzeugt wurde, hat keine physikalische Unterstützung. Deshalb ist es wichtig zu prüfen, ob andere Verteilungsfunktionen die bedingte Wahrscheinlichkeit besser beschreiben können. Ich benutze drei Funktionen, zusammen mit der Poissonfunktion, um es nachzuprüfen, wie sie die bedingte Wahrscheinlichkeit aus N-Körper Simulationen hoher Auflösung reproduzieren. Diese drei Funktionen sind die Gauss, die Lognormal und die Thermodynamische Verteilung. Die Thermodynamische Verteilung wurde in den achtziger Jahren aus thermodynamischen Argumenten entwickelt. Ich fand, daß die bedingten Wahrscheinlichkeitsfunktionen für Halo Massen von einer Gaussfunktion besser beschrieben werden, und daß PV (N /deltam) significant nicht-Poisson ist. Das Verhältnis zwischen der Streuung und dem Erwartungswert geht von » 1 (Poisson) bei 1 + ±m ¿ 1 bis < 1 (unter-Poisson) bei 1 + ±m » 1 bis > 1 (über-Poisson) für 1 + ±m À 1. Es stellte sich heraus, daß der Mittelwert der Biasrelation durch Halo Bias Modelle, die auf dem Press-Schechter Formalismus beruhen, gut beschrieben wird. Die unter-Poisson Streuung kann als eine Folge von Halo-Ausschließung begründet werden, während die Ä uber-Poisson Streuung bei hohen deltam Werte durch Halo-Bündelung begründet werden kann. Ein einfaches phänomenologisches Modell für die Streuung der Bias-Relation, als Funktion von deltam, wird vorgeschlagen. Galaxienkataloge, die mit Hilfe semi-analytischer Modelle aus der N-Körper Simulationen erzeugt worden sind, wurden benutzt, um das Verhalten des Bias der Galaxienverteilung zu untersuchen. Der Bias der Galaxienverteilung, die aus semi-analytischen Modellen der Galaxienentstehung abgeleitet wird, zeigt ein ähnliches stochastisches Verhalten wie der von dunklen Halos. Die bedingte Wahrscheinlichkeit für Galaxien wird durch eine Gaussfunktion gut beschrieben. Diese Resultate haben wichtige Implikationen bei den Deutungen der Verteilung von Galaxien in Bezug auf das zugrundeliegenden Dichtefeld. Um die Eigenschaften der Massenverteilung im Universum aus statistischen Maßen der Galaxienverteilung abzuleiten, ist es notwendig, zuerst die stochastische Natur des Bias der Galaxienverteilung zu verstehen. Die Hauptteile dieser Arbeit befinden sich in den Artikeln Casas-Miranda et al. (2002) und Casas-Miranda et al. (2002 in Vorbereitung).

Die extrazelluläre Matrix umgibt Zellen, stabilisiert Gewebe und reguliert Zellfunktionen. Bestandteile der ECM transduzieren Signale durch Zellmembranrezeptoren, sog. Integrine. Integrine vermitteln Änderungen der Zellmorphologie, Proliferation, Differenzierung und Apoptose in Zellen. Die Frage ob die ECM eine wichtige Rolle in der Physiologie und Tumorgenese der Hypophyse spielt, ist immer noch offen. In der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal die regulatorischen Möglichkeiten der ECM in der Hypophyse dargestellt. Es wurde der Einfluß der extrazellulären Matrix auf das Wachstum und die Zytokinsekretion von follikulostellaren Zellen, sowie Hormonsekretion, Proliferation und Signaltransduktion in kortikotropen Zellen untersucht. Desweiteren werden in dieser Arbeit Änderungen der Expression von Laminin, als auch deren mögliche funktionale Konsequenzen innerhalb der Prolaktinomgenese demonstriert. In der follikulostellaren Zellinie TtT-GF konnte gezeigt werden, daß Fibronektin und Kollagen I die Zellproliferation stimulieren. Simultan führte nur Kollagen I zu einer Erhöhung der Interleukin-6 Sekretion, welches ein bekannter Wachstumsfaktor für follikulostellare Zellen ist. Die signifikante Hemmung der Proliferation von FS-Zellen bei Kombination von Kollagen I mit einem anti-IL6-Antikörper läßt darauf schließen, daß Kollagen I die Proliferation und Zytokinsekretion von follikulostellaren Zellen reguliert. Die Fibronektin vermittelte Proliferationsteigerung scheint dagegen einem anderen Mechanismus zugrunde zu liegen. In der kortikotropen Tumorzellinie AtT-20 konnte nachgewiesen werden, daß die ACTH Sekretion durch Fibronektin, Laminin und Kollagen I inhibiert wird. Ein Reporterkonstrukt bestehend aus dem POMC Promoter und Luciferasegen zeigte ähnliche Ergebnisse, was auf eine Hemmung der ACTH Sekretion bereits auf Ebene der POMC-Transkription schließen läßt. Im Gegensatz dazu konnte keine signifikante Veränderung der ACTH Sekretion in normalen Hypophysenzellen festgestellt werden. AtT-20 Zellproliferation wurde durch Kollagen IV und Fibronektin stimuliert, wogegen Kollagen I und Laminin zu einer Inhibition führten. Parallel dazu fand eine Veränderung der Zellform statt. Ein möglicher integrinvermittelter Signalweg umfasst die Aktivierung von Rac, einer kleinen GTPase, mit der konsekutiven Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und einer runden Zellform. Es konnte gezeigt werden, daß eine Inhibition der AtT-20 Proliferation durch Laminin mit einer signifikanten Erhöhung der reaktiven Sauerstoffradikalen und einer runden Zellform einhergeht. Dieser Effekt war mit NAcetylcystein (NAC), einem ROS-Antagonisten, umkehrbar und am ehesten Rac vermittelt. Unter Kollagen IV fand ebenfalls eine Inhibition des Zellwachstums statt. AtT-20 Zellen nahmen auch hier eine runde Zellform an und produzierten, wenn auch weniger stark als Laminin und Kollagen I, ROS. Dieser Effekt war jedoch nicht durch NAC umkehrbar. Kollagen I führte dagegen zu einer Steigerung der Proliferation und ROS-Produktion, sowie zu ausgebreiteten als auch runden Zellen. Diese z.T. gegensätzlichen durch Kollagen I+IV vermittelten Effekte könnten durch simultane Aktivierung alternativer Mechanismen, wie z.B. eine integrinbedingte Aktivierung als auch Hemmung von Rezeptoren für Wachstumsfaktoren, verursacht sein. Ein weiterer, oft mit Fibronektin assoziierter Signalweg, beinhaltet die integrinvermittelte Aktivierung von Rho, einer weiteren kleinen GTPase. Die fehlende ROS Erhöhung, der Einsatz eines β1-integrin stimulierenden Antikörpers, sowie die integrinunabhängige Stimulation von Rho durch Lysophosphatidatsäure läßt auf eine Rho assoziierte Proliferationserhöhung in AtT-20 Zellen durch Fibronektin schließen. In GH3 Zellen führte Laminin zu einer Abnahme der Prolaktinsekretion und zur Inhibition der Proliferation. Im Gegensatz dazu konnten keine Veränderungen der Prolaktinsekretion in normalen Rattenhypophysenzellen beobachtet werden. Übereinstimmend zeigte sich im Dopamin2 Rezeptor defizienten Mausprolaktinom, einem Knock-Out in vivo Modell für spontane Prolaktinomentwicklung, und humanen Prolaktinom eine bereits sehr frühe Abnahme der Lamininexpression. Diese Hemmung der Lamininexpression während der Prolaktinomgenese könnte einen weiteren Faktor für erhöhte Hormonproduktion und Zellproliferation in Prolaktinomen darstellen. Die hier erstmalig beschriebenen Auswirkungen der extrazellulären Matrix auf Hypophysenzellproliferation und -hormonsekretion verdeutlichen die wichtige, aber wenig erforschte Rolle der ECM in der Hypophyse. Diese Resultate sind nicht nur neue Ansatzpunkte der Hypophysenphysiologie und -pathophysiologie, sondern lassen auch die Weitläufigkeit der unterschiedlichen regulativen Systeme innerhalb der Hypophyse erkennen.

Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitrag zur funktionellen Genomforschung in der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae. Ein bei der Sequenzierung des Hefegenoms identifizierter offener Leserahmen, YOR179c, zeigte im Rahmen einer Datenbankanalyse eine erstaunliche Sequenzähnlichkeit zu dem bereits bekannten mRNA-3’-Prozessierungsfaktor Brr5. Dies legte die Vermutung nahe, dass es sich bei dem noch nicht näher charakterisierten Leserahmen ebenfalls um ein Gen handeln könnte, das für einen mRNA-3’- Prozessierungsfaktor codiert. Zunächst wurde durch eine Northern-Blot-Analyse eine dem Leserahmen entsprechende mRNA nachgewiesen. Des weiteren konnte auch ein Protein der erwarteten Größe anhand von polyklonalen Antikörpern, die gegen Yor179c gerichtet waren, detektiert werden. Diese Resultate belegen, dass es sich bei dem offenen Leserahmen YOR179c tatsächlich um ein exprimiertes Gen handelt. Eine Beteiligung des Yor179c-Proteins an der 3’-Prozessierung von mRNA-Vorläufern konnte anschließend anhand folgender Kriterien nachgewiesen werden: -Das Yor179c-Protein wurde als Fusionskonstrukt mit dem „green fluorescent protein“ im Kern lokalisiert, in dem Zellkompartiment, in dem auch der Prozess der mRNA-3’- Prozessierung abläuft. -Der letale Phänotyp eines Brr5-defizienten Hefestammes konnte durch Expression eines chimären Brr5/Yor179c-Gens, in dem der sequenzähnliche Bereich von Brr5 durch denjenigen von Yor179c ersetzt worden war, aufgehoben werden. -Ein in vivo Vergleich der Poly(A)-Schwänze eines Wildtyp und eines USY3-Stammes, der kein Yor179c-Protein mehr synthetisieren konnte, ergab eine erhöhte Polyadenylierungseffizienz des USY3-Stammes. -Immunochemische Analysen zeigten, dass nach Entfernung von Yor179c aus einem Hefe-Ganzzellextrakt dieser nicht mehr fähig war, eine mRNA-3’- Prozessierungsreaktion durchzuführen. -Dieser mRNA-3’-Prozessierungsdefekt eines depletierten Wildtyp-Extraktes konnte durch Expression eines extrachromosomal eingeführten YOR179c-Gens in den Wildtyp- Stamm komplementiert werden. -Durch Coimmunpräzipitationen wurde nachgewiesen, dass Yor179c mit dem mRNA-3’- Prozessierungsfaktor Brr5 und dem Polyadenylierungsfaktor Fip1 in vitro interagiert. Nachdem es sich bei Yor179c um ein Protein handelt, das für die Überlebensfähigkeit der Hefe nicht essentiell ist und ein Yor179c-defizienter Hefestamm ein vorgegebenes Substrat unter bestimmten Bedingungen durchaus prozessieren kann, muss zwar eine elementare Beteiligung von Yor179c an der mRNA-3’-Prozessierung ausgeschlossen werden, insgesamt kann jedoch aus den erhaltenen Daten gefolgert werden, dass Yor179c sowohl am Proteinkomplex, der den endonukleolytischen Schnitt katalysiert, als auch an der anschließenden Polyadenylierungsreaktion beteiligt ist. Die Ergebnisse sind konsistent mit der Vermutung, dass Yor179c eine Rolle bei der Ausbildung und Stabilisierung dieser Proteinkomplexe spielt. Diese Schlussfolgerungen konnten in jüngster Zeit durch weiterführende Experimente in einem kooperierenden US-amerikanischen Labor, dem unser Material zur Verfügung gestellt wurde, untermauert und bestätigt werden.

Problemstellung: Der UV-Strahlung wird unter anderem eine Steigerung der Ausdauerleistungsfähigkeit zugeschrieben; zahlreiche experimentelle Studien mit künstlicher Bestrahlung bestätigen dies. Aufgrund dieser Ergebnisse wird diskutiert, dass UV-Bestrahlung die gleichen Stoffwechselprozesse induziert wie ein Ausdauertraining. Diese Resultate wurden jedoch nur mit UVB-Bestrahlung erzielt; mit UVA-, Infrarot- oder sichtbarer Strahlung konnte keine Steigerung der Leistungsfähigkeit festgestellt werden. Es ist deshalb zusätzlich zu klären, ob die leistungssteigernden Effekte auch durch natürliches Sonnenlicht, welches wesentlich weniger UVB enthält, hervorgerufen werden können. Gegenstand: Ziel der vorliegenden Studie war, die Auswirkungen der natürlichen Sonnenbestrahlung während Heliotherapie auf das Training der Ausdauerleistungsfähigkeit zu untersuchen. Insbesonders standen die metabolischen Effekte im Vordergrund der Untersuchung. Versuchsplan: In Davos wurden 53 Neuroder-mitispatienten, die vom Herz-Kreislauf-System her gesund und durchschnittlich trainiert waren, einer 3wöchigen Heliotherapie unterzogen. Bei im übrigen gleichem Therapieregime wurden die Patienten zwei unterschiedlichen Therapiegruppen zugeteilt: Die 32 Patienten der „Sonnengruppe” haben während der 21tägigen Studiendauer im Mittel 19,3 Stunden, die Patienten der Kontrollgruppe dagegen nur 5,7 Stunden unbekleidet in der Sonne gelegen. Die Besonnung fand unter kontrollierten Bedingungen statt. Am Anfang und Ende der Kur wurde die Leistungssteigerung mittels Fahrradergometrie bestimmt. Meßparameter waren in erster Linie Puls und Laktat. Zusätzliche Aktivitäten der Patienten wurden in einem Tagebuch protokolliert. Ergebnisse: Bei der Sonnengruppe ergab sich anhand der Laktatwerte eine signifikante Verbesserung des aeroben Metabolismus bei gleicher, submaximaler Belastung im Vergleich zur Kontrollgruppe (Differenz zwischen den Gruppen 0,5 mmol/l, p < 0,01). Die Pulswerte beider Gruppen unterscheiden sich am Kurende nur geringfügig (3 /min, n.s.). Schlußfolgerung: Diese Ergebnisse bestätigen, dass durch UV-Bestrahlung dieselben Adaptationen im Muskelstoffwechsel wie durch ein mäßig dosiertes Ausdauertraining hervorgerufen werden. Auch die Größenordnung ist vergleichbar. Diese leichte Steigerung der Ausdauerleistungsfähigkeit läßt sich darüber hinaus nicht nur durch serielle künstliche UVB-Bestrahlung, sondern auch durch eine 3wöchige Heliotherapie erreichen.