Podcasts about letalit

Vollgepackt mit Inhalt kommen die beiden Jungs mit der neusten Folge. Es wird viel gesprochen über die Dinge, die auch Dich reizen und polarisieren! Nicht nur Medizin, nein, die beiden erklärten „eher-nicht-Fußballfans“ beschäftigen sich mit den Fragen, die die ganze Welt bewegen. Wir sprechen über eure Emails, wie wichtig Epinephrin in der Behandlung einer allergischen Reaktion ist, warum ihr nicht in den 5 a.m. Club einsteigen solltet und wie das so ist mit den Pimmeln in Serien… Links zu den News: Alzheimer Antikörper https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/152655/Donanemab-FDA-laesst-weiteren-Antikoerper-zur-Behandlung-des-Morbus-Alzheimer-zu Pantoprazol erhöht nun doch nicht die Letalität? https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/152209/Stressulkus-Prophylaxe-vermeidet-Magenblutungen-bei-beatmeten-Patienten Wenn ihr Teil unseres Podcasts seien wollt: schreibt eine Email an info@mtma.tv und erzählt uns eure Geschichte, stellt medizinische Fragen, verteilt Lob und oder auch Kritik! Wir freuen uns auf euch!  Hier geht es zur Community-Playlist bei Spotify: https://open.spotify.com/playlist/1KZZslxsXeithkNgG4iiPZ?si=30c56287204846ea

Während der Corona-Krise hat der Schweizer Historiker und Friedensforscher Dr. Daniele Ganser in Düsseldorf am 11. September 2020 erstmals öffentlich einige Bemerkungen zum Thema Corona gemacht. Er sprach zu folgenden Punkten: 1. Sind die USA am schwersten betroffen? 2. Was bewirken Bilder? 3. WHO ändert Pandemie Definition 2009 4. Wer ist ein „Corona Toter“? 5. Was ist die Letalität von Corona? Abonniere hier den Daniele Ganser YouTube Kanal: https://bit.ly/3i0QecQ Daniele Ganser hat neu eine Community! Er sagt: "Ich würde mich sehr freuen, Dich dort zu begrüssen! Mein Ziel ist, in diesen bewegten Zeiten den inneren und äusseren Frieden zu stärken!" Hier erfährst Du mehr zu diesem spannenden neuen Projekt: https://community.danieleganser.online/Daniele Ganser auf Telegram: https://t.me/s/DanieleGanser Daniele Ganser: https://www.danieleganser.ch https://twitter.com/danieleganser https://www.facebook.com/DanieleGanser https://t.me/s/DanieleGanser https://www.instagram.com/daniele.ganser/ Dr. Daniele Ganser ist Schweizer Historiker und Friedensforscher. Er ist Leiter des Swiss Institute for Peace an Energy Research (SIPER). In seiner Arbeit untersucht Daniele Ganser die Themen Frieden, Energie, Krieg, Terror und Medien aus geostrategischer Perspektive. In der Überzeugung, dass auch Wissenschaftler helfen können, einen Teil der Lügen und der Brutalität zu überwinden, die unsere Welt noch immer prägen, engagiert sich Daniele Ganser gemeinsam mit tausenden Menschen für eine Welt in Frieden und für erneuerbare Energien. Seine Forschungsschwerpunkte sind: Internationale Zeitgeschichte seit 1945, Verdeckte Kriegsführung und Geheimdienste, US-Imperialismus und Geostrategie, Energiewende und Ressourcenkriege, Globalisierung und Menschenrechte. See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Der notorische Ausschluss von Menschen oder Themen aus einem gesellschaftlichen Diskurs ist kein friedvoller Akt. Sich gegenseitig wertschätzend zuzuhören, ist die Grundlage einer friedlichen Kommunikation. Eine wertschätzende Verständigung dringt nicht auf Überzeugung, also den Konsens, sondern hat einen friedlichen Diskurs zum Ziel. Dieser ist Grundlage einer friedlichen Gesellschaft. Ein Auszug aus dem Buch „Kant & Corona: Wie viel Aufklärung leisten Medien und Politik? Wie wenig Aufklärung verträgt die Demokratie?“Von Alexander Jacobi.Wenn Menschen der Regierung misstrauen, ist es eine Auszeichnung eines freiheitlich-demokratischen Rechtsstaats, wenn sich auch diese kritischen Menschen in diesem Land wohl fühlen. Es ist ein gutes Anzeichen für einen selbstbewussten, freiheitlich-demokratischen Staat, wenn in Diskussionen offen und kritisch über Regierungsmaßnahmen gesprochen werden kann – ohne dass daraus negative Folgen für den kritisch Sprechenden resultieren und ohne dass sich die kritisch Sprechenden dabei unwohl fühlen. Allein das Gefühl des Unwohlseins ist dagegen leiser Indikator einer rechtsstaatlich problematischen Entwicklung.„Politisch Andersdenkende […] dürfen mit ihren Auffassungen auch in Zukunft nicht an den Rand gedrängt werden, auch dann nicht, wenn ihre Ansichten der Mehrheit noch so abwegig erscheinen.“ (1)Diese Bemerkung Helmut Schmidts kann nur Bestand haben, wenn sie um eine eminent wichtige Unterscheidung ergänzt wird. Die Unterscheidung zwischen Tatsachen und Meinungen. Wer Tatsachen als bloße Meinungen, als subjektive Ansichten, als Einzelmeinungen bezeichnet, verkennt diesen außergewöhnlich wichtigen Unterschied. Der Unterschied wird aus „Faulheit und Feigheit“ verkannt, wie Immanuel Kant in seiner Aufklärungsschrift schreibt, oder aus taktischem Kalkül mit dem Ziel der Diskreditierung, um eigene Interessen durchzusetzen.Von diesen Menschen werden „unbequeme geschichtliche Tatbestände […] behandelt, als seien sie keine Tatsachen, sondern Dinge, über die man dieser oder jener Meinung sein könne“, so Hannah Arendt, die dies als „ein politisches Problem allererster Ordnung“ begreift. Die Tatsache der fehlenden Aussagekraft des PCR-Tests, die Tatsache der geringen Letalität von Covid-19, die Tatsache der wenig herausstechenden Gesamtsterblichkeit im Jahr 2020 und die Tatsache der fehlenden Wirksamkeit von Shutdowns werden in der politisch-massenmedialen Darstellung zu „Meinungen“ degradiert. Es findet eine Vermengung von Tatsachen und Meinungen statt.Die Möglichkeit eines regierungskritisch geführten Gesprächs, auch über die Unterscheidung von Tatsachen und Meinungen, im kleinen wie im gesamt-gesellschaftlichen Kreis ist dabei ein Anzeichen für einen toleranten Staat. Die Bedingung der Möglichkeit für einen kritisch geführten Diskurs ist die Einsicht in die Notwendigkeit der Selbstkritik und die daraus folgende Wertschätzung gegenüber denjenigen, die andere Tatsachen diskutieren, da wir diese anderen Tatsachen für die Selbstkritik und damit für die Verbesserung gesellschaftlicher Zustände benötigen. (2) Sich gegenseitig wertschätzend zuzuhören, ist die Grundlage einer friedlichen Kommunikation. Eine wertschätzende Verständigung ist eine Kommunikation, die nicht auf Überzeugung dringt, also nicht vordergründig den Konsens, sondern den friedlichen Diskurs zum Ziel hat. Und friedliche Kommunikation ist die Grundlage einer friedlichen Gesellschaft.Das Motiv des Sprechers entscheidetIn allen Medien und Medienarten fallen heute wie früher harte Worte, auch vonseiten der Politik. Dass Demonstranten staatlich genehmigter Demonstrationen von führenden Politikerinnen als „Covidioten“ (Saskia Esken) oder von Journalisten in der ARD zur Hauptsendezeit vom Chefredakteur als „Wirrköpfe“ und „Spinner“ (Rainald Becker) bezeichnet werden, wird auch in den Hauptmedien kritisch diskutiert, (3) da dies nicht recht zu einer demokratischen Grundordnung zu passen scheint.Formulierungen wie „Die Todeszahlen sind aktuell so hoch, als würde jeden Tag ein Flugzeug abstürzen“ (Markus Söder) blenden die Realität und das Leiden der 2.500 jeden Tag in Deutschland aus anderen Gründen sterbenden Menschen völlig aus und führen zu einer verzerrten Interpretation und Wahrnehmung. (4) Entschuldigungen sind rar. Fehlertoleranz und Eigenkritik werden zu Mangelware. Die Untersuchungen der Universität Passau zum „Tunnelblick“ von ARD und ZDF in der Corona-Berichterstattung werden von den Sendern zurückgewiesen. Die politische und mediale Rede vom angstschürenden „Kriegszustand“ verschärft derlei Situationen noch. Die Radikalisierung der Sprache bedeutet fehlende Differenzierung und führt zu Angst und psychologisch-gesellschaftlicher Spaltung und schließlich zu einem Verlust von Empathie gegenüber bestimmten Menschengruppen. (5)Bei alldem geht es nicht darum, dass es inkorrekt oder unethisch wäre, sich harsch und bissig, ja gar als beleidigend empfunden, auszudrücken und dann oft konstatiert wird „Ja, so kann man sich …“ oder „… so darf man sich nicht ausdrücken“ und die Sache damit erledigt ist. Nein, man darf sich genau so ausdrücken. Im Zentrum der Problematik steht vielmehr der fehlende Diskurs, der zu einer Tendenz der Intoleranz im Mantel der Toleranz führt. Toleranz fordert heute, nicht nur zu tolerieren, sondern zu akzeptieren, also alles gut zu finden, ließe sich überspitzt sagen. Gut wiederum ist häufig, was der (scheinbaren) Meinung der Mehrheit entspricht, die ihre „Meinung“ wesentlich aus den Massenmedien speist.Wer antimassenmediale Kritik übt, ist intolerant und definitiv auf der „falschen Bahn“, ja etwas „spinnerig“ geworden in der letzten Zeit, leider. Bezeichnet einer im Gespräch eine Gruppe pauschal als „Dummköpfe“, lässt sich in einem friedlich und wertschätzend geführten Gespräch nachfragen, was genau mit diesem Begriff gemeint sei; vielleicht der Eindruck des Sprechenden, dass sich bestimmte Menschen aus „Faulheit und Feigheit“, wie Kant es beliebt, auszudrücken, nicht informieren und stattdessen unreflektiert „folgen“. Darüber lässt sich spezifisch sprechen.Ebenso ließe sich fragen, was genau denn mit „Covidioten“ oder „Querdenkern“ gemeint sei, bevor damit pauschal einem selbst in aller Regel im Einzelnen unbekannte Menschen ausgegrenzt werden und sei es nur dadurch, dass „ich mich von denen distanziere“, wie es allzu oft, welcher eigenen Positionierung auch immer, vermeintlich hinterhergeworfen werden muss. Sind mit denen vielleicht diejenigen gemeint, die die Existenz eines Virus leugnen, die Demokratie abschaffen wollen und für Intoleranz und Gewalt stehen? – Dann ließe sich erörtern, dass es diese Menschen wohl kaum gibt und sie jedenfalls nicht repräsentativ für bestimmte Demonstranten stehen. Sind diejenigen damit gemeint, die auf Basis wissenschaftlicher Kritiken und Untersuchungen, die aber nicht, kaum oder seltener in den Massenmedien erscheinen, eine aktuelle Regierungspolitik infrage stellen, dann ist die viel spannendere, weitere Frage: Warum sollen diese Menschen mittels jener Begriffe offenbar diskreditiert werden, anstatt sich mit den Argumenten auseinanderzusetzen?Das Motiv des Sprechers, also desjenigen, der einen bissigen oder gar als radikal empfundenen Begriff verwendet, entscheidet darüber, ob ein Diskurs noch friedlich und wertschätzend geführt wird oder nicht. Nur, wenn das Motiv die Ausgrenzung ist, um gerade nicht auf Argumente eingehen zu müssen, dann ist dies der Abschied von Friedlichkeit und Aufklärung. Dann ist die demokratische Diskussionskultur in Gefahr.Ausgrenzung führt zur Verdummung von Gruppen…weiterlesen hier: https://apolut.net/ausgrenzung-ist-aggression-von-alexander-jacobi See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

In dieser Episode unterhalten wir uns mit Dr. Andreas Bergthaler (Principal Investigator am CEMM; Akademie der Wissenschaften, Wien) über die virologischen Rahmenbedingungen, insb. über die Forschung zu Virenmutationen und wie die derzeitige pandemische/virologische Situation in gesellschaftliche, v.a. auch rechtliche Normen zu übersetzen ist. Wir sprechen u.a. über die Nachweisbarkeit, Letalität, Infektiosität, Impferfolge, Erfolge von Lockdowns etc. Weiterführende Links: https://www.meduniwien.ac.at/web/forschung/researcher-profiles/researcher-profiles/index.php?id=688&res=andreas_bergthaler https://a.bergthaler1.at/ https://cemm.at/research/groups/andreas-bergthaler-group/

Die drei Betreiber des Podcasts „Baywatch Berlin“ haben ja ohnehin schon jeweils ihr Päckchen zu tragen. Jakob richtet mittlerweile sein komplettes Leben danach aus irgendwann beim Rundfunk Berlin Brandenburg vor weniger als zehn lebendigen Zuschauern erzählen zu dürfen, welche Straßen seiner Heimatstadt am tollsten sind. Schmitt hat nicht nur Stress mit „seine Viecher" (Lundt über Thomas' Katzen), sondern verbringt mittlerweile so viel Zeit damit in seiner komplett durchtechnisierten Wohnung irgendwelche Batterien zu wechseln, dass sogar seit neuestem eine Mitarbeiterin der Caritas regelmäßig nach ihm schaut, um ihn an wichtige Dinge wie regelmäßiges Duschen oder ans Telefon gehen zu erinnern. Klaas hat nach wie vor große Probleme mit seiner Wett-Spielsucht und sein Lieblingsspiel auf dem Handy ist leider nach wie vor die PayPal App. Was passiert also, wenn man diesen drei sozialen Wackelkandidaten das Einzige nimmt, das sie noch auf zwei Beinen hält? Den regelmäßigen Schlaf und ein, wie jeder gute Therapeut weiß, wichtiger strukturierter Tagesablauf. Pro Sieben hat nämlich in dieser Woche aus einer Sektlaune heraus entschieden, dass „Late Night Berlin“ um ca. 03:00 nachts laufen soll und das ganze bitte "Live!" weil wegen: Ist so. Die Baywatch Berlin Themenwahl in der Aufzeichnung am Nachfolgetag fiel dementsprechend wirr aus: Nimmt Bohlen noch zwei Bier mit und rutscht auf der Notrutsche in die Freiheit? Wie trocknet man sich so die Haare ab, dass man danach zum Arzt muss? Was eignet sich besser zur leichten Unterhaltung: Ein schlecht laufender Hundefriseur oder eine tödliche Krankheit? Warum sieht Kai Pflaume mittlerweile aus wie sein eigener böser Zwilling? Warum macht Mariah Carey immer so einen Aufstand, wenn ihr im Penny Markt einer doof im Weg steht? Und sollen wir beim Osterlockdown einfach zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen, und erstmal unsere Großeltern im Garten verstecken? Ich kann euch eins versprechen: Wer sich hier "abgeholt" fühlt oder gar ein inhaltliches Muster erkennt, sollte dringend mal zum Arzt gehen. P.S. Schmitt hat ne neue Friseur, aber tut uns einen Gefallen: Macht da im Internet jetzt nicht so ein Riesending draus, ok? WERBUNG: Ab 1. April: Sky Comedy – Immun. Gegen. Schlechte. Laune. Dein neues Zuhause für Comedy. Mit den besten deutschen Comedyshows, deinen Lieblingssitcoms aus den USA, neuen Sky Originals und exklusiven HBO-Highlights. Weitere Infos auf sky.de Bei ALDI gibt es alles, was ihr braucht, damit das Osterfest zum Genuss wird. Also gönnt euch Qualität zum ALDI-Preis! Denn: Ihr habt es euch verdient. Entdecke jetzt die ALDI Oster-Highlights unter: aldi-nord.de/ostern oder aldi-sued.de/ostern Frohe Ostern wünscht ALDI! //BEZUGNAHME ASTRA ZENECA HÖRERINNENMAIL (AUSZUG) GESAMTE MAIL: https://cutt.ly/KxSfOSS "[...] 1. Die Impfung von AstraZeneca hat eine ähnliche aber nicht die selbe Nebenwirkung. Es geht hier um die Häufung von Hirnvenenthrombosen, auch Sinusvenenthrombosen genannt. Da ist ein wichtiger Unterschied bezüglich der Letalität. Es ist richtig, dass die Pille die Nebenwirkung hat, welche das Risiko für Thrombosen um Allgemeinen erhöht, jedoch nicht explizit das der Sinusvenenthrombosen. 2. Es wurde begonnen, eine für die Bekämpfung der Pandemie notwendige Impfung zu vergleichen und zu legitimieren, durch den Vergleich mit bereits zugelassenen Mitteln. Gute Idee soweit. Allerdings wurde hier meiner Meinung nach das falsche Medikament genutzt. [...]"

Warum Schlagzeilen über die Vakzine-Wirksamkeit kritisch gelesen werden müssen. Und: Mut machende Daten aus Israel. Die Themen mit Zeitangaben (ACHTUNG: Keine Marker!): 00:03:56 Daten zur Wirkung von Impfungen in Israel 00:13:03 Hospitalisierungsraten unter Jüngeren in Israel 00:161:45 Erkenntnisse zur Viruslast bei Infektionen trotz Impfung: Biontech/Pfizer 00:23:34 Erkenntnisse zur Viruslast bei Infektionen trotz Impfung: AstraZeneca 00:26:00 Hemmen die Impfung die Übertragung des Virus auch bei der englischen Mutante? 00:31:47 Studien und Kommunikation beim Astra Zeneca-Impfstoff 00:36:30 Wirkt der Astra Zeneca-Impfstoff zu wenig gegen die südafrikanische Variante? 00:46:57 Nachweisraten der englischen Mutante in Deutschland 00:49:35 Positive Daten zur zellulären Immunität beim Astra Zeneca-Impfstoff 00:58:13 Immune Escape-Mutation bei der englischen Variante? 01:00:48 Update mit unterschiedlichen Impfstoffen? 01:05:25 Johnson & Johnson-Vakzine schützt gegen schweren Verlauf 01:08:45 Daten zur Letalität der englischen Variante 01:23:44 Welche Erkenntnisse gibt es zur Infektiosität der englischen Variante? 01:33:30 Herausforderungen bei der Impfstrategie Die Manuskripte aller Folgen: https://www.ndr.de/nachrichten/info/podcastcoronavirus102.html Alle Fragen und Antworten zu Corona auf unserer FAQ-Seite: https://www.ndr.de/ratgeber/gesundheit/corona100.html Wer eine Frage für die Podcast-Interviews mit Christian Drosten und Sandra Ciesek hat, kann diese gerne per Mail schicken an: meinefrage@ndr.de NDR Info auf Instagram: https://www.instagram.com/ndr.info NDR Info auf Facebook: https://www.facebook.com/ndrinfo #coronavirus #covid19 #covid_19 #coronavirusupdate

Q4 Was, wenn das noch Jahre so weiter geht mit Mutationen und Lockdowns? Letalitätsrate 2%, Mortalitätsrate Spanische Grippe 1918 2%-5%, Herdenimmunität, Prof. Bhakdis, Prof. Drosten, Spanische Grippe 1918: 50 Mio Tote weltweit, Deutschland Extremfall 2021: 1Mio+ 2 Mio Tote, Bevölkerung Welt 1918: 1,5 Mia, Welt 2021: 8 Mia.

Im Gespräch über die Perspektiven des Lektors Jacob Teich auf die Literatur der Gegenwart. Jacob Teich wurde 1990 geboren, studierte BA und MA am Literaturinstitut Hildesheim. Neben diversen Veröffentlichungen in Anthologien hat Hörspiele und Musik produziert und war lange Zeit Redaktionsmitglied von Litradio. Er ist außerdem Mitglied der Akademie für Letalität und Lösungen. Seit einigen Jahren ist er Lektor im Suhrkamp Verlag.

L'implacabile nemico del luogocomunismo, Carlo Cambi, ci invita a riflettere sulle performance politiche del Ministro della Salute Roberto SPERANZA, con i casi eclatanti del tasso di LETALITÀ italiano per Covid-19 e le incredibili avventure "sanitarie" in CALABRIA e CAMPANIA.

L'implacabile nemico del luogocomunismo, Carlo Cambi, ci invita a riflettere sulle performance politiche del Ministro della Salute Roberto SPERANZA, con i casi eclatanti del tasso di LETALITÀ italiano per Covid-19 e le incredibili avventure "sanitarie" in CALABRIA e CAMPANIA.

Was Aachen und die Lombardei gemeinsam haben? Beide Regionen sind besonders von der Coronavirus-Pandemie betroffen. In den dortigen Krankenhäusern mussten Ärzte sehr schnell eine hohe Zahl von COVID-19-Patienten versorgen. Ihre Erfahrungen sammeln sie mittlerweile in Studien. In dieser Episode vom "CoronaUpdate" stellen wir zwei aktuelle Arbeiten vor und blicken näher auf die Ergebnisse. Wir fragen uns: Welche klinischen Lehren können wir aus diesen Fallserien ziehen? Überhaupt stellen wir die Frage: Welche Evidenzgrenzen haben Fallserien, welche Aussagekraft haben andere Studientypen und Studiendesigns? Und zu guter Letzt klären wir noch die Unterschiede zwischen Fallsterblichkeit oder Case Fatality Rate (CFR), Letalität und Mortalität. Quellen: 1. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. Published online April 06, 2020. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2020.5394 2. Dreher M, Kersten A, Bickenbach J, Balfanz P, Hartmann B, Cornelissen C, Daher A, Stöhr R, Kleines M, Lemmen SW, Brokmann JC, Müller T, Müller-Wieland D, Marx G, Marx N: The characteristics of 50 hospitalized COVID-19 patients with and without ARDS. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 271–8. doi: https://doi.org/10.3238/arztebl.2020.0271

"Letalität" bezeichnet das Verhältnis von Verstorbenen zu Erkrankten. Das liegt in Deutschland bei rund einem Prozent - in Spanien dagegen bei acht, in Italien sogar bei über elf Prozent. Philip Häusser erklärt verschiedene Erklärungsansätze, warum bei uns scheinbar mehr Infizierte Covid-19 überleben. Einer davon: Weil unterschiedlich viel getestet wird, gibt es unterschiedliche Dunkelziffern.

Dr. Gudrun Thäter ist Privatdozentin am KIT in Karlsruhe. Mathematische Modelle zur Ausbreitung einer Pandemie gehören für die Mathematikerin zum Lehrstoff. Trotzdem weist die Coronavirus-Pandemie einige Besonderheiten auf. Eine einfache Exponentialfunktion, die eine Aussage über eine mögliche Verbreitung treffen kann, reicht da nicht mehr. Denn wir wollen natürlich auch möglichst schnell wissen, wie wir Einfluss auf diese exponentielle Verbreitungsgeschwindigkeit nehmen können. Nämlich durch die Maßnahmen, die wir als Gesellschaft kennen. Für alle, die - wie ich - keine Mathefreaks sind - erklärt Gudrun Thäter einmal grundsätzlich, was mathematische Modelle eigentlich sind, wofür sie eingesetzt werden können und wie gut sie überhaupt geeignet sind, Aussagen über zukünftige Entwicklungen zu treffen. Und sie erklärt auch, welchen Einfluss unser Weltbild darauf hat, was wir aus mathematischen Modellen herauslesen. Eine Sache kann ich sicherlich jetzt schon spoilern: Eine "einfache" Exponentialfunktion, mit der auf Grundlage der Gesamtbevölkerung einer Region oder eines Landes, Ansteckungsgeschwindigkeit und Letalität von SARS-Cov-2 berechnet werden kann, gibt es nicht. Auch wenn sich die immer wieder in der ein oder anderen Diskussion im Netz finden lässt.

Jetzt KenFM unterstützen: https://www.patreon.com/KenFMde Den vollständigen Tagesdosis-Text (inkl ggf. Quellenhinweisen und Links) findet ihr hier: https://kenfm.de/tagesdosis-31-3-2020... Ein Kommentar von Mathias Bröckers. Es ist sehr zwar lange her, dass ich als Soziologie-Student etwas über Statistik und die Aussagekraft von Stichproben und Umfragen gelernt habe, aber die Basics habe ich mir gemerkt. Vor allem, dass Stichproben nur dann aussagekräftig sind, wenn sie aus einem repräsentativen Querschnitt der Gruppe gewonnen werden, über die eine Aussage getroffen werden soll. Wenn zur Frage des Tempolimits auf Autobahnen nur männliche Autobesitzer auf dem Land befragt werden oder nur weibliche Radfahrerinnen aus Großstädten, sagen diese Stichproben über die Haltung der Gesamtbevölkerung wenig aus – sie sind nicht repräsentativ. Weshalb es ziemlicher Unsinn ist, auf Basis einer solchen Stichprobe dann Hochrechnungen anzustellen, wie am Wahltag das Ergebnis der Volksabstimmung zum Tempolimit ausfallen wird. Doch mit eben solchem Unsinn müssen wir seit Monaten leben, nämlich mit Hoch,- und Exponentialrechnungen über Infektions, -und Letalitätsraten durch „Covid-19“, die gar keine repräsentative Grundlage haben. Denn wenn ich nur Menschen teste, die mit Symptomen ins Krankenhaus kommen, kann ich über die Verbreitung des Virus in der Gesamtbevölkerung keine Erkenntnisse gewinnen. Dazu müsste ein repräsentativer Querschnitt der Bevölkerung, sagen wir 5000 gesunde Leute, regelmäßig getestet werden: auf die Infektion und auf die Anwesenheit von Antikörpern. Nur so lassen sich valide Hochrechnungen über die Verbreitung und Erkenntnisse über die Gefährlichkeit des Virus überhaupt erst anstellen. Bisher wurden erst zwei solcher halbwegs repräsentativen Screenings durchgeführt. Zum einen in Island, wo bis vergangenen Mittwoch 6143 Tests durchgeführt wurden, d.h. knapp 5% der Einwohner untersucht worden sind. Dabei wurden 52 Menschen positiv getestet, von denen die Hälfte keinerlei Symptome hatte, und die andere Hälfte die einer Erkältung. Der Stanford-Professor John Ioannidis, der die Daten der knapp 3000 Passagiere des vor Yokohama unter Quarantäne gestellten Kreuzfahrtschiffs „Diamond Princess“ untersucht hat, bei denen es sich mehrheitlich um Senioren handelte, kam zu einem ähnlichen Ergebnis. Nach einer Alterskorrektur der Daten ergibt sich danach, dass die allgemeine Letalität von Covid 19 bei 0.025% bis 0.625% liegt - im Bereich einer starken Erkältung oder einer Grippe. Von den 700 positiv getesteten Passagieren waren knapp die Hälfte symptomfrei geblieben, sogar die 80 – 89-jährigen zeigten zu 48%, die 70-79-jährigen zu 60% keinerlei Symptome. Deshalb fordert Prof. Ioannidis repräsentative Stichproben an Gesunden, denn: “Wir wissen nicht, ob wir uns bei den Infektionen um den Faktor drei oder 300 irren.“ Auch das Robert Koch Institut hat bis vor Kurzem nur die Fallzahlen von Infizierten, nicht aber die Zahl der durchgeführten Tests publiziert. Damit wurde der falsche Eindruck einer rasanten Ausbreitung des Virus erweckt und die Panik erzeugt, von der die Regierung zu ihren drastischen grundrechtseinschränkenden Maßnahmen veranlasst worden ist...weiterlesen hier: https://kenfm.de/tagesdosis-31-3-2020... Bildquelle: / Shutterstock KenFM bemüht sich um ein breites Meinungsspektrum. Meinungsartikel und Gastbeiträge müssen nicht die Sichtweise der Redaktion widerspiegeln. Unterstütze uns mit einem Abo: https://www.patreon.com/KenFMde Dir gefällt unser Programm? Informationen zu weiteren Unterstützungsmöglichkeiten hier: https://kenfm.de/support/kenfm-unters... Jetzt kannst Du uns auch mit Bitcoins unterstützen. BitCoin Adresse: 18FpEnH1Dh83GXXGpRNqSoW5TL1z1PZgZK Jetzt KenFM unterstützen: https://steadyhq.com/de/kenfm Dir gefällt unser Programm? Informationen zu weiteren Unterstützungsmöglichkeiten hier: https://kenfm.de/support/kenfm-unters... Du kannst uns auch mit Bitcoins unterstützen. BitCoin-Adresse: 18FpEnH1Dh83GXXGpRNqSoW5TL1z1PZgZK Abonniere jetzt den KenFM-Newsletter: https://kenfm.de/newsletter/ KenFM ist auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommst Du zu den Stores von Apple und Google. Hier der Link: https://kenfm.de/kenfm-app/ https://www.kenfm.de https://www.twitter.com/TeamKenFM https://www.instagram.com/kenfm.de/ https://www.youtube.com/KenFM https://soundcloud.com/ken-fm See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Wissenschafts-Journalist Beat Glogger, der Gründer der Internet-Wissensplattform Higgs.ch und Radio 1-Chefredaktor Jan Vontobel diskutieren von Montag bis Freitag um 16 Uhr Hintergründe über das neuartige Coronavirus Sars-CoV-2. Warum sterben in Italien und Spanien prozentual deutlich mehr Personen an den Folgen von Covid-19, als beispielsweise in Deutschland oder der Schweiz? Was sind Erklärungsansätze für die grossen Letalitäts-Unterschiede zwischen den einzelnen Kantonen in der Schweiz? Diese Fragen stehen im Zentrum in dieser Sendung vom 27. März 2020. Haben Sie Fragen oder Inputs für die Sendung? Schreiben Sie ein Mail an wissenschaft@radio1.ch Gerne besprechen wir ausgewählte Themen in den nächsten Sendungen.

Jetzt KenFM unterstützen:https://www.patreon.com/KenFMde Den vollständigen Tagesdosis-Text (inkl ggf. Quellenhinweisen und Links) findet ihr hier: https://kenfm.de/tagesdosis-17-3-2020... Ein Kommentar von Mathias Bröckers. In meiner Eigenschaft als konspirologischer Forscher habe ich in den letzten Wochen viele Hinweise bekommen, dass es sich bei dem Virus „Sars Cov-2“ nicht um eine natürliche Mutation, sondern um eine Biowaffe handelt. Den eher vagen Indizien dazu bin ich aber nicht weiter nachgegangen, auch wenn es nicht auszuschließen und den üblichen Verdächtigen ein solcher Anschlag zuzutrauen wäre, geben die Fakten dazu wenig her – außer eben Anlass zu Spekulationen. Dass eine wenige Wochen vor dem ersten Ausbruch durchgeführte Simulation namens „Event 201“ – finanziert von der Bill Gates Stiftung – eine globale Corona-Epidemie durchspielte und 65 Millionen Tote voraussagte - und dies das Vorspiel für den geplanten und inszenierten realen Ausbruch gewesen sein soll, ist mir als Beweis für eine globale Großverschwörung zu dünn. Es sei denn wir glauben an einen sinistren Dr. No, der von seiner geheimen Insel diesen Virus freigesetzt hat, um die Weltbevölkerung zu reduzieren, die Börsen und die Weltwirtschaft zu crashen und die Weltherrschaft zu übernehmen, denn seinen geheimen Impfstoff bekommen nur diejenigen, die sich ihm unterwerfen. Abgesehen von einem solchen James-Bond-artigen Megaschurken wüsste ich aber niemanden, den ich aktuell zum Verursacher und Sündenbock der Seuche machen könnte. Sie scheint den globalen Kapitalismus sehr viel härter zu treffen als den menschlichen Organismus, was die üblichen Verdächtigen („Finanzelite“, „Militärisch Industrieller Komplex“) als Täter eher ausschließt. Dass die christliche Heilige Corona die Patronin des Geldes und der Schatzsucher ist, mag Zufall sein – die Bekämpfung des Namesvetters der Märtyrerin hat an der Wall Street jedenfalls schon mehr Kapital vernichtet als der letzte große Crash im Jahr 1987. Und dieser Crash war erst der Anfang, denn was der „lockdown“ ganzer Nationen, die weltweiten Quarantäne-Verordnungen und Reisebeschränkungen ökonomisch noch alles anrichten, ist kaum abzusehen. Und wenn die Corona-Krise die Blase von 200 Billionen an Derivaten platzen lässt, dann schlägt ein Finanz-Meteorit von apokalyptischen Ausmaß ein. Dagegen sind die allgemeinen Hamsterkäufe von Klopapier, die Panik auf der Keramik, wirklich ein Fliegenschiss…Tendenziell um einen solchen handelt es sich handelt es sich freilich auch bei der ganzen aktuellen Corona-Epidemie, die nach Ansicht von Dr. Wolfgang Wodarg – Lungenfacharzt und Seuchenexperte, ehem. Bundestagsabgeordneter – sogar noch milder verläuft als die üblichen Grippe-Epidemien im Winter. Er beruft sich dabei auf die Letalitätsrate von Erkrankungen, die europaweit erfasst wird und bis Anfang März niedrigere Todesraten aufweist als im Vorjahr. Würde nicht seit kurzem nach dem neuen Sars Cov-2 Virus gesucht, wäre diese Pandemie nach seinen Aussagen gar nicht weiter aufgefallen. Die überfüllten Krankenhäuser in Italien sprechen allerdings eine anderen Sprache und hätten auch ohne Corona Aufsehen erregt...weiterlesen hier: https://kenfm.de/tagesdosis-17-3-2020... Bildquelle: Salov Evgeniy/ shutterstock KenFM bemüht sich um ein breites Meinungsspektrum. Meinungsartikel und Gastbeiträge müssen nicht die Sichtweise der Redaktion widerspiegeln. Dir gefällt unser Programm? Informationen zu weiteren Unterstützungsmöglichkeiten hier: https://kenfm.de/support/kenfm-unters... Du kannst uns auch mit Bitcoins unterstützen. BitCoin-Adresse: 18FpEnH1Dh83GXXGpRNqSoW5TL1z1PZgZK Abonniere jetzt den KenFM-Newsletter: https://kenfm.de/newsletter/ KenFM ist auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommst Du zu den Stores von Apple und Google. Hier der Link: https://kenfm.de/kenfm-app/ https://www.kenfm.de https://www.twitter.com/TeamKenFM https://www.instagram.com/kenfm.de/ https://www.youtube.com/KenFM https://soundcloud.com/ken-fm Bestelle Deine Bücher bei unserem Partner: https://www.buchkomplizen.de/ See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Intraoperative Blutverluste können durch intravasale Flüssigkeitszufuhr kompensiert werden, wobei sowohl die Art der Infusion als auch die Menge von entscheidender Bedeutung für eine stabile Hämodynamik sind und somit das Outcome großer abdomineller Eingriffe maßgeblich beeinflussen. Des Weiteren können Katecholamine zur Aufrechterhaltung einer suffizienten Blutversorgung beitragen. Nach der ersten Anwendung weckten Katecholamine große Hoffnungen das Outcome nach Operationen deutlich zu verbessern. Bald zeigten sich jedoch insbesondere bei hohen Dosierungen Nebenwirkungen (z.B. Reduktion der Organperfusion), was zu einem Umdenken führte. „In doubt give volume“ war ein weit verbreitetes Motto, das diesem Umdenken Ausdruck verlieh. Allerdings zeigte sich in Studien der letzten Dekade, dass eine ausgeprägt positive perioperative Flüssigkeitsbilanz zu einer erhöhten Komplikationsrate (z.B. Anastomoseninsuffizienz) und Letalität führen kann. Die Balance zwischen beiden Alternativen – Volumen und/oder Katecholamine - optimal zu gestalten, ist daher maßgeblich für das Outcome des Patienten. Schon 1942 wurde Humanalbumin erfolgreich als Volumenersatzmittel zur Versorgung von Brand- und Schwerstverletzten eingesetzt. Es folgten künstliche Kolloide wie Dextrane, Gelatine und die modernen HES-Lösungen, welche das teure Albumin aus der perioperativen Volumentherapie verdrängten. Aktuell geht die Tendenz der kolloidbasierten intraopertiven Volumentherapie mit HES - vor allem auf Grund der oben beschriebenen negativen Auswirkungen auf die Nierenfunktion bei Sepsis-Patienten [13, 52, 53] - wieder hin zur Gabe von Kristalloiden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten nun perioperativ wieder vermehrt Humanalbumin. Kolloidale Lösungen besitzen den Vorteil, dass sie Makromoleküle enthalten, welche die Verweildauer im intravasalen Kompartiment verlängern, da sie die unspezifische wasserbindende Funktion des Albuminmoleküls imitieren oder Albumin beinhalten. Bei einer Infusion von isoonkotischen Kolloiden beträgt der Volumeneffekt fast 100% nach gleich hohem Blutverlust oder perioperativer normovolämer Hämodilution (ANH). Im Vergleich dazu ist das Hauptmerkmal kristalloider Infusionslösungen das Fehlen von Makromolekülen. Sie enthalten entweder Elektrolyte oder Zucker. Aufgrund ihrer fehlenden onkotischen Komponente diffundieren kristalloide Lösungen rasch in den Extravasalraum und haben so eine sehr kurze intravaskuläre Verweildauer, weshalb der Volumeneffekt nach 30 Minuten bis 1 Stunde nur noch 20% beträgt [3, 69]. Aufgrund dieser sehr eingeschränkten intravasalen Verweildauer muss bei Blutverlusten fünfmal mehr Kristalloid als Kolloid über mehrere großlumige Zugänge infundiert werden, um eine ähnliche Hämodynamik in vergleichbarer Zeit zu erreichen. Dies kann eine große Belastung für den Körper darstellen. Bisher liegen überwiegend Studien über die Sicherheit der Volumentherapie mit HES oder Albumin aus der Intensivmedizin vor. Kontrollierte Studien zum Vergleich Humanalbumin mit modernem HES unter Anwendung von erweitertem invasivem Monitoring bei großen Operationen wie der radikalen Zystektomie mit relevantem Blutverlust gibt es jedoch wenige. Dies wurde nun im Rahmen dieser Arbeit vor allem unter Betrachtung der Hämodynamik differenziert untersucht. Des Weiteren sollte der Frage nachgegangen werden, ob eine mögliche hypotensive Wirkung von Albumin z.B. durch die Aktivierung von Faktoren des Komplementsystems (Hagemann-Faktor-Fragmente als Präkallikreinaktivator) [51] dargestellt werden kann. Ferner, ob durch Infusion von 5%-igem Albumin eine Veränderung der Ca2+-Konzentration sowie eine dadurch vermittelte negativ inotrope Wirkung festzustellen ist [61, 62, 63, 64]. Im vorliegenden Teil der Studie wurde somit nach Genehmigung des Studienprotokolls durch die Ethikkommission und das Paul-Ehrlich-Institut an 45 urologischen PatientInnen, welche sich einer Zystektomie mit anschließender Neoblase oder Ileum-Conduit unterzogen, die Wirkung der zwei Testsubstanzen: Humanalbumin® (Humanalbumin 5%) der Firma CSL Behring im Vergleich zu Volulyteâ 6% (aus Wachsmaisstärke) der Firma Fresenius (Hydroxyethylstärke 130/0,4) in einer monozentrischen, kontrolliert randomisierten, unverblindeten Studie untersucht. Folgende hämodynamisch relevanten Parameter wurden zu vier festgelegten Zeitpunkten gemessen (bei Narkoseeinleitung, 1h nach Schnitt, 2h nach Schnitt sowie am Operationsende vor Hautnaht): HF, RR systolisch, RR diastolisch, MAD über einen arteriellen Zugang, ZVD über einen ZVK, sowie CO, CI, SV, SVV, SVR und SVRI über den Vigileo®-Monitor und FloTrac®-Sensor. Außerdem wurde die Einfuhr (Kristalloide, Kolloide, EK und FFP) und die Ausfuhr wie Blut im Sauger (abzüglich der Spülflüssigkeit) notiert. Zusätzlich wurde der Blutverlust mit einer Hämoglobin-Dilutionsmethode berechnet. Die Urinbilanz wurde von einem erfahrenen Anästhesisten geschätzt und die Katecholamingabe (Noradrenalin, Adrenalin, Dobutamin und Vasopressin) dokumentiert. Zudem wurde die Kalziumkonzentration (freies, ionisiertes Ca2+) bestimmt und der Hämoglobin-Wert über eine Blutgasanalyse ausgewertet. Über einen festgelegten Transfusionsalgorithmus und Monitoring der Transfusionstrigger wie Tachykardie, Hypotension, EKG-Ischämie und Laktatazidose wurde die Menge der zu verabreichenden Kolloide, Kristalloide, Katecholamine, EK und FFP für beide Gruppen einheitlich gesteuert. Die von uns durchgeführte Untersuchung zeigt, dass sich die Hämodynamik in beiden Patientengruppen über die Dauer der Operation in vergleichbarer Weise entwickelte. Der MAD sank in beiden Kollektiven leicht, jedoch nicht signifikant über den Beobachtungszeitraum. Die vorbeschriebene hypotensive Wirkung von Humanalbumin konnte in dieser Studie daher nicht bestätigt werden. Auch der Ca2+-Spiegel verhielt sich in der HES-Gruppe ähnlich dem der Albumin Patienten und blieb nahezu konstant, stieg sogar minimal über die Dauer der Operation an. Dies ließ sich beispielhaft bei Patient Nr. 4 der Albumin-Gruppe beobachten, welcher mit einer Hypokalziämie von 0,72 mmol/l in die Operation startete (Normwert: 1,15 – 1,32 mmol/l). Dieser Patient erhielt über die Dauer des Eingriffes 1250 ml Humanalbumin (Median: 1750 ml), die Ca2+-Konzentration stieg jedoch bis t = 4 auf 0,82 mmol/l an. Die in der Literatur schon vorbeschriebenen Fälle von Hypokalziämie nach Infusion von Humanalbumin konnten somit in unserer Untersuchung nicht reproduziert werden. Daher war auch die mit einer Hypokalziämie einhergehende negative inotropische Wirkung in unserer Studie weder im HES- noch im Albumin-Kollektiv zu beobachten. Im Gegenteil konnte in beiden Gruppen sogar eine Steigerung des Herzzeitvolumens in Form einer signifikanten Erhöhung von CO (HES-Gruppe: Δ 0,9 l/min; Albumin-Gruppe: Δ 1,1 l/min) und CI (beide Gruppen: Δ 0,4 l/min/m2) über die Dauer des Eingriffes gemessen werden. Da sich die Vorlast in Form des ZVD in beiden Gruppen über die Zeit der Operation konstant hielt, die Nachlast in Form von SVR (HES-Gruppe: Δ 306 dyn-sec•cm-5, Albumin-Gruppe: Δ 270 dyn-sec•cm-5) und SVRI (HES-Gruppe: Δ 495dyn-sec/-5/m2; Albumin-Gruppe: Δ 543 dyn-sec/-5/m2) in beiden Kollektiven sogar signifikant gefallen war und sich das Schlagvolumen nahezu konstant hielt, bleibt als Ursache für das trotz allem steigende Herzzeitvolumen die signifikante Zunahme der Herzfrequenz in beiden Gruppen zu nennen (Δ 17/min). Die Schlagvolumenvariation (SVV) als Stellgröße für den Volumenbedarf hat sich am Ende der Operation in beiden Gruppen nicht signifikant von den Ausgangswerten zu Beginn unterschieden. Dies spricht dafür, dass Blutverluste über den zu Grunde liegenden Transfusionsalgorithmus adäquat ausgeglichen wurden und die SVV als Indikator zur Volumensubstitution hilfreich sein kann. Die vorbeschriebene erhöhte Blutungsneigung nach HES-Infusion konnten wir in unserer Studie nicht bestätigen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des geschätzten Blutverlustes (Albumin: im Median 1100 ml; HES: 1250 ml) sowie des Bedarfs an EK und FFP zwischen den Gruppen. Auffällig war jedoch, dass der nach der Hämoglobin-Dilutionsmethode berechnete Blutverlust höher lag als der geschätzte (mittlere Differenz zwischen errechnetem und geschätztem Blutverlust im Median in der Albumin-Gruppe: 181 ml; HES-Gruppe: 340 ml). Die Menge der infundierten Kolloide und Kristalloide unterschied sich zwischen den Gruppen an zwei Zeitpunkten signifikant: Zwei Stunden nach Schnitt ist im HES-Kollektiv signifikant mehr Kolloid verabreicht worden. Zum Operationsende hin benötigte die Albumin-Gruppe eine signifikant größere Menge an Kristalloiden um die Hämodynamik aufrecht zu erhalten. Insgesamt sind bei Beendigung der Operation in der Albumin-Gruppe im Median 1750 ml Humanalbumin und 1800 ml Kristalloide verbreicht worden. Die Patienten der HES-Gruppe benötigten im selben Zeitraum 1990 ml HES und 1500 ml Kristalloide. Dies könnte zum einen daran liegen, dass unsere Studie unverblindet durchgeführt wurde und HES in unserer Klinik lange als Standard-Volumenersatzmittel etabliert war und von den Anästhesisten das teurere Albumin grundsätzlich etwas zurückhaltender eingesetzt wurde. Zum anderen muss aber auch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass geringere Mengen Humanalbumin nötig sind, um dieselbe hämodynamische Stabilität zu erreichen. Hinsichtlich des Katecholaminverbrauches zeigten sich zu keiner Zeit signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Der Bedarf an Noradrenalin war in beiden Kollektiven über die Dauer der Operation gestiegen. In der Albumin-Gruppe signifikant im Vergleich zum Ausgangswert. Zudem benötigten zwei Patienten aus dieser Gruppe zusätzliche Katecholamine wie Dobutamin und Epinephrin trotz vergleichbarer ASA-Ausgangssituation aller Patienten. Abschließend lässt sich sagen, dass die Auswirkungen von HES und Albumin auf die Hämodynamik in unserer Untersuchung nahezu identisch waren. Durch das monozentrische Studiendesign mit relativ kleiner Fallzahl kann eine endgültige Aussage, ob HES und Albumin als intraoperative Volumenersatzmittel bei kardiopulmonal stabilen Patienten hinsichtlich ihres Einflusses auf die Hämodynamik als definitiv gleichwertig anzusehen sind, noch nicht getroffen werden. Inwieweit das Vigileo®-System die beste Wahl für die Zwecke unserer Untersuchung war, konnte anhand der aktuellen Studienlage noch nicht abschließend geklärt werden. Über die Dauer unserer Studie konnte diese Methode jedoch zuverlässig zur Aufrechterhaltung einer stabilen Hämodynamik beitragen. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass sie bei kardiopulmonal gesunden Patienten eingesetzt wurde, in deren Fall auf die Invasivität der anderen zur Verfügung stehenden Verfahren, wie z.B. der eines Pulmonaliskatheters, gerne verzichtet wurde.

Adulte Weichgewebesarkome (engl. soft tissue sarcoma; STS) werden zu einer Gruppe seltener maligner und teilweise aggressiver Tumoren klassifiziert, die eine Tendenz zur Bildung von hämatogenen Fernmetastasen aufweisen. Die Kombination der Regionalen Hyperthermie mit einer Chemotherapie erwies sich in vorangegangenen Studien als eine vielversprechende Behandlungsoption beim lokalisierten Hochrisiko STS. Es wurde gezeigt, dass eine neoadjuvante Chemotherapie mit Regionaler Hyperthermie bei diesen Sarkomen das Tumoransprechen, das lokale progressionsfreie und das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie signifikant verbessert. Auf zellulärer Ebene induziert ein Hitzeschock (HS) bei klinisch relevanten Temperaturen (41,8°C/43°C) unter anderem eine temporäre Defizienz der Homologen Rekombinationsreparatur (HR), einem essentiellen Mechanismus für die fehlerfreie Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB). Dies steht im Zusammenhang mit einer hitzeinduzierten proteosomalen Degradierung von BRCA2, einer unerlässlichen Komponente der HR. Trabectedin (Tr) ist eine antiproliferativ wirksame Substanz, die ursprünglich aus dem marinen Tunikat Ecteinascidia turbinata isoliert wurde. Die vielfältigen zytotoxischen Aktivitäten von Tr umfassen neben dem Interferieren mit der aktivierten Transkription und der Modulation der Tumor-Mikroumgebung hauptsächlich die Induktion von DSBs. Seit 2007 wird Tr in der Zweitlinientherapie zur Behandlung refraktärer STS, sowie bei Patienten eingesetzt, bei denen die Erstlinientherapie (Ifosfamid und/oder Doxorubicin) nicht angewendet werden kann. In Anbetracht der hitzeinduzierten Inaktivierung von BRCA2 und den DNA schädigenden Eigenschaften von Tr wurde in dieser Arbeit untersucht, ob und wie die Hyperthermie zu einer Wirkungsverstärkung der zytotoxischen Effekte von Tr beitragen kann. Tr bewirkt in vitro bei Zelllinien unterschiedlicher Sarkomentitäten (U2Os, SW872, SW982) eine dosisabhängige Reduktion des klonogenen Überlebens, das durch einen HS zusätzlich verstärkt wird. Die erhöhte antiproliferative Aktivität von Tr nach einem HS wird als thermale Chemosenitivierung definiert. Zudem konnte durch die Analyse der DNA-Verteilung bei U2Os und SW872 Zellen eine Intensivierung und Verlängerung der Tr-induzierten G2/M-Blockade nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden Zelllinien-spezifische Unterschiede bezüglich einer behandlungsinduzierten Apoptoseinduktion oder Senseszenzantwort identifiziert. SW872 Zellen weisen einen dosis- und temperaturabhängigen Anstieg des Anteiles apoptotischer Zellen auf, der mit einer starken Aktivierung der Effektorcaspasen 3 und 7 einhergeht. Dem entgegen gehen U2Os Zellen in eine ausgeprägte behandlungsinduzierte zelluläre Seneszenz über. Anhand der quantitativen Analyse Tr-induzierter H2AX Foci hat sich ein relevanter Anstieg an DSBs durch eine zusätzliche Hitzeexposition herausgestellt, der eine Beeinträchtigung der BRCA2-vermittelten vollständigen Assemblierung der DNA-Reparaturfoci vermuten lässt. Die Hypothese einer thermalen Chemosensitivierung gegenüber Tr durch eine hitzeinduzierte HR-Defizienz – insbesondere im Rahmen der hitzeinduzierten BRCA2 Degradierung – wurde zudem durch das Ausbleiben der hitzebedingten Verstärkung der Tr-induzierten Zytotoxizität bei BRCA2-defizienten Zellen bekräftigt. Darüber hinaus wurde durch Hochdurchsatzanalysen bestätigt, dass eine hitzevermittelte, erhöhte antiproliferative Aktivität von Tr nach einem Knockdown zahlreicher HR-spezifischer Komponenten ausbleibt. Durch Hochdurchsatzanalysen sowie durch anschließende Validierungsexperimente wurden Proteine identifiziert, die sich als relevant für weitere präklinische und klinische Untersuchungen herausgestellt haben. Die Proteine BRCA1, PARP1 und CHEK1 stellen dabei potentielle molekulare Marker für ein Tumoransprechen auf die Kombinationstherapie von Tr und Hyperthermie dar. Deren Inhibition erwies sich zudem als eine weitere Strategie, um die Effektivität der ursprünglichen Behandlung zusätzlich zu erhöhen. Darüber hinaus wurde die Funktion von FANCD2 als prädiktiver Marker und von ERCC1 als Resistenzmarker für das Therapieansprechen einer alleinigen Tr-Behandlung in vitro bestätigt. Die herausgearbeitete thermale Chemosensitivierung gegenüber Tr mit Hyperthermie durch die induzierte HR-Defizienz mittels passagerer BRCA2 Degradierung (induzierte synthetische Letalität) sowie die Identifizierung weiterer Proteine, deren medikamentöse Inhibition die Effektivität der Kombinationsbehandlung zusätzlich erhöhen könnte, eröffnen neue Möglichkeiten in der Therapie solider Tumoren.

Cronobacter spp. sind opportunistische pathogene Erreger, die insbesondere nach der Aufnahme kontaminierter Lebensmittel schwere Infektionen mit hohen Letalitätsraten bei Neugeborenen und immungeschwächten Erwachsenen hervorrufen können. Um spezifische immunchemische Nachweisverfahren für diese Keimgruppe zu etablieren, wurden in der vorliegenden Arbeit monoklonale Antikörper (mAK) zum Nachweis von Cronobacter spp. generiert und umfassend charakterisiert. Zur Präparation der Immunogene wurden Cronobacter-Keime mit Polymyxin B behandelt und anschließend wurden Mäuse entweder mit dem durch Zentrifugation erhaltenem Zellpellet (Ghosts) oder mit dem zellfreien Überstand (Lysat) dieser Präparationen immunisiert. Beide Präparationen erwiesen sich als hoch immunogen, die nachweisbaren Titer lagen üblicherweise bei > 1:10.000. Insgesamt konnten 14 stabile Hybridomzelllinien (sieben je Ansatz) etabliert werden. Die Intra- bzw. Inter-Genus-Spezifität und Affinität der entsprechenden mAK wurde umfassend unter Verwendung von indirekten EIA-Verfahren überprüft. Für Studien zur Epitopspezifität der generierten mAK wurden Immunoblots und Immunfluoreszenz-Analysen eingesetzt. Alle mAK, die aus der Immunisierung mit Cronobacter-Ghosts resultierten, zeichneten sich durch ein sehr breites Reaktionsspektrum aus, Kreuzreaktionen wurden vorzugsweise mit Vertretern aus der Familie der Enterobacteriaceae aber auch mit anderen gramnegativen Keimen beobachtet. Für alle mAK konnten Proteine als antigene Determinanten identifiziert werden, die relativen Molekulargewichte reaktiver Proteinbanden lagen üblicherweise im Bereich von > 40 kDa. Demgegenüber zeigten sechs der sieben mAK, die aus der Immunisierung von Mäusen mit Polymyxin B generierten Lysat-Präparationen resultierten, eine hohe Affinität für die O-spezifische Seitenkette der Cronobacter-typischen Lipopolysaccharide (LPS): mAK 2G4 αL reagierte hochspezifisch mit dem C. turicensis-Stamm (MHI 21026; Serotyp O1). Im indirekten EIA war dieser Erreger bei Keimzahlen von ca. 104 KbE/ml noch nachweisbar. Für die weiteren fünf mAK, die alle spezifisch mit C. sakazakii des Serotyps O1 reagierten, wurden im indirekten EIA Nachweisgrenzen im Bereich von 105-107 KbE/ml ermittelt. Alle mAK gegen LPS gehören zum IgG-Subtyp und reagierten in der Immunfluoreszenz mit lebenden Cronobacter-Keimen.

Die mitochondriale Thioredoxinreduktase (Txnrd2) stellt als ubiquitär exprimiertes Selenoprotein ein wichtiges redox-aktives Enzymsystem zum Schutz vor oxidativem Stress dar. In einem Txnrd2-defizienten Mausmodell stellte sich eine embryonale Letalität am Tag E13.0 heraus. Hingegen zeigte sich in einem pankreasspezifischen Txnrd2-knockout ab der vierten Woche post partum eine spontan entstehende Pankreaserkrankung, die sich innerhalb einen Jahres zu einer fibrotischen exokrinen Pankreashypotrophie entwickelte. Dieses pankreasspezifische Modell, das durch Kreuzung einer Ptf1a-Cre transgenen Linie mit einer Mauslinie, deren Txnrd2 von loxP Sequenzen flankiert ist, generiert wurde, wird derzeit umfassend untersucht. In der vorliegenden Arbeit erfolgte die Generierung und Testung zweier Targetingvektoren zur Etablierung eines Mausmodells, das die Überexpression der murinen Txnrd2 in unterschiedlichen Organsystemen erlaubt. Dies geschieht im Hinblick auf die Generierung eines genetischen rescue des Txnrd2-Phänotyps im bestehenden pankreasspezifischen knockout-Modell zur Klärung der Fragestellung, ob durch das Wiedereinschalten der Txnrd2 Veränderungen oder gar eine Reversibilität des beobachteten Phänotyps möglich sind.

Die Resektion von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome stellt eine sichere und effektive Therapieform dar. Die Morbiditätsrate in unserem Patientenkollektiv von 291 Patienten, die von 1990 bis 2002 in der Chirurgischen Klinik der LMU- München, Standort Großhadern, leberreseziert wurden, beträgt 15,1% und die Letalitätsrate 2,7%. Tumorfreie Resektionsränder sind entscheidend für ein günstiges Langzeitüberleben. Das 5-Jahresüberleben der R0-resezierten Patienten betrug 42,8% und lag signifikant höher als das 5-Jahresüberleben bei R1- und R2- Resektion (42,8% R0 vs. 16,4% R1 vs. 7,7% R2, p

Aspergillus fumigatus ist der häufigste zum Tode führende opportunistische Erreger invasiver Mykosen des Menschen. Durch den zunehmenden Einsatz von Immunsuppressiva und agressiverer Chemotherapieschemata, aber auch durch Zunahme von Organ- und Stammzelltransplantationen, steigt die Zahl abwehrgeschwächter Patienten stetig an und mit ihnen die Zahl der Invasiven Aspergillosen. Bei steigender Inzidenz blieb die Letalität trotz weiterentwickelten Therapiemöglichkeiten in den letzten Jahren nahezu konstant. Einer der Hauptgründe dafür ist die meist späte Diagnostik der Erkrankung, welche bei Entdeckung häufig so weit fortgeschritten ist, dass jeder Therapieversuch zu spät kommt. Diese Situation erfordert dringend die Einführung von neuen diagnostischen Methoden zur Früherkennung der Invasiven Aspergillose. Ein Ansatz in dieser Arbeit sollte sein, herauszufinden welche Makromoleküle von A. fumigatus sezerniert, und damit beim Patienten in den Blutkreislauf oder Urin gelangen. Anschließend sollte untersucht werden, ob diese Pilz-Makromoleküle auch unter Infektionsbedingungen im Menschen exprimiert werden und letztendlich im Serum detektierbar sind. Dazu wurde A. fumigatus in unterschiedlichen Medien kultiviert und sezernierte Proteine analysiert. Pilzproteine sind für die Diagnostik so wichtig, da sie als erregerspezifische Antigene mittels spezifischer Antikörper nachgewiesen werden können. Umgekehrt können diese Antigene auch im Patienten eine Antikörperantwort induzieren, die mittels Antigen nachgewiesen werden kann. Von den elf sezernierten Proteinen, die in dieser Arbeit identifiziert wurden, wurden zwei Proteine näher charakterisiert: Die Protease Aspergillopepsin1 (PEP1) und das Toxin Hämolysin (Hly). Gegen diese beiden Proteine wurden monoklonale Antikörper (mAk) generiert, wofür Hly zuerst rekombinant hergestellt werden musste. Mithilfe monoklonaler Antikörper wurden sowohl die Sekretionsbedingungen von PEP1 und Hly genauer charakterisiert als auch versucht, in Patientenserum diese zwei Proteine nachzuweisen. Leider konnte weder PEP1 noch Hly im Serum detektiert werden. Grund dafür könnte ein vorzeitig stattgefundener Verdau durch serumeigene Proteasen sein, oder eine zu geringe Konzentration der beiden Proteine im Serum. Die Sensitivität dieses Test könnte verbessert werden, in dem diese monoklonalen Antikörper z.B. innerhalb eines Sandwich-ELISAS eingesetzt werden. Neben Proteinen haben sich in der Vergangenheit auch Polysaccharide von A. fumigatus als geeignete diagnostische Marker einer invasiven Aspergillose erwiesen. Zwar haben sie den Nachteil, als Zellwandbestandteil von Pilzen nicht Aspergillus spezifisch zu sein. Dagegen haben sie für den Nachweis im Serum andere Vorteile: Sie sind sehr stabile Moleküle (z.B. hitzebeständig) und werden in größeren Mengen von A. fumigatus produziert und freigesetzt, sodass sie bereits mit weniger sensitiven Methoden detektierbar sind. In dieser Arbeit wurden nach Immunisierung zweier Mäuse mit A. fumigatus-Kulturüberstand u.a. zwei Antikörper gegen Galaktofuranose (Galf) identifiziert. Galaktofuranose kommt nicht nur als Seitenkette des Galaktomannans, einem Hauptbaustein der Aspergillus-Zellwand, vor, sondern ist auch Bestandteil vieler sezernierter Pilz-Glykoproteine. Das Vorkommen sowohl als fester Bestandteil der Zellwand und gleichzeitig als in die Umgebung abgegebenes Molekül macht den Zuckerrest Galaktofuranose nicht nur zu einem brauchbaren Marker für histopathologische Untersuchungen sondern auch für die Serologie. Anhand einer Galf-Deletionsmutante von A. fumigatus konnte die Spezifität zweier monoklonaler Antikörper (L-10-1 und L-99-13) gezeigt werden. Diese Antikörper wurden im Folgenden genutzt, um die Expressionsbedingungen von Galaktofuranose-Resten in A. fumigatus näher zu untersuchen. Es fiel auf, dass die Freisetzung von Zellwandbestandteilen mit Galaktofuranose-Resten stark von der Zusammensetzung des Kulturmediums abhängig ist und erst mit Auskeimung der Sporen einsetzt. Des weiteren sollte mit Hilfe der beiden α-Galf-Antikörper versucht werden in Patientenserum Galaktofuranose-Reste zudetektieren. Hierzu wurde ein Sandwich-ELISA aufgebaut, der in zwei Varianten jeweils einen der beiden α-Galf-Antikörper als Fänger-Ak nutzte und den mAk L-10-1 (nach Konjugation mit Peroxidase) als Detektor-Ak. Es konnte gezeigt werden, dass dieser ELISA in Patientenseren sehr sensitiv Galaktofuranose-haltige Bestandteile nachweist und damit die Differentialdiagnostik einer invasiven Infektion durch A. fumigatus verbessern könnte. Nach den in dieser Arbeit erhobenen Daten kann die Sensitivität gegenüber dem kommerziell verfügbaren ELISA vermutlich noch erhöht werden. Bezüglich der Spezifität konnten die Probleme mit Galaktofuranose-Reste enthaltenen Antibiotika (wie Augmentan®) jedoch nicht beseitigt werden. Die guten Ergebnisse, die in dieser Arbeit mit dem L-10-1-ELISA erzielt wurden, führten dazu, dass dieser ELISA zur Zeit für den Einsatz in der Routinediagnostik am Max-von-Pettenkofer-Institut validiert wird.

Die allogene Knochenmarks- bzw. Stammzelltransplantation wird seit den späten 70er Jahren als kurativer Behandlungsansatz bei myeloproliferativen Syndromen wie Leukämien und Lymphomen etabliert. Eine schwere und häufige (25-45%) Komplikation dieser Transplantation ist die Wirt-gegen-Spender-Erkrankung bzw. Graft-versus-Host Disease (GvHD). Die Erkrankung ist mit einer hohen Letalität von etwa 30% unter moderner Therapie verbunden und manifestiert sich häufig zunächst an der Haut. Eine zuverlässige und rasche Diagnosesicherung ist für die Früherkennung und adäquate Therapie der GvHD entscheidend. Leider ist die akute, das heißt binnen 100 Tagen nach Transplantation auftretende GvHD (aGvHD) von akuten Arzneimittelreaktionen (AR) klinisch und histologisch schwer zu unterscheiden. Etablierte Kriterien für diese Differentialdiagnostik existieren nicht. Die Feststellung des histologischen Schweregrads der aGvHD ist bislang eher untersucherabhängig, die des klinischen Schweregrads ist dermatologisch sehr grob und zur Verlaufskontrolle eher ungeeignet. Diese Punkte zu optimieren und einen Beitrag zur Aufklärung der Immunpathologie der aGvHD zu leisten waren die Hauptziele der vorliegenden Dissertation. Zwanzig Patienten mit klinisch gesicherter aGvHD nach allogener Knochenmarks- oder Blutstammzelltransplantation und dreizehn Patienten mit klinisch verifizierter AR wurden in die Studie aufgenommen. Die klinischen Befunde wurden nach dem etablierten Glucksberg-Score sowie dem neu entwickelten klinischen GvHD-Schweregrad-Score (GvHSco) klassifiziert. Zusätzlich wurden Hautproben entnommen und histopathologisch sowie immunhistochemisch (Expression von CD1a, CD2, CD11c, CD20, CD25, CD34, CD68, CD197, CD206, CD207, CD 208, CD209, CD303 und S100) analysiert. Klinische und histologische Ergebnisse wurden einzeln analysiert und miteinander korreliert. Zur besseren Beschreibung des klinischen Schweregrades der kutanen GvHD wurde der klinische GvHSco a priori entwickelt. Er bietet durch die Standardisierung und die hundertteilige Skala im Vergleich zum Glucksberg Score Vorteile bezüglich der individuellen Verlaufskontrolle. Als histologische Schweregradkriterien korrelierten epidermotrope lymphozytäre Infiltration und Kontinuitätsverluste der Basalmembran (Epidermolyse) am deutlichsten mit dem klinischen Schweregrad. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde auf der Basis des histologischen Scores nach Lerner durch Ergänzung des Kriteriums Epidermolyse und durch besondere Gewichtung des Kriteriums Lymphozyteninfiltration der Modifizierte Histologische Score zur Abschätzung des Schweregrads akuter GvHD (GvHiScore) entwickelt. Die Vorteile dieser modifizierten Klassifikation sind die genaue, Untersucher-unabhängige Definition und die feinere Stratifizierung der Schweregrade. So wird eine bessere inter- und intraindividuelle Differenzierbarkeit erreicht. Als differentialdiagnostische Parameter sprachen hohe Zahlen reifer T-Zellen (CD2+, CD45RA+) und Makrophagen (CD68+), Epidermolyse, Basalzellballonierung, junktionales lymphozytäres Infiltrat differentialdiagnostisch für aGvHD, eosinophiles Infiltrat jedoch gegen eine aGvHD. Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen wurde der differentialdiagnostische Test DSHIG („Differentialdiagnostischer Score mittels Histopathologie und Immunhistochemie für akute Graft versus Host Disease“) entwickelt. Der Test errechnet sich aus der Addition sieben dichotomer Kriterien. Die retrospektive Analyse des DSHIG ergibt eine Testspezifität und -sensitivität von 95% für die Differentialdiagnose „Akute GvHD“ versus „Akutes Arzneiexanthem“. Der differentialdiagnostisch vielversprechende DSHIG sollte prospektiv validiert werden. Bei der Lupusband-positiven akuten GvHD zeigte sich ein histologisch besonders schweres Bild mit ausgeprägter Epidermolyse. Ein Einfluss quoad vitam oder auf den klinischen Schweregrad ließ sich nicht zeigen. Die Lupusband-positiven Fälle traten bevorzugt in der späteren Phase von aGvHD auf. Für den klinischen Schweregrad und das Ein-Jahres-Überleben bei aGvHD günstig waren hohe Zellzahlen von IDEC (CD206+/CD11c+), plasmazytoiden Dendritischen Zellen (BDCA-2+) und Mastzellen. Diese Zusammenhänge wurden bislang nicht an Hautbiopsien gezeigt und könnten klinisch bedeutsam sein. Die in dieser Arbeit an Hand einer kleineren Fallzahl retrospektiv erstellten Scores sollten in zukünftigen Untersuchungen mit höherer Patientenzahl unabhängig prospektiv validiert werden. Die Dynamik der kutanen GvHD könnte darüber hinaus mit weitern Methoden wie durchflußzytometrischer Analyse und Gewinnung von sequentiellen Hautproben im zeitlichen Verlauf analysiert werden.

Bei Patienten mit AML während zytostatischer Therapie sind invasive Mykosen als eine ernstzunehmende Komplikation zu betrachten. Sie führen nicht nur zu einer Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes sondern auch zu einer erheblichen Therapiekostensteigerung. Sie sind potentiell lebensbedrohlich. Fast ein Fünftel der Patienten verstirbt an dieser Komplikation. Die Diagnostik der invasiven Mykosen gestaltet sich schwierig. Bisher gibt es keine Kriterien für den Einsatz im klinischen Alltag.

Hintergrund und Ziel: Die Notwendigkeit für eine intensivmedizinische Behandlung wird insbesondere für Patienten mit einer hämatoonkologischen Erkrankung häufig mit einer sehr schlechten oder gar infausten Prognose verbunden. Diesbezüglich den aktuellen Status für die Patienten einer Intensivstation des Klinikums Großhadern in München herauszufinden, war unter anderem Ziel dieser Arbeit. Weitere Ziele hierbei waren die Beschreibung des gesamten Patientenkollektives und dessen Therapien im Rahmen ihres Aufenthaltes, mit der Darstellung der Letalitäten der Patienten auf der ICU, während ihres Krankenhausaufenthaltes und im Anschluss daran. Schließlich sollten vor allem zwei Gruppen – Patienten mit einer hämatoonkologischen Grunderkrankung und Patienten mit einer anderen allgemein-internistischen Grunderkrankung - im Hinblick auf ihre Beatmungstherapie, ihre Katecholamintherapie und ihre Letalität miteinander verglichen werden. Patienten und Methode: Betrachtet wurde das gesamte Patientenkollektiv der Intensivstation F2b/c der Medizinischen Klinik III des Universitätsklinikums Großhadern in München innerhalb eines Zeitraumes von einem Jahr. Insgesamt wurden 391 Patienten/Aufenthalte in die Untersuchung eingeschlossen. Alle relevanten Daten wurden aus den Patientenakten in eine speziell auf die Intensivstation abgestimmte elektronische MySQL-Datenbank eingetragen. Darin wurde jeder Patient/jede Patientin an jedem Aufenthaltstag auf der Intensivstation mit sämtlichen relevanten Angaben der Erkrankung, des Gesundheitszustandes, der therapeutischen Maßnahmen, der prognostischen Faktoren und der klinischen Werte eingetragen. Ergebnisse: 65,2% der 391 Patienten waren männlich, 34,8% weiblich. 109 Patienten (= 27,9%) wiesen als Grunderkrankung eine hämatologische Neoplasie auf, 83 Patienten (= 21,2%) einen soliden Tumor, 66 Patienten (= 16,8%) eine Lebererkrankung, 48 Patienten (= 12,3%) eine Herz-Gefäßerkrankung, 19 Patienten (= 4,9) eine Magen-/Darmerkrankung, 53 Patienten (= 13,6%) eine andere und 13 Patienten (= 3,3%) keine Grunderkrankung. 152 Patienten (= 38,9%) mussten auf der ICU invasiv beatmet werden. 251 Patienten (= 64,2%) benötigten Katecholamine. Die ICU-Letalität betrug 24,0% (= 94 Patienten), die Krankenhausletalität 37,9% (= 148 Patienten). Es wurden insgesamt 109 Patienten (= 27,9%), die an einer hämatoonkologischen Grunderkrankung litten, von denen 30 (= 27,5%) stammzelltransplantiert waren, mit insgesamt 282 Patienten (= 72,1%), die an einer anderen allgemein-internistischen Grunderkrankung litten, verglichen. Von den Patienten mit einer hämatoonkologischen Grunderkrankung wurden 57 Patienten (= 52,3%) invasiv beatmet und 82 Patienten (= 75,2%) waren katecholaminpflichtig. Die ICU-Letalität betrug 36,7% (= 40 Patienten). Von den Patienten mit einer allgemein-internistischen Grunderkrankung wurden 95 Patienten (= 33,7%) beatmet und 169 Patienten (= 59,9%) waren katecholaminpflichtig. Die ICU-Letalität betrug 19,1% (= 54 Patienten). Schlussfolgerung: Die Grunderkrankung selbst hat nicht den größten Einfluss auf das Versterben der Patienten. Entscheidend für das Überleben ist vor allem die Anzahl der Organversagen. Eine Aufnahme von Patienten mit einer hämatoonkologischen Grunderkrankung auf die Intensivstation sollte nicht als aussichtslos betrachtet werden.

Um die Funktion von MIF als Tautomerase auf genetischer Basis zu analysieren, untersuchten wir die MIFpg Maus, welche durch Punktmutation von Prolin1 zu Glycin einen Komplettverlust der enzymatischen Aktivität von MIF aufweist. Der Phänotyp der MIF-Defizienz in Fibroblasten besteht in verstärkter Kontaktinhibition, einem Defekt bei der malignen Transformation. Um die These über MIF als Enzym zu testen, untersuchten wir Fibroblasten von P1G-mutanten Mäusen. Laut unseren in vivo Analysen besitzen mutierte MIFpg-MEFs keine enzymatische Aktivität mehr. Die MIFpg-Maus, welche ein Mutation des Prolin1 aufweist, jener Aminosäure, welche als katalytische Basis der Isomeraseaktivität gilt, zeigte, dass MIFpg-Fibroblasten zwar einen Verlust der enzymatischen Aktivität als Isomerase, jedoch keine Defekte in der Ras-vermittelten Transformation aufwiesen. Daraus folgernd beruht die biologische Aktivität von MIF nicht auf dessen Isomeraseaktivität. Die p53-/- Mäuse entwickelten früh Tumore, meist Lymphome und Osteosarkome, mit einer daraus resultierenden frühen Letalität der adulten Maus. Die meisten Effekte von MIF scheinen durch p53 vermittelt zu werden, denn in Mäusen, welche sowohl für MIF als auch für p53 defizient sind, verschwindet der in MIFko-Mäusen beobachtete Phänotyp der verzögerten Tumorentstehung. Auch der in unseren Experimenten fehlende Unterschied in der Überlebenszeit von DKO im Vergleich zu p53-/- MIFflox/flox Mäusen, unterstützt die Annahme, dass die meisten Effekte von MIF in der Tumorgenese in vivo über p53 stattfinden. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die tumorregulierende Aktivität von MIF im Wesentlichen über Regulation der p53-Aktivität durch MIF auf dem C57Bl/6 Hintergrund erklärt ist. Zudem zeigen wir, dass diese Aktivität nicht durch die enzymatische Aktivität von MIF als Tautomerase erklärt ist.

Die Destabilisierung des humanen Immunsystems stellt für polytraumatisierte Patienten ein relevantes Problem dar und manifestiert sich auf der Ebene von Organfunktionsstörungen mit nach wie vor erheblicher Letalität. Zahlreiche Untersuchungen der jüngsten Vergangenheit haben klare Hinweise dafür gegeben, daß den zellulären Komponenten des Immunsystems eine zentrale Rolle für die Ausbildung und Ausprägung des posttraumatischen Multi-Organ-Dysfunktions-Syndroms (MODS) und des Multi-Organ-Versagens (Multiple Organ Failure, MOF) zukommt. Dabei hat sich die Fähigkeit monozytärer Zellen auf einen pathologischen Stimulus reagieren zu können, als einer der kritischen Funktionsparameter des menschlichen Immunsystems gezeigt. Die umfangreichen Untersuchungen der jüngsten Vergangenheit konnten jedoch die Frage nach der Dynamik dieser Funktionsstörung bislang nur unzureichend beantworten. Darüber blieb die tatsächliche Synthese-Kapazität relevanter Botenstoffe, wie z.B. von Zytokinen auf intrazellulärem Niveau weitgehend uncharakterisiert. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es daher: i) Die intrazelluläre Zytokinsynthese-Kapazität von Monozyten polytraumatisierter Patienten in der direkten posttraumatischen Phase mittels Durchflußzytometrie zu quantifizieren ii) Zu analysieren, ob es einen Zusammenhang zwischen der intrazellulären Aktivierung der Zytokinsynthese-Kapazität und der Änderung der systemischen Zytokin-Konzentration gibt iii) Die dabei gewonnenen Ergebnisse in Vergleich zu klinischen Parametern zu setzen Da es bislang keine validen Versuchsprotokolle für die durchflußzytometrische Analyse der intrazellulären Zytokinsynthese-Kapazität von Monozyten gab, wurden in der ersten Stufe der vorliegenden Studie die Kulturbedingungen für die Stimulation, Sekretionsblockade und Stimulationszeit von Monozyten erarbeitet. Es zeigte sich, daß im Hinblick auf die weitere Fragestellung die Stimulation mit Lipopolysaccharid über 4 Stunden unter einer Sekretionsblockade mit Monensin valide Ergebnisse erbringt. In der zweiten Stufe der Studie wurde erstmalig mittels intrazellulärer single cell Analyse die Synthese-Kapazität von Entzündungs-relevanten Mediatoren (TNF-, Il-1, Il-6 und Il-8) bei polytraumatisierten Patienten untersucht. Gemäß einem seriellen Protokoll wurde zu den Zeitpunkten „Aufnahme in den Schockraum“, 6 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden nach Trauma bei 13 polytraumatisierten Patienten (ISS >16 Punkte, zwölf überlebt, einer verstorben) jeweils die Zytokinsynthese-Kapazität analysiert. Für TNF- beträgt sie bei Aufnahme 78±5%, für Il-1 ergab sich mit 73±6% ebenso wie für Il-6 mit 58±4%bereits bei Aufnahme eine signifikante Reduktion im Vergleich zur Kontrollgruppe. Es konnte gezeigt werden, daß die Synthese-Kapazität für diese essentiellen proinflammatorischen Zytokine zwischen 12 und 48 Stunden nach Trauma mit 49±5% für TNF-, 53±7% für Il-1, 36,7% für Il-6 und 77,3% für Il-8 signifikant im Vergleich zu den Werten bei Aufnahme reduziert ist. Die vorliegende Untersuchung demonstriert somit eine engmaschige Analyse und Quantifizierung der monozytären Zytokinsynthese-Kapazität für TNF-, Il-6, Il-1 und Il-8 nach Polytrauma. Bezüglich der Analyse, ob ein Zusammenhang zwischen intrazellulärer Aktivierung der Zytokinsynthese-Kapazität und der Änderung der systemischen Zytokin-Konzentration besteht, konnten wir mittels ELISA in der systemischen Zirkulation zwar tendenzielle Veränderungen der einzelnen Faktoren beobachten, jedoch fand sich auf Grund der niedrigen Sensitivität der ELISA-Methode keine signifikante Korrelation zu den hoch-sensitiven intrazellulären Ergebnissen. Bezüglich des Einflusses klinischer Faktoren auf die intrazelluläre Zytokinsynthese-Kapazität ließ sich nachweisen, daß Patienten mit schwerer Verletzung (ISS ≥34) im Zeitraum zwischen 24 Stunden und 72 Stunden nach Trauma eine signifikant niedrigere Zytokinsynthese-Kapazität aufweisen als weniger schwer verletzte Patienten (ISS

Traumatisch-hämorrhagischer Schock stellt in seiner Ausprägung einen immensen Eingriff für den biologischen Organismus dar. Verminderte Gewebeperfusion führt zu verschiedenartigsten Veränderungen des geweblichen Metabolismus, der biologischen Textur und Funktion, sowohl auf systemischer, als auch auf zellulärer und subzellulärer Ebene. Traumatisch-hämorrhagischer Schock führt zu schwerer Suppression der humoralen und zellulären Immunantwort, wie z.B. verminderter Zytokinsekretionsfähigkeit von Makrophagen und Lymphozyten, verminderter MHC Klasse II Expression, oder verminderter Antigenpräsentationsfähigkeit in männlichen Versuchstieren. Diese pathophysiologischen Veränderungen der Immunantwort sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für infektiöse Komplikationen, Sepsis und letztendlich Letalität verbunden. Nach Trauma und schwerem Blutverlust zeigen sich interessanterweise Geschlechtsunterschiede in der humoralen, als auch der zellulären Immunantwort, der Anfälligkeit und Sterblichkeit für und von Sepsis, dem Auftreten von MOF (Multiple Organ Failure) und letztendlich der Mortalität. Die divergenten Effekte männlicher und weiblicher Sexualhormonen spiegeln sich darin wieder, dass das männliche Patientenkollektiv nach Trauma und schwerem Blutverlust anfälliger für bakterielle Komplikationen in Form von Infektionen, Sepsis und MOF ist und in Folge dessen eine erhöhte Mortalität besitzt. Es zeigt sich, dass männliche Sexualhormone für die beobachtete Benachteiligung des männlichen Geschlechts gegenüber dem weiblichen Geschlecht nach Trauma und Blutverlust unter diesen Umständen verantwortlich sind. So lässt sich in Tierexperimentellen Studien nachweisen, dass Kastration oder die Verabreichung eines selektiven Testosteronrezeptorblockers vor traumatisch-hämorrhagischem Schock, sowohl die unterdrückte Immunantwort/Zytokinsekretionsfähigkeit von Makrophagen, als auch von Lymphozyten, unterschiedlicher Kompartimente bei männlichen Mäusen behebt und mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist. Dies bestätigt sich in dieser Dissertationsarbeit, da sich eine Suppression der MHC Klasse II (Ia) Expression auf Peritoneal- und Milzmakrophagen bei männlichen Mäusen nach traumatisch-hämorrhagischem Schock durch vorangegangene Kastration männlicher Mäuse beheben lässt. Nachdem die MHC Klasse II für die Initiierung und Aufrechterhaltung der zellulären und humoralen Immunantwort entscheidend verantwortlich ist, legen die Ergebnisse dieser Dissertationsarbeit nahe, dass die temporäre Beseitigung der Testosteronwirkungen mittels eines spezifischen Testosteronrezeptorblockers in Form von z.B. Flutamid, welches seit langem bei Patienten mit Prostatakarzinom klinisch eingesetzt wird, als mögliches Therapiekonzept zur Reduktion septischer Komplikationen und der Mortalität für die klinische Anwendung einen hilfreichen und sinnvollen Ansatz, über einen in dieser Studie beobachteten, entscheidenden Pathomechanismus, nämlich der Normalisierung der Immunantwort via wiederhergestellter MHC Klasse II Expression bei männlichen Patienten nach Trauma, Blutverlust und operativen Eingriffen, darstellen könnte. Es muss untersucht werden, ob letztendlich wirklich Testosteron für die nach traumatisch-hämorrhagischem Schock beobachtete Suppression der MHC Klasse II Expression bei männlichen Mäusen verantwortlich ist. Dazu könnten physiologische Mengen 5α-DHT an kastrierte Mäuse, oder alternativ der selektive Testosteronrezeptorblocker Flutamid an männliche Mäuse vor dem Experiment verabreicht werden. Eine zu dieser Studie weiterführende Untersuchung wäre, ob Kastration auch die Antigenpräsentation nach traumatisch-hämorrhagischem Schock in männlichen Mäusen verbessert. Ferner sollte weiterhin eruiert werden, ob wirklich Makrophagen für diese Suppression verantwortlich sind, oder eventuell andere Antigenpräsentierende Zellen, wie Dendritische Zellen, da sie ebenso die Fähigkeit zur Adhärenz an Kulturplatten besitzen und nicht durch den verwendeten Makrophagenmarker demaskiert werden können. Im Hinblick auf die Granulozyteninfiltration nach Trauma und Blutverlust bei kastrierten Mäusen im Vergleich zu männlichen Mäusen wäre die Untersuchung der generellen Mechanismen wichtig. Als potentieller Mechanismus wurde die Infiltration durch Granulozyten postuliert. Es zeigt sich jedoch sowohl bei scheinkastrierten, als auch bei kastrierten Mäusen nach Trauma und Blutverlust eine signifikant gesteigerte Infiltration. Somit hat Kastration keinen Einfluss auf die Granulozyteninfiltration. Die exakten zugrunde liegenden Mechanismen des protektiven Effekts von Kastration auf die MHC Klasse II (Ia) Expression und die Auswirkungen auf die Granulozyteninfiltration sind unbekannt.

In der vorliegenden Arbeit wurden Daten von 938 Hunden und 292 Katzen mit Verdacht auf Sepsis erfasst, bei denen im Zeitraum von 1995 bis 2004 an der Medizinischen Kleintierklinik der Ludwig-Maximilians-Universität in München Blutkulturen durchgeführt wurden. Ziel des ersten Teils der Studie war es, die Bakterienverteilung bei Hunden und Katzen mit Sepsisverdacht zu bestimmen und deren Antibiotikawirksamkeit zu ermitteln. Im zweiten Teil der Studie wurden die Daten der Hunde und Katzen mit Anzeichen einer Sepsis ausgewertet, bei denen ein klinisch signifikantes Bakterium aus dem Blut isoliert wurde oder bei denen ein möglicher Kontaminant aus mindestens zwei bakteriologischen Blutkulturen kultiviert wurde. Die klinischen und labordiagnostischen Veränderungen, die betroffenen Organsysteme, der Primärherd der Infektion und die Letalitätsrate dieser Hunde und Katzen wurden bestimmt. Von allen untersuchten Blutkulturen waren 24.4 % der Proben von Hunden und 22.6 % von Katzen positiv. Mischinfektionen mit verschiedenen Bakterien wurden bei 11.4 % der Hunde und 12.1 % der Katzen gefunden. Sowohl bei Hunden als auch bei Katzen überwogen grampositive mit 68.2 % bei Hunden und 50.7 % bei Katzen über gramnegative Bakterien. Die prozentual am häufigsten grampositiven Bakterien stellten Staphylococcus spp. und Streptococcus spp. dar, während die häufigsten gramnegativen Bakterien Escherichia coli waren. Enrofloxacin, Chloramphenicol, Cephalexin und Amoxicillin/Clavulansäure zeigten die höchste in-vitro-Gesamtwirksamkeit bei Hunden und Katzen. Unter den Antibiotikakombinationen zeigte die Kombination von Enrofloxacin mit Amoxicillin/Clavulansäure die beste Wirksamkeit. Befunde von 140 Hunden und 39 Katzen mit Sepsis wurden ausgewertet. Gastrointestinale Symptome und Anorexie waren die häufigsten vorberichtlichen Beschwerden bei Hunden und Katzen. Die häufigsten Laborveränderungen bei Hunden waren Neutrophilie, Linksverschiebung, Monozytose und Erhöhung der Alkalischen Phosphatase; wohingegen bei Katzen Neutrophilie, Linksverschiebung, Lymphopenie und Hyperglykämie am häufigsten zu finden waren. Bei 81.7 % der Hunde und 59.5 % der Katzen wurden mindestens zwei der „systemic-inflammatory-response-syndrome“-Kriterien gefunden. Disseminierte intravasale Koagulopathie trat bei 16.7 % der Hunde und bei 14.3 % der Katzen auf. Statistisch signifikant mehr Hunde mit gramnegativer Bakteriämie als mit grampositiver wiesen eine Hypalbuminämie auf (p = 0.007). Es gab keine anderen signifikanten Unterschiede zwischen Tieren mit gramnegativer und grampositiver Bakteriämie. Bei 30.7 % der Hunde und 23.1 % der Katzen konnte ein Primärherd der Infektion gefunden werden. Sowohl bei Hunden als auch bei Katzen wurden als häufigste Primärherde Hautinfektionen und der Gastrointestinaltrakt gefunden. Die Letalitätsrate betrug bei Hunden 32.6 %, bei Katzen 54.1 %.

Die Phospholipid-Hydroperoxid-Glutathion-Peroxidase (PHGPx), ein Mitglied der Selen-abhängigen Glutathion-Peroxidase Familie, ist an der Detoxifikation von Sauerstoffradikalen beteiligt und übernimmt somit eine wesentliche Funktion beim Schutz des Organismus vor oxidativem Stress. Die PHGPx liegt in drei unterschiedlichen Formen, der zytosolischen, der mitochondrialen und der spermienkern-spezifischen Form vor. Durch gezielte Inaktivierung des PHGPx-Gens mittels eines konditionalen Knock-out-Mausmodells sollte deren Funktion in vivo analysiert werden. Die ubiquitäre Inaktivierung führte kurz nach der Gastrulation zu früher embryonaler Letalität (E7,5) in PHGPx-Knock-out-Embryonen. Die Knock-out-Embryonen waren in der Lage, alle drei Keimblätter, Ektoderm, Mesoderm und Endoderm, auszubilden. Ebenso war die für Mausembryonen typische Dreiteilung der Fruchtanlage durch Embryonal-, Exozölom- und Ektoplazentarhöhle erkennbar. Zu Beginn der Neurulation traten hingegen morphologische Abnormalitäten in Knockout-Embryonen auf. Diese waren charakterisiert durch hyperplastische Missbildungen vor allem in den anterioren Strukturen des embryonalen Ekto- und Mesoderms sowie im extraembryonalen Bereich. Weiterführende Studien zeigten, dass die Expression einiger für die Neurulation essenzieller Gene bei den PHGPx-Knock-out-Embryonen im Vergleich zu Wildtyp-Embryonen deutlich von anterior nach posterior verschoben waren. Dies deutet darauf hin, dass die PHGPx neben ihrer Rolle als zelluläres Antioxidans möglicherweise noch weitere Funktionen in der Regulation der Zellproliferation und Zelldifferenzierung innehat. Dies wird zurzeit anhand von primären Zellkultursystemen analysiert. Die frühe Letalität der PHGPx-Knock-out-Embryonen zeigte, dass die PHGPx eine essenzielle Funktion bereits zu Beginn der Embryonalentwicklung übernimmt. Aufgrund dieses Befunds sollte die Erstellung eines embryonalen Expressionsprofils Aufschluss darüber geben, in welchen Geweben die PHGPx exprimiert wird und bei welchen Organen bzw. Organsystemen sie in der weiteren Embryonalentwicklung beteiligt ist. Die embryonale Expressionsstudie zeigte, dass die PHGPx bis etwa Tag 12 der Embryonalentwicklung ubiquitär exprimiert war. Danach war eine starke Expression in der Leber, im Herzen und in den neuronalen Geweben zu erkennen, sowie in allen Epithelien wie beispielsweise der Lunge und des Magen-Darm-Traktes, später auch in der Haut. Bemerkenswert war ein starker Rückgang der Expression in der Leber, dem Hauptorgan der embryonalen Hämatopoese, kurz vor dem Zeitpunkt der Geburt. Dies implementiert, dass die PHGPx eine bedeutende Rolle in der Hämatopoese spielt. Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass die zytosolische Form der PHGPx ubiquitär exprimiert war, wohingegen die mitochondriale und die spermienkern-spezifische Formen nur im Hodengewebe detektiert werden konnten. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass ausschließlich die zytosolische Form der PHGPx essenziell für die frühe Embryonalentwicklung ist.

In der vorliegenden, randomisierten und verblindeten Studie wurden die Effekte von PerflubronTM 60% als Supplement zur konventionellen Volumentherapie des hämorrhagischen Schocks auf Sauerstofftransport und Gewebeoxygenierung untersucht. Die Studie wurde am experimentellen Modell des splenektomierten, narkotisierten Hundes durchgeführt. Nach der chirurgischen Präparation und einer Stabilisierungsphase erfolgte die Induktion eines hämorrhagischen Schocks mittels Blutentzug bis zu einem Mittleren Arteriellen Druck von 45 mmHg. Das Modell war über die im Verlauf der Hypotension eingegangene Sauerstoffschuld standardisiert, die definierte Schocktiefe war mit 120 ml/kg KG eingegangener Sauerstoffschuld erreicht. Durch Randomisierung erfolgte die Zuordnung der Tiere in zwei Gruppen. In der HES-Gruppe wurde das entzogene Blutvolumen normovolämisch mit 6% HES 200000 ersetzt. In der PFC-Gruppe wurden 2,7 g/kg KG PerflubronTM 60% infundiert und die verbleibende Differenz zum entzogenen Blutvolumen mit 6% HES 200000 ersetzt. Ab dem Therapiezeitpunkt wurden die Tiere beider Gruppen mit 100% O2 beatmet. Messungen fanden nach der Stabilisierungsphase, im Schock, direkt nach Therapie, sowie 30, 60 und 180 Minuten nach Therapie statt. Für die vorliegende Arbeit wurden die Parameter des systemischen Sauerstofftransportes und der Gewebeoxygenierung unter besonderer Berücksichtigung der regionalen, intestinal-mukosalen Situation untersucht. Weiterhin umfaßten die Messungen hämodynamische Werte, sowie Parameter zu Myokardfunktion und –oxygenierung. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen sich wie folgt zusammenfassen: Die Messungen zu systemischem Sauerstofftransport und Gewebeoxygenierung zeigten, daß der arterielle Sauerstoffpartialdruck in der PFC-Gruppe aufgrund der verbesserten Löslichkeit von Sauerstoff in Plasma signifikant stärker anstieg als in der HES-Gruppe. Der Plasmaanteil am Sauerstoffangebot war in der PFC-Gruppe um 20% höher als in der HES-Gruppe und führte zu einem höheren systemischen Sauerstoffangebot. Dies ermöglichte in der PFC-Gruppe einen höheren Sauerstoffverbrauch der Tiere und als Zeichen einer verbesserten Gewebeoxygenierung eine temporäre Senkung der Sauerstoffschuld. Die Messung des Gewebesauerstoffpartialdruckes auf der intestinalen Mukosaoberfläche ergab in der PFC-Gruppe einen um 4-8 mmHg höheren Medianwert des PO2 als in der HES-Gruppe bis 60 Minuten nach Therapie. Insbesondere fanden sich in der PFC-Gruppe signifikant weniger hypoxische Werte. Die PFC-Supplementierung führte in der vorliegenden Studie zu keinem relevanten Unterschied in der Überlebenszeit. Aufgrund der nur initial durchgeführten Therapie starben alle Tiere als Folge von kapillären Flüssigkeitsverlusten im kardialen Versagen. Unsere Studie zeigt, daß durch die Supplementierung der konventionellen Volumentherapie des hämorrhagischen Schocks mit PerflubronTM 60% eine temporäre Verbesserung des Sauerstofftransportes und der Gewebeoxygenierung erzielt werden kann. Durch den Einsatz von PerflubronTM 60% in der prähospitalen Therapie könnten daher theoretisch die Letalität und die Spätfolgen des hämorrhagischen Schocks gesenkt werden.

Einleitung: Die akute Mesenterialischämie (AMI) stellt ein Krankheitsbild mit seit Jahren gleich hoher Mortalitätsrate von über 60% dar, obwohl in den letzten Jahrzehnten große Fortschritte in der Diagnostik und der Therapie erreicht wurden. Die AMI tritt mit etwa 1:100.000 Einwohner sehr selten auf. Diese relative Seltenheit erklärt, warum es keine prospektiven Studien gibt, die das Outcome messen. Ziel dieser retrospektiven Arbeit war es die „Früh- und Spätergebnisse nach operativer Behandlung von Patienten mit einer mesenterialen Ischämie“ zu untersuchen. Material und Methoden: Die Daten von alle Patienten, die vom 1.1.1990 bis 31.12.2002 in der allgemein und viszeralchirurgischen Abteilung des Krankenhaus München-Neuperlach auf Grund einer akuten Mesenterialischämie operiert wurden, wurden betrachtet. Unter anderen wurde die Anamnese, Vor- und Begleiterkrankungen mit entsprechenden Risikofaktoren, klinischer Untersuchungsbefund, apparative Untersuchungsbefunde, OP-Indikation, OP-Art, Komplikationen, Ergebnisse ausgewertet. Um die Spätergebnisse zu erfassen wurde jedem Patienten, von dem kein genauer Todeszeitpunkt bekannt war, ein Fragebogen zugesandt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 107 Patienten in diesem Zeitraum auf Grund einer AMI behandelt. Bei 11 Patienten lag eine Mesenterialvenenthrombose der AMI zugrunde. In den restlichen Fällen (96) konnte die AMI auf einen arteriellen Verschluß zurückgeführt werden. Die Hauptursache der AMI nimmt mit 52% der Patienten die AVK und ihre Unterformen (pAVK, KHK, etc.) ein. An 2. Stelle kommen dann mit fast 22% Herzrhythmusstörungen. Hier allen voran die tachy Arhythmia absoluta (tAA). Herzinsuffizienzen (12%) und Gerinnungsstörungen (7%) als Ursachen der AMI waren in der eigenen Untersuchung untergeordnet. 39 Patienten haben sich innerhalb der ersten 24h nach Schmerzbeginn in der Klinik vorgestellt. Die restlichen Patienten haben erst nach diesem Zeitpunkt das Krankenhaus aufgesucht, bzw. wurden erst danach eingewiesen. 49 der 113 Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden operiert. Alle anderen danach. Eine Angiographie / DSA ist in der eigenen Untersuchung 10x durchgeführt worden. Die Sonographie des Abdomens (53x) und die Röntgen-Leer-Aufnahme (44x) wurden hingegen häufiger verwendet, obwohl diese Untersuchungsmethoden nicht den „golden standart“ darstellen. Eine Computertomographie wurde 7x durchgeführt. Vergleicht man die Ergebnisse, zeigte sich in unserer Untersuchung ein 100% richtiges Ergebnis bei der Angiographie. Während das CT nur in einem ¼ der Fälle zur richtigen Diagnose führte. Unter den bestimmten Laborwerte waren am sensitivsten die Leukozysten, gefolgt vom CRP und dem Laktat-Wert. 21 Patienten wurden ohne weitere bildgebende Verfahren Probe-Laparotomiert. Bei 7 dieser Patienten ist es bei inkurabler Situation auf Grund einer AMI bei der PL geblieben. Bei 2 Patienten wurde eine MVT festgestellt und diese weiter konservativ behandelt. Bei einem Patient lag ein fortgeschrittenes Pakreas-CA mit dissiminierter Peritonealkarzinose vor. Bei einem anderen Patienten konnte kein Korrelat für die präoperativen Beschwerden intraoperativ gefunden werden. Die anderen Patienten wurden wegen einer AMI operiert. In unserer Untersuchung sahen wir ein Überwiegen der arteriellen Embolie gegenüber der arteriellen Thrombose. Bezogen auf den Ort des Geschehens bzw. das Ausmaß, lagen in unserem Patientengut in 75 Fällen zentrale arterielle Verschlüsse vor. Die Verteilung zwischen Probelaparotomie (PL), reiner Gefäßeingriff, reine Darmresektion oder Kombinationseingriffe erklärt sich in der Verteilung durch das Ausmaß des Verschlusses. So kam bei zentralen Verschlüssen die PL mit 42% am häufigsten vor. An 2. häufigster Stelle erfolgte eine Darmresektion. Gefäßeingriffe bzw. Kombinationseingriffe wurden dahin gegen in unserer Untersuchung bei zentralen Verschlüssen in jeweils 9 % der Operationen durchgeführt. Bei den peripheren Verschlüssen erfolgte eine PL in 6% der Fälle. Die Gefäßchirurgische Eingriffe [allein und in Kombination (je 19%)] waren bei den peripheren Verschlüssen häufiger als bei den zentralen Verschlüssen. Bei den Patienten mit einer MVT erfolgte entweder eine Darmresektion oder nur eine PL. In unserem Patientengut erfolgte in 57% der Patienten eine Relaparotomie. In 24 Fällen kam es zu einem Re-Infarkt während der Hospitalphase. Die häufigste konservativ behandelte Komplikation war mit 29% die Sepsis, gefolgt vom MOV mit 16%. 51 Patienten sind während der ersten 30 Tage im Krankenhaus verstorben. Das entspricht einer Frühletalität von 46%. 34 Patienten haben die ersten 48 Stunden nicht überlebt. Als Todesursache wurde in unserer Untersuchung in 55% der Fälle eine totale Darmischämie angegeben. 20% starben am Multi-Organ-Versagen und 18% im septisch toxischem Schock. Unter der Spätletalität wurden alle Patienten subsumiert, welche nach dem 30. Behandlungstag verstarben. Insgesamt waren dies noch 35 weitere Patienten (Gesamtletalität 78%). 11 von diesen verstarben während desselben KH-Aufenthaltes. Das ergibt eine Hospitalletalität von ca. 55%. Von den meisten Patienten, welche nach KH-Entlassung verstarben konnte die Todesursache nicht eruiert werden. Von den verschickten Umfragebögen konnten 15 ausgewertet werden. Die mittlere „Nachsorgezeit“ betrug 4 Jahre und 10 Monate (von 1 Jahr bis zu 8 Jahren reichend). Von den 15 Patienten leiden 9 Patienten weiter an abdominellen Beschwerden. 5 Patienten leiden auch Jahre danach noch an Diarrhoen. 3 Patienten müssen Motilitätshemmende Medikamente einnehmen. 2 Patienten leiden an einer Obstipation. 4 Patienten sind auf eine Diät angewiesen. Ein Patient musste auf Grund vaskulärer Ereignisse mehrfach wieder stationär behandelt werden. Diskussion: Ein Hauptproblem bei der Behandlung der AMI liegt im „Verzögerungsintervall“ zwischen Eintritt des Ereignisses und Therapie. Das fehlen von standarisierten „Pathways“ zur Behandlung dieser Patienten, sowie eine geringe Präsenz dieses Krankheitsbildes in der klinischen Routine führt zu großen Verzögerungen bis zur Diagnosestellung und Therapie mit – für den Patienten – fatalen Folgen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine erfolgreiche, weil zeitgerechte Therapie, zu guten Spätergebnisse führt. So traten nach einer mediane Nachbeobachtungszeit von über 4 Jahren in unserem Patientengut z. B. keine Kurzdarmsyndrome auf. Dem steht auf der anderen Seite eine hohe Letalitätsrate bei den Patienten gegenüber, welche erst nach 24 Stunden nach Klinikaufnahme operiert wurden.

Das „Acute Respiratory Distress Syndrome“ (ARDS) ist eine akut auftretende, überwiegend Sepsis-induzierte, inflammatorische Erkrankung der Lunge mit hoher Letalität. Ein komplexes Netzwerk aus proinflammatorischen Zytokinen und Mediatoren initiiert und perpetuiert dabei die pulmonale Entzündungreaktion. Vor diesem Hintergrund steht das Konzept der therapeutischen Suppression dieser Substanzen. Dem Zytokin Interleukin-10 (IL-10) könnte in diesem Zusammenhang aufgrund seines ausgeprägten antiinflammatorischen Wirkspektrums eine Bedeutung zukommen; IL-10 hemmt physiologisch die Synthese und Freisetzung von Entzündungsmediatoren. In tierexperimentellen Untersuchungen bei Sepsis bzw. experimenteller Endotoxinämie konnte die protektive Wirkung von systemisch appliziertem IL-10 auf das Überleben der Versuchstiere sowie die Verminderung der Konzentrationen zirkulierender, proinflammatorischer Mediatoren gezeigt werden. Mit der vorliegenden Studie wurde erstmals untersucht, welche Auswirkungen eine Behandlung mit inhaliertem IL-10 im Hinblick auf die pulmonale und systemische Entzündungsreaktion hat. Da die Tierversuche in der intubierten und kontrolliert beatmeten Ratte durchgeführt werden sollten, musste zunächst ein hierfür geeignetes Verneblersystem entwickelt werden. Die in vitro Evaluation des neu entwickelten Verneblersystems ergab, dass das entwickelte Jetverneblersystem eine für eine alveoläre Deposition geeignete Partikelgröße liefert (d = 2µm). In vivo zeigten die produzierten Aerosolpartikel eine gleichmässige Deposition über die gesamte Lunge. Insgesamt deponierten rund 3.8%(1.3) (Median(IQR)) der vernebelten Ausgangslösung in alveolären Bereichen. Der Vernebelungsprozess beeinflusste weder die Herzfrequenz, den mittleren arteriellen Blutdruck, den arteriellen Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdruck noch die Integrität des Lungenparenchyms und kann daher als sicher angesehen werden. An 24 narkotisierten, kontrolliert beatmeten Ratten wurde die antiinflammatorische Wirkung von IL-10-Aerosol untersucht. Die Induktion des experimentellen Lungenschadens erfolgte durch intravenöse Injektion von Endotoxin (LPS). Die Tiere wurden zufällig einer von drei Versuchsgruppen zugeordnet: Die LPS-Gruppe erhielt eine LPS-Injektion (5mg/kg/KG) ohne therapeutische Intervention. Bei der IL-10-Gruppe erfolgte unmittelbar vor LPS-Injektion eine Behandlung mit IL-10-Aerosol (vernebelte Dosis: ~5μg/Tier; deponierte Dosis: ~0.19 μg/Tier). In einer Kontrollgruppe wurde die Auswirkung von Narkose, chirurgischer Präparation, Beatmung und Aerosolapplikation (Inhalation von PBS als die IL-10-Trägerlösung) evaluiert. Während einer Beobachtungszeit von 6h nach LPS-Injektion wurden kontinuierlich die Hämodynamik und Lungenmechanik sowie stündlich die arteriellen Blutgase und das Butbild bestimmt. Am Ende der Versuche erfolgten eine Bronchoalveoläre Lavage (BAL) sowie die Entnahme von Blut- bzw. Plasmaproben. Wichtigste Zielparameter waren hierbei die pulmonale und systemische Entzündungsreaktion. Durch die Injektion von LPS konnte sowohl systemisch als auch pulmonal eine akute Entzündungsreaktion ausgelöst werden. Zwar führte die experimentelle Endotoxinämie nur zu geringen Verschlechterungen der klinischen Parameter, jedoch zeigte sich sowohl in der BAL als auch im Plasma ein Anstieg der bestimmten proinflammatorischen Mediatoren (TNF-α, IFN-γ, RANTES, IL-1, IL-6). Desweiteren führte LPS zu einer Freisetzung reaktiver Stickstoffradikale aus durch die BAL gewonnenen und ex vivo kultivierten Alveolarmakrophagen. Die Applikation von IL-10-Aerosol senkte die erhöhten Konzentrationen von IFN-γ, RANTES, IL-1 und IL-6 sowohl in der BAL als auch im Plasma. Eine Reduktion der TNF-α-Konzentration war nur in der BAL nachweisbar. Auch die Freisetzung von reaktiven Stickstoffradikalen aus Alveolarmakrophagen wurde durch IL-10-Inhalation suffizient supprimiert. Die Vernebelung von IL-10 vor Induktion einer experimentellen Endotoxinämie zeigte sowohl pulmonal als auch systemisch antiinflammatorische Wirkungen. Basierend auf den hier vorgestellten Befunden können nun weitere Untersuchungen zur Beschreibung der Dosis-Wirkungsbeziehung und zur Bestimmung des Zeitfensters für eine therapeutische Applikation von IL-10-Aerosol nach LPS-Stimulation folgen.

BRUCE (BIR repeat-containing ubiquitin-conjugating enzyme) ist ein konserviertes, 528 kDa großes, peripheres Membranprotein des trans-Golgi-Netzwerks und ein strukturell neuartiges Ubiquitin-Konjugationsenzym (UBC) der Maus. Zusätzlich zu der am C-Terminus befindlichen UBC-Domäne enthält BRUCE im N-terminalen Bereich ein BIR (baculovirus inhibitor of apoptosis repeat)-Motiv, die charakteristische Domäne aller BIRPs (BIR-domain containing proteins). Die meisten dieser Proteine haben anti-apoptotische Eigenschaften und werden deshalb in der IAP (inhibitor of apoptosis proteins)-Familie zusammengefasst. Auch BRUCE konnte in vitro als Inhibitor apoptotischer Prozesse beschrieben werden. Um die Funktion von BRUCE in vivo zu untersuchen, wurde eine BRUCE-defiziente Mauslinie etabliert und im Rahmen dieser Arbeit phänotypisch charakterisiert. Die vollständige Inaktivierung des BRUCE-Gens führte zu einer Verzögerung des embryonalen Wachstums sowie zum perinatalen Tod der Knockout-Organismen. BRUCE wird in fast allen embryonalen Geweben exprimiert, deutlich sichtbare morphologische Veränderungen in Folge seiner Deletion traten jedoch hauptsächlich im extra-embryonalen Gewebe der Plazenta auf. Nach störungs-freier Initiierung der Organogenese zeigte sich mit zunehmender Reifung der Plazenta eine Verzögerung der Ausbildung des Labyrinthsystems sowie eine deutliche Reduktion der Spongiotrophoblast-Schicht. Dieses Entwicklungsdefizit kann Ursache einer stark eingeschränkten Effizienz der Nähr- und Sauerstoffversorgung des Embryos sein und sowohl zu Wachstumsretardierung als auch zu perinataler Letalität der transgenen Organismen führen. Die morphologischen Veränderungen im Gewebe wurden nicht, wie ursprünglich angenommen, durch eine erhöhte Apoptoserate der Zellen hervorgerufen. Stattdessen konnten in den defekten plazentalen Geweben drastische Veränderungen in Proliferationsverhalten und Differenzierungsstatus der Trophoblast-Zellen beobachtet werden. Die in dieser Arbeit beschriebenen Auswirkungen des BRUCE-Verlusts auf den Modellorganismus zeigen einerseits die essentielle Bedeutung von BRUCE für die Entwicklung sowie den funktionellen Erhalt der Plazenta und damit für die gesamte Embryonalentwicklung der Maus. Andererseits geben die Ergebnisse Hinweise darauf, dass dieses ungewöhnliche Enzym möglicherweise eine überlebensnotwendige regulative Funktion der Inhibition Apoptose-induzierter oder nicht-apoptotischer Caspase-Aktivität bei Proliferations- und/oder Differenzierungs-ereignissen bestimmter Zelltypen besitzt.

Das Ziel dieser Arbeit war, die Rolle der während der Geburt kontaminierten mütterlichen Geburtswege als potentielle Infektionsquelle des Neugeborenen darzustellen. Hierzu sollten im Rahmen einer Literaturrecherche folgende Keime berücksichtigt werden: HSV Typ 1 und 2, Zytomegalieviren, Chlamydien, Candida albicans, Humane Papillomaviren, Streptokokken der Gruppe B und Gonokokken. Alle angeführten Erreger können während der Geburt von der Mutter auf den Säugling übertragen werden. Die in den diversen Arbeiten teilweise sehr stark differierenden subpartalen Übertragungsraten sind überwiegend auf epidemiologische Unterschiede und methodische Schwächen in den einzelnen Untersuchungen zurückzuführen. Das Neugeborene wird durch direkten Haut zu Haut-Kontakt, durch Aspiration von kontaminiertem Blut, Fruchtwasser, oder Vaginalsekret infiziert. Das größte Risiko für das Kind sind dabei primäre oder zum Geburtszeitpunkt floride mütterliche Infektionen. Transplazentar auf den Säugling übertragene mütterliche Immunglobuline bieten einen gewissen Nestschutz. Das klinische Spektrum der einzelnen neonatalen Erkrankungen reicht von lokalen Infektionen von Haut und Schleimhaut im Anogenitalbereich, Mund, Pharynx, Larynx, den Konjunktiven bis hin zu Pneumonie, Meningitis und Sepsis mit immer noch hohen Letalitätsraten. Bezüglich geeigneter Therapie- und Präventionskonzepte fehlt derzeit noch die breite wissenschaftliche Basis. Diesbezüglich sollte der Schwerpunkt zukünftiger Arbeiten liegen.

Die Generierung genetisch modifizierter Organspendertiere stellt eine Möglichkeit dar, die Überlebenszeit eines porcinen Xenotransplantats in einem humanen Empfänger zu verlängern. So könnte durch Transgenexpression von TGF-b1 oder TRAIL auf dem Xenotransplantat möglicherweise die zelluläre Abstoßungsreaktion inhibiert werden. Grundlagen zur Untersuchung dieser Strategien in-vivo wurden durch die hier analysierten Tiermodelle in Maus und Schwein geschaffen. In Mäusen wurde ein Modell eines Mifepristone-induzierbaren Genregulatorsystems etabliert, das die gewebespezifische und zeitlich kontrollierte Expression von konstitutiv aktivem TGF-b1 ermöglichen sollte. In diesem System sollte der chimäre Transaktivator GLVPc nur im Herzen exprimiert werden, und dieser sollte in doppelt-transgenen (dtg) Mäusen erst nach Verabreichung des Induktors Mifepristone eine auf das Herz beschränkte, zeitlich kontrollierbare Expression von konstitutiv aktivem TGF-b1 induzieren. Eine herzspezifische Expression sollte durch den murinen alpha myosin heavy chain (aMyHC)-Promotor erreicht werden. Schon die Analyse der einfach-transgenen Mauslinien ergab jedoch eine ubiquitäre Expression von mRNA des Transaktivators bzw. des konstitutiv aktiven TGF-b1 in allen untersuchten Organen. Außerdem wurde im Herzen von dtg Mäusen eine von der Mifepristone-Gabe unabhängige hohe Transgenexpression von TGF-b1 nachgewiesen und eine Expressionssteigerung von TGF-b1 nach Mifepristone-Gabe war nicht reproduzierbar. Auffällig war überdies die hohe Letalität dtg Mäuse innerhalb der ersten vier Lebenswochen. Somit wurde durch das verwendete Genregulationssystem keine auf das Herz beschränkte, zeitlich kontrollierbare Transgenexpression von TGF-b1 erreicht. Da jedoch konstitutiv aktives TGF-b1 im Myokard dtg Mäuse synthetisiert wurde, könnten diese Herzen dennoch für Transplantationsversuche verwendet werden. Dadurch wäre zumindest die Untersuchung der Wirkung von TGF-b1 auf das Transplantatüberleben möglich. Sollten transgene Schweine für die Expression von konstitutiv aktivem TGF-b1 erstellt werden, so wäre allerdings ein anderes bzw. modifiziertes Genregulationssystem zu verwenden, welches eine sichere zeitliche und gewebespezifische Kontrolle der TGF-b1-Expression gewährleistet. Des Weiteren dürfte der bei den Mäusen verwendete aMyHC-Promotor für eine hohe Transgenexpression im Schweineherzen nicht geeignet sein. Das untersuchte porcine Tiermodell umfasste verschiedene transgene Schweinelinien, die ein Expressionskonstrukt für humanen TRAIL unter der Kontrolle des murinen H-2Kb-Promotors integriert haben. Transgenexpression wurde in zahlreichen Organen mit höchsten Expressionsniveaus in Milz und Lunge detektiert, was auf eine gewebespezifische Expression des Transgens durch den murinen Promotor hinwies. Des Weiteren wurde humanes TRAIL-Protein nur in der Zellmembranfraktion von Gewebelysaten detektiert und sollte daher für eine Interaktion mit Rezeptoren zugänglich sein. Überdies war eine Regulation der humanen TRAIL-Expression durch den murinen Promotor in aktivierten transgenen Lymphozyten zu beobachten, welche erhöhte Expressionsniveaus gegenüber nicht stimulierten Lymphozyten aufwiesen. Daher kann vermutet werden, dass die humane TRAIL-Expression bei Auftreten von Entzündungsreaktionen erhöht sein dürfte. Die biologische Wirksamkeit des Transgens wurde durch einen TRAIL-spezifischen Apoptose-induzierenden Effekt von transgenen Lymphoblasten auf Jurkat-Zellen gezeigt. All dies sind Voraussetzungen für einen möglichen protektiven Effekt von humanem TRAIL zur Verhinderung einer Zell-vermittelten Xenotransplantatabstoßung. Die Selektion von bisher nicht oder wenig untersuchten Linien erfolgte durch Analyse der Transgenexpression auf peripheren Blutlymphozyten. Dies stellte einen Kompromiss dar, um kosten- und zeitsparend gut exprimierende transgene Schweine für die Zucht von homozygoten und/oder multitransgenen Tieren zu selektionieren. Nicht nur das Expressionsmuster von humanem TRAIL und die Regulation durch den H-2Kb-Promotor in transgenen Schweinen, sondern auch die Analyse der Sequenz und der Expression des endogenen porcinen TRAIL sind in Bezug auf ihren möglichen Einfluss auf des Überleben des Xenotransplantats von Interesse. Die Aminosäuresequenz von porcinem TRAIL hat 86 % Ähnlichkeit mit der von humanem TRAIL. Eine mögliche Interaktion von porcinem TRAIL mit humanen Rezeptoren ist anzunehmen. Außerdem wurde eine gewebespezifische und entwicklungsabhängige Expression von porcinem TRAIL in zahlreichen Organen nachgewiesen. Dies dürfte mit den verschiedenen Funktionen von porcinem TRAIL in Zusammenhang stehen.

Die frühzeitige i.v. Infusion von hypertonen Lösungen 30 min nach Subarachnoidalblutung führt zu einer raschen und anhaltenden Reduktion des intrakraniellen Drucks. Die Wirkung wird durch Zusatz einer kolloidalen Komponente (Dextran 70, HSD) verlängert – die Versuchstiere zeigten im Vergleich zur alleinigen Therapie mit 7,5% NaCl oder zur Gabe von isotoner Kochsalzlösung eine im Trend verringerte Letalität, geringere hirnmorphologische Schäden und eine verbesserte neurologische Erholung. In dieser Studie wird erstmalig die frühzeitige Anwendung von HSD nach SAB getestet. Die bereits vorhandene klinische Zulassung der Kombination von 7,5% NaCl mit 6% Dextran 70 als Kombinationspräparat („RescueFlow“) für die Behandlung des hämorrhagischen Schocks begünstigt die Möglichkeit einer klinischen Untersuchung von Wirksamkeit und Verträglichkeit dieses Therapieverfahrens bei SAB.

Die Transplantation gesunder Organe, insbesondere der Nieren, zur Therapie unheilbarer Erkrankungen stellt eine der bedeutendsten Errungenschaften der modernen Medizin dar. Die zur Vermeidung der Organabstoßung erforderliche langzeitige Immunsuppression bein-haltet jedoch auch ein gegenüber der Normalbevölkerung erhöhtes Risiko für die Entstehung maligner Erkrankungen, so vor allem von Plattenepithelkarzinomen der Haut und malignen Lymphomen. Auffällig ist weiterhin auch die vermehrte Aggressivität dieser Malignomerkran-kungen, die sich in rascher Progredienz und Metastasierung und damit verbundener erhöhter Letalität äußert. Als mögliche Ursache dieser Phänomene kommen eine erhöhte Mutagen-sensitivität der DNS, wie auch eine reduzierte Reparaturkapazität der DNS-Reparaturmechanismen durch die chronische Behandlung mit immunsuppressiven Medika-menten in Betracht. Ziel dieser Arbeit sollte es daher sein, anhand der etablierten Verfahren Comet Assay und Mikrokerntest, Aussagen über die Reparaturkapazität und die Genomstabilität bei nieren-transplantierten Patienten zu ermöglichen. Untersucht wurde ein Kollektiv von 40 nierentransplantierten Patienten, darunter 21 Männer und 19 Frauen, denen ein Kontrollkollektiv von ebenfalls 21 Männern und 19 Frauen zum Vergleich gegenübergestellt wurde. Als zu untersuchendes Zellmaterial dienten Lymphozy-ten des peripheren Blutes. Der Comet Assay wurde als quantitatives Verfahren zur Bestimmung fremdstoffinduzierter DNS-Schäden an einzelnen, nicht proliferierenden Zellen eingesetzt. Die Untersuchung von DNS-Reparaturereignissen über einen definierten Zeitraum wurde hierdurch ermöglicht. Nach Induktion eines DNS-Schadens durch Zugabe eines mutagenen Agens wurden über einen Zeitraum von 60 Minuten Reparaturereignisse an der DNS von Lymphozyten quantitativ erfasst. Der Mikrokerntest wurde als quantitatives Verfahren zur Untersuchung erhöhter Genomin-stabilität sowohl aufgrund individueller Disposition als auch als Folge der Einwirkung muta-gener Substanzen verwendet. Eine erhöhte Genominstabilität, wie sie in der Bildung von Mikrokernen zum Ausdruck kommt, kann ihre Ursache sowohl in einer erhöhten Mutagen-sensitivität als auch in einem Defizit der DNS-Reparaturmechanismen haben. In der vorliegenden Arbeit wurde der Mikrokerntest an unbehandelten Lymphozyten der Pa-tienten- und der Kontrollgruppe durchgeführt, um Aussagen über die spontane Brüchigkeit des Genoms in beiden Gruppen zu erlauben. Die Ergebnisse der mit der Methode des Comet Assays durchgeführten Lymphozytenrepara-turversuche zeigten bei Nierentransplantierten weder eine erhöhte Sensitivität gegenüber Mutagenen noch eine dem Normalkollektiv gegenüber reduzierte DNS-Reparaturkapazität. Vielmehr wurden beim Vergleich der Mediane der DNS-Migrationen mitunter signifikant ver-minderte Reparaturaktivitäten der Lymphozyten-DNS des Kontrollkollektivs beobachtet. Beim Vergleich der Mittelwerte dagegen ergab sich zu den meisten Versuchszeitpunkten kein sig-nifikanter Unterschied zwischen Nierentransplantierten und Kontrollpersonen. Bei der Durchführung des Mikrokerntests wurden bei Nierentransplantierten wie auch bei Kontrollpersonen keine signifikanten Unterschiede der Mikrokernfrequenzen verzeichnet. Bei den weiblichen Studienteilnehmern fanden sich insgesamt signifikant höhere Mikrokernraten als bei den männlichen, unabhängig davon, ob diese zum Patienten- oder Kontrollkollektiv gehörten. Somit konnte die Hypothese, dass bei Nierentransplantierten mit einer erhöhten Sensitivität der DNS gegenüber schädigenden Substanzen oder mit einer Reduktion der DNS-Reparaturfähigkeit zu rechnen sei, durch die Ergebnisse dieser Studie nicht gestützt werden. Da es sich bei der Karzinogenese jedoch um einen komplexen Prozess handelt, bei dem zahlreiche Faktoren beteiligt sind, kommt auch in Zukunft der Forschung nach möglichen Ursachen große Bedeutung zu. Nur durch Kenntnis der beteiligten Mechanismen und durch die Einschränkung der damit verbundenen Risiken ist ein verbessertes Langzeitüberleben organtransplantierter Patienten möglich.

In dieser Fall-Kontroll-Studie wurden präoperative, intra- und postoperative Risikofaktoren sowie Langzeitergebnisse bei Patienten, die sich nach fehlgeschlagener PTCA einer notfallmäßigen aorto-koronaren Bypassoperation (ACB) unterziehen mussten, untersucht. Zur Beurteilung des Mortalitätsrisikos und des Langzeitverlaufs nach notfallmäßiger Bypassoperation diente ein im selben Zeitraum operiertes elektives Vergleichskollektiv mit einem vergleichbaren Risikoprofil. Ein weiterer Aspekt dieser Untersuchung galt der Einschätzung einer erhöhten perioperativen Myokardinfarktinzidenz in der Notfallgruppe. Darüber hinaus wurde untersucht, ob die Verwendung der A. mammaria interna (IMA) die operativen und mittelfristigen Ergebnisse bei den notfallmäßigen ACB-Operationen nach fehlgeschlagener PTCA beeinflusst. Der Gebrauch der IMA wird in der elektiven aorto-koronaren Bypassoperation wegen der vorteilhaften Langzeitergebnisse empfohlen. Bei notfallmäßiger ACB bevorzugen jedoch viele Operateure die Revaskularisation vor allem mit venösen Grafts, da die Operationszeiten kürzer und die initialen Flussraten höher sind. Von Januar 1990 bis März 1993 wurde bei 56 Patienten aus 7 kardiologischen Zentren 1h bis 114 h (durchschnittlich 7,5h) nach fehlgeschlagener PTCA eine notfallmäßige ACB durchgeführt. Diese Patienten wurden auf bestimmte Risikofaktoren und auf Kriterien einer anatomisch ungünstigen Stenose für eine PTCA hin untersucht. Als Kriterien für die Beurteilung einer ungünstigen Stenose galten: langstreckige Stenosen, Verschluss eines anderen Hauptgefäßes, Tandemstenosen, exzentrische Stenosen, Stenosen in oder an einer Gefäßkrümmung/Gefäßaufzweigung und distal gelegene Stenosen. 23,2% der Patienten wiesen ein Kriterium, 41,1% zwei, 8,9% drei und 3,6% vier Kriterien auf. Bei nur 13 Patienten (23,2%) wurden die Stenosen als ideal für eine PTCA eingestuft. Alle Patienten unterzogen sich 14,6 +/- 8,2 Monate post operationem einer echokardiographischen und anamnestischen Nachuntersuchung. Das operative Mortalitätsrisiko nach fehlgeschlagener PTCA war gegenüber den elektiven ACBs signifikant erhöht (10,7% vs. 1,8%; p

Seit der ersten Charakterisierung des Ih-Stroms wird dessen Funktion im Herzen, insbesondere während der langsamen spontanen Depolarisation im Sinusknoten kontrovers diskutiert. 1998 gelang es mehreren Arbeitsgruppen unabhängig voneinander, die entsprechenden Gene zu identifizieren, die für die Ih-Kanäle kodieren. Diese HCN-Genfamilie umfasst 4 Isoformen, wobei jede Isoform ein spezifisches Expressionsmuster besitzt. Im Säugetiersinusknoten konnte auf Transkriptebene gezeigt werden, dass HCN4 die dominante HCN Isoform darstellt. Um die physiologische Funktion von HCN4 aufzuklären wurden in der vorliegenden Arbeit Mäuse generiert und analysiert, die für diese HCN Isoform defizient sind. Es konnte gezeigt werden, dass HCN4 für die Funktion des sich entwickelnden kardialen Reizleitungssystems essentiell ist. Im Wildtyp Embryo wird HCN4 Transkript und Protein in der Region exprimiert, in der sich der Sinusknoten entwickelt. Mäuse die für den HCN4-Kanal ubiquitär oder herzspezifisch defizient sind, sterben zwischen ET 10,0 und 11,5. Histologische Untersuchungen an den HCN4-defizienten Tieren zeigten keine offensichtlichen morphologischen Defekte. Im Durchschnitt ist Ih in den Knock-out Kardiomyozyten um 85% reduziert. Die Herzen der HCN4-defizienten Mäuse schlagen signifikant langsamer als die von Wildtypen und können durch cAMP nicht stimuliert werden. Sowohl in Wildtypen als auch in HCN4-/--Mäusen konnten Kardiomyozyten mit einem "primitiven" Schrittmacherpotential detektiert werden. Hingegen sind Zellen mit einem ausgereiften Schrittmacherpotential, die im Wildtyp ab ET 9,0 auftreten, nicht im Knock-out zu finden. Deshalb ist der HCN4-Kanal für die Bildung von Schrittmacherpotentialen im sich entwickelndem Sinusknoten essentiell. Im adulten Tier wird HCN4 ausschließlich in Herzregionen exprimiert die spontane Aktivität aufweisen. Proteinexpression wurde sowohl im ganzen Sinusknoten als auch in isolierten Sinusknotenzellen, im AV Knoten und auf den Herzklappen nachgewiesen. Wegen der embryonalen Letalität des globalen HCN4 Knock-outs wurden mit Hilfe des Cre loxP Systems herzspezifische HCN4-defiziente Tiere hergestellt. Nach genauer Analyse von fünf verschiedenen Cre Transgenen konnte schließlich mit Hilfe der induzierbaren MerCreMer Maus die HCN4 Expression im Sinusknoten um etwa 90% reduziert werden. Mit diesen Tieren sollte es möglich sein, die Rolle von Ih im Herz zu untersuchen. Vorläufige in-vivo EKG Messungen ergaben aber Bemerkenswerterweise bisher noch keine Unterschiede zwischen Wildtyp und der herzspezifischen HCN4-MerCreMer-KO Maus.

Die Sauerstoffarmut stellt für einen Teil der Tumorzellen, die aus dem Wachstum solider Tumoren entstehen, im besonderen Maße für die Strahlentherapie und auch für die Chemotherapie ein Hindernis dar. Um dieses Hindernis, das zum Teil für die lokale Rezidivierung und die maligne Progression von Tumoren verantwortlich ist, zu einem neuen Ansatzpunkt für die Therapie zu machen, hat man Substanzen wie das Tirapazamine (TPZ) entwickelt, die unter Sauerstoffarmut ihre tumortoxische Wirkung entfalten. In dieser Untersuchung sollte in einem Tumor-Maus-Modell erforscht werden, wie sich die Kombination von Tirapazamine mit ionisierender Strahlung und cis-Platin auf das Tumorwachstum auswirkt. Als Vergleich diente die Standardtherapie mit ionisierender Strahlung und cis-Platin. An einem Tumor-Maus-Modell (C3H-Maus, murines Fibrosarkom Rif-1) wurden auf dem rechten Fußrücken durch subkutan-Injektion von Tumorzellsuspensionen Tumoren erzeugt. Nach einer initialen Wachstumsphase wurden die Tumoren mit ionisierender Strahlung, cis-Platin und TPZ behandelt. Die Wirkung der Therapeutika sollte in den oben genannten Kombinationen mit der Wachstumsverzögerung eines unbehandelten Tumors verglichen werden. Die Kombination von ionisierender Strahlung, TPZ und cis-Platin kann mit steigender TPZ-Dosis eine jeweils stärkere Wachstumsverzögerung des Tumors erreichen. Unter der Kombination von ionisierender Strahlung, TPZ und cis-Platin tritt zum Teil eine hohe Letalität auf. Diese Letalität ist unter der Behandlung mit ionisierender Strahlung und cis-Platin nicht zu beobachten. Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse kann die Anwendung von TPZ in der Tumortherapie derzeit nicht empfohlen werden. Weitere Untersuchungen sollten sich mit den Veränderungen, die TPZ im Organismus verursacht, beschäftigen.

Die Immunantwort auf ein Verbrennungstrauma beginnt im Moment der Verletzung und resultiert in einer Monozytenaktivierung, die mit einer vermehrten Synthese und Ausschüttung von inflammatorischen Mediatoren einhergeht. Unter physiologischen Bedingungen dient ein ausgewogenes Zusammenspiel von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen der Homöostase, wohingegen das Immunsystem nach massivem Trauma mit einer oft exzessiven Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren reagiert. Patienten mit schwerer Verbrennungsverletzung sind daher hochgradig gefährdet ein ausgedehntes „systemic inflammatory response syndrome, (SIRS)“, d. h. eine maligne Ganzkörperinflammation, eine Sepsis oder eine Multiorgandysfunktion, assoziiert mit einer hohen Letalität, zu entwickeln. Eine überwiegend antiinflammatorische Immunantwort dagegen manifestiert sich als systemische Immundefizienz und Anergie mit einer signifikant erhöhten Infektionsanfälligkeit. Es besteht eine eindeutige Ursache-Effekt-Beziehung zwischen Trauma und Zytokinsystem. Mechanischer Stress führt zu schweren Störungen der Interaktion von Monozyten und T-Zellen mit der Folge einer schwerwiegenden Immundysfunktion, wobei PGE2 als einer der Hauptmediatoren der traumainduzierten Immundepression angesehen wird. Erhöhte PGE2-Spiegel sind mit einer reduzierten T-Zellmitogenese, IL-2-Produktion und IL-2-Rezeptorexpression korreliert und für eine Verschiebung der T-Helfer-Aktivität in Richtung eines dominierenden TH2 Phänotyps mit erhöhter Synthese der immunsuppressiven Zytokine IL-4 und IL-10 verantwortlich. Zytokine sind für die Kommunikation im Immunsystem, vor allem bei der Koordination einer Immunantwort durch T-Lymphozyten, von entscheidender Bedeutung. Als sezernierte Proteine waren sie bis vor kurzem der durchflusszytometrischen Analyse nur begrenzt zugänglich. Wir konnten sie wie in vorliegender Arbeit beschrieben in fixierten Zellen intrazellulär nachweisen, d. h. vor der Sekretion. Dieses Verfahren erlaubte es uns, die Expression der Zytokingene quantitativ, kinetisch, korreliert mit Oberflächenproteinen und auf die Einzelzelle bezogen analytisch zu erfassen, zumindest bis zur posttranslationalen Ebene. In peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) von 10 Patienten mit schwerer Verbrennungsverletzung (KOF >30%) und 15 gesunden Kontrollpersonen wurde die Zytokinsynthese mit Ionomycin und PMA polyklonal induziert und die Zellen anschließend mit fluorochromkonjugierten monoklonalen Antikörpern gegen IL-2, IL 4 und IFN-g, sowie gegen CD4-, CD8-, CD45RA- und CD45RO-Zelloberflächenantigene in unterschiedlichen Kombinationen gefärbt. Massives Verbrennungstrauma führte nach polyklonaler Stimulation der T Lymphozyten zu teils signifikanten systemischen Veränderungen der Zytokinexpression in den Kulturüberständen. Verglichen mit einer exzessiven IL-4 Freisetzung und stark erhöhter IL-10 Sekretion zeigten die IFN-g- und die IL-2 Synthese eine nur mäßige Steigerung gegenüber den gesunden Kontrollen. Wir sahen somit eine traumatisch induzierte Veränderung des Zytokinprofils in Richtung eines überwiegend TH2-artigen, immunsuppressiven Phänotyps. Diese Verschiebung von einer eher zytotoxischen (TH1) zu einer weitgehend humoralen und daher abgeschwächten Immunantwort ist mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit verbunden. Mit der durchflusszytometrischen Einzelzellanalyse gelang uns dann erstmalig die Identifikation der CD8+ Zelle, die ursächlich für die gesteigerten Syntheseantworten im posttraumatischen Verlauf verantwortlich ist. Die Synthesekapazität der CD4+ T-Helferzellen blieb nahezu unverändert. Eine Ausnahme bildete die prozentuale Abnahme IFN-g positiver Gedächtniszellen (CD45RO+) zugunsten einer zunehmenden Zahl IFN-g produzierender naiver T Helferzellen (CD45RA+). In der CD8+ Subpopulation kam es in der ersten Woche nach Verbrennungsverletzung zu einer signifikanten Steigerung der IL-2, IL-4 und IFN-g de novo Synthese, die interessanterweise bei weiterer, differenzierter Analyse eine positive Korrelation mit dem klinischen Verlauf ergab. Patienten, die verstarben, zeigten im Vergleich zu den Überlebenden signifikant erhöhte IL-4 und IL-2 Syntheseraten der CD8+ Zellen. Betrachtet man die IL-2 Synthese dieser CD8+ Zellen genauer, nahm nur die Zahl IL-2-produzierender CD8+CD45RA+ Zellen signifikant zu, verglichen mit dem Kontrollkollektiv, wobei beide Patientenkollektive an dieser Entwicklung partizipierten. Auch die IFN-g Synthese der CD8+CD45RA+ Subpopulation zeigte an allen Tagen post Trauma eine signifikante Zunahme gegenüber den Kontrollen ohne aber mit der Überlebensrate zu korrelieren. Dagegen war der prozentuale Anteil IFN-g produzierender CD8+ CD45RO+ Zellen von Verstorbenen signifikant gegenüber den Überlebenden reduziert und blieb auch an allen Untersuchungstagen deutlich hinter dem Kontrollniveau zurück, das von den überlebenden Patienten z. T. signifikant übertroffen wurde. Neben der funktionellen Charakterisierung über die Zytokinexpression (intrazellulär) kann der Aktivierungsstatus des Immunsystems durchflusszytometrisch auch über eine Oberflächenphänotypisierung ermittelt werden, ohne aber damit funktionell unterschiedliche Subpopulationen von T Zellen definieren zu können. Einen ersten Hinweis auf die Aktivierung des Immunsystems von Verbrennungspatienten erhielten wir über die signifikante Zunahme von IL-2Ra (CD25) tragenden T-Zellen in der ersten Woche nach Trauma. Aktivierte T-Zellen exprimieren darüberhinaus MHC-Klasse II-Moleküle und verschiedene Adhäsionsmoleküle, denen bei der Wechselwirkung der Zellen entscheidende Bedeutung zukommt. Akzessorische Moleküle erhöhen beispielsweise die Avidität der T-Zell-APC Interaktion und wirken kostimulatorisch. Wir konnten nach schwerer Verbrennungsverletzung eine verstärkte Expression des vorherrschenden T-Zellrezeptors (TCR) a/b und der akzessorischen T Zellmoleküle CD2, CD7, CD28, CD29 und CD80 nachweisen. Die Zunahme von CD28-Molekülen auf der Oberfläche von CD4+ und CD8+ T-Zellen ist besonders bemerkenswert, da mit zunehmender Signalstärke des über CD28 vermittelten Signals die Differenzierung einer T-Zelle auf die TH2-Entwicklung ausgerichtet wird. Die Aktivierung von T-Lymphozyten ist außerdem mit markanten Veränderungen im Expressionsmuster einzelner CD45 Isoformen verknüpft. Die Induktion der CD45RO Isoform und der Verlust von CD45RA waren beim Schwerstverbrannten besonders auffällig. Die durchflusszytometrische Bestimmung des Aktivierungsstatus des Immunsystems hat unseres Erachtens das Potenzial einer Standardmethode zur Ermittlung von Hochrisikopatienten mit deren Hilfe immunsupprimierte Patienten und solche mit SIRS und Sepsis unterschieden werden können. Die zentrale Vorbedingung für eine effektivere Sepsistherapie stellt eine verbesserte Diagnostik im Sinne kontinuierlicher zellbiologischer Informationen („Online-Monitoring“) am Krankenbett dar, um die meist sehr schnell wechselnden immuninflammatorischen Zustandsbilder direkt zu erkennen und einer zeitgerechten, individuell adaptierten Behandlungsintervention zuzuführen.