Podcasts about proportionalit

Die Themen im heutigen Versicherungsfunk Update sind: Hans John verstorben: Branche trauert um VSH-Pionier Die Versicherungsbranche nimmt Abschied von Hans John. Der Gründer der Hans John Versicherungsmakler GmbH verstarb am 3. Mai 2025. Als Vorreiter der Vermögensschaden-Haftpflicht für Makler und Mitbegründer des AfW hat er die Branche maßgeblich geprägt. Sein Engagement für Weiterbildung, Interessenvertretung und Gemeinschaft bleibt unvergessen. BaFin-Bericht: Lebensversicherer unter Druck – Übergangsmaßnahme senkt Solvenzquoten Alle Lebensversicherer erfüllten 2024 weiterhin die Solvenzvorgaben. Doch eine Neuberechnung der Übergangsmaßnahme ließ die ausgewiesenen Quoten deutlich sinken. Die BaFin betont zugleich: Die ökonomische Kapitalausstattung bleibt stabil. Die Aufsicht will künftig noch stärker auf Effizienz, Proportionalität und Augenmaß setzen. Verwirrung bei Finanzbegriffen: „Saldo“ ist meistgesuchtes Wort Laut einer aktuellen Analyse von OANDA ist „Saldo“ mit 4.800 monatlichen Google-Suchanfragen der am häufigsten gesuchte Finanzbegriff in Deutschland. Auch „Rendite“ und „EBITDA“ gehören zu den Top-Begriffen, die viele Deutsche verwirren. Die Stadt mit dem höchsten Pro-Kopf-Interesse an Finanzwissen ist Mannheim. Ein klarer Hinweis, wie wichtig verständliche Finanzbildung auch für Vermittler und Berater bleibt. Ascendia holt Sebastian Leifkes als Head of Sales Development Zum 1. April 2025 verstärkt Sebastian Leifkes die Ascendia Gruppe als Head of Sales Development. Der langjährige tecis-Manager soll das organische Wachstum der Partnerunternehmen sowie gruppenweite Vertriebsinitiativen und den Allfinanz-Bereich ausbauen. EasyRepair entlastet Werkstätten: Fottner bestätigt Praxistauglichkeit Die Autolackiererei Fottner hat das neue Tool „EasyRepair“ der Innovation Group im Reparaturalltag erfolgreich getestet. Das System sorgt für sofortige Freigaben und garantiert Werkstätten eine verbindliche Zahlungszusage – ein Plus an Effizienz und Planungssicherheit. Inhaber Robert Fottner betont: „Wir können schneller und sicherer kalkulieren – und sparen erheblich an Verwaltungsaufwand.“ Mehr Service, mehr Courtage, mehr Netzwerk Dr. Alexandra Handerer geht neue Wege in der Versicherungsbranche – als erste freie Maklerbetreuerin unterstützt sie Vermittlerinnen und Vermittler unabhängig, praxisnah und mit einem klaren Ziel: nachhaltige Geschäftsmodelle statt schneller Skalierung. Im Interview spricht sie über ihr Netzwerk, ihre Rolle als Bindeglied zwischen Maklern und Versicherern – und warum Loyalität und Menschlichkeit zentrale Erfolgsfaktoren sind. Lesen Sie hier das Interview >>>

In dieser Episode unseres Podcast werfen wir einen Blick auf die aktuellen Aufsichtsmitteilungen der BaFin, die im November veröffentlicht wurden und spezifische Erleichterungen für kleinere Banken vorsehen. Diese Anpassungen sind besonders relevant für Institute mit einer Bilanzsumme von bis zu 5 Milliarden Euro. Im Gespräch mit unseren Gästen, Dr. Ulf Morgenstern und Christian Klaus – ausgewiesenen Experten im Bereich der Regulierung von Regionalbanken – gehen wir den Hintergründen dieser Neuerungen nach, identifizieren, wer konkret betroffen ist, und analysieren die möglichen Auswirkungen der neuen Richtlinien auf die Bankenlandschaft. Zunächst erläutern wir den Kontext der Mitteilung. Lange Zeit haben kleinere Institute darauf hingewiesen, dass sie aufgrund ihrer Größe und geringeren Risiken nicht den gleichen strengen regulatorischen Anforderungen ausgesetzt sein sollten wie große Banken. Die jüngste Mitteilung kann daher als eine Art „Weihnachtsgeschenk“ für Sparkassen und Volksbanken betrachtet werden, das ihnen die Möglichkeit bietet, in bestimmten Bereichen von Erleichterungen zu profitieren. Dies stellt einen wichtigen Schritt dar, um das Prinzip der Proportionalität in der Regulierung zu wahren und die spezifischen Gegebenheiten kleinerer Institute zu berücksichtigen. Anschließend betrachten wir die neun Bereiche, in denen diese Erleichterungen Anwendung finden können. Besonders im Risikomanagement, im Compliance-Bereich und im Auslagerungsmanagement werden Vereinfachungen eingeführt. Beispielsweise wird im Kreditgeschäft eine Differenzierung zwischen risikorelevanten und nicht risikorelevanten Kreditnehmern vorgenommen, was den Prozess der Kreditvergabe und -überwachung erheblich erleichtert. Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass diese Erleichterungen als Optionen und nicht als Pflicht umgesetzt werden können, wodurch den Banken zusätzliche Flexibilität geboten wird. Wir diskutieren zudem die praktische Relevanz dieser Erleichterungen und welche Auswirkungen sie auf den Alltag der Banken haben könnten. Die Klarstellung der BaFin, dass es sich nicht um neue Anforderungen, sondern um eine Präzisierung bestehender Regelungen handelt, hat in der Branche zusätzliche Verunsicherung ausgelöst. Dennoch stellen diese Erleichterungen einen Schritt in die richtige Richtung dar, auch wenn die tatsächlichen Auswirkungen und der Nutzen von den Institutionen sorgfältig geprüft werden müssen. Darüber hinaus analysieren wir, welche Konsequenzen die neuen Richtlinien für die Prüfer haben könnten und ob sie tatsächlich zu einer Entlastung führen oder möglicherweise neue administrative Herausforderungen mit sich bringen. Besonders für Banken, die in Netzwerken arbeiten, könnte der Aufwand zur rechtlichen und organisatorischen Umsetzung der Erleichterungen größer sein als die Vorteile, die sie versprechen. Abschließend behandeln wir die Frage, ob und wie weitere Erleichterungen konkretisiert werden könnten. Die allgemeine Auffassung ist, dass dies ein erster Schritt darstellt, während gleichzeitig an der Anpassung zukünftiger Regelungen gearbeitet wird, die speziell auf die Struktur der deutschen Bankenlandschaft zugeschnitten sind.

De Kampf géint d'Wäisswäsche vu Gelder bréngt mat sech datt de Client vun enger Bank vill a schwéierfälleg Formalitéiten erfëlle muss. Dat stéisst op vill Onverständnes. An dëser Carte Blanche gëtt d'Fro opgeworf, ob et wierklech néideg ass bei klengen a bescheidenen Persounen an Associatiounen esou genee ze reglementéieren. Misst do net de Prinzip vun der Proportionalitéit gëlle wéi en och an anere Fäll ugewant gëtt.

In der Internen Revision sollten wir nicht alles über einen Kamm scheren. Stattdessen sollte unser Anspruchsniveau und damit auch unser Augenmaß der sog. "doppelten Proportionalität" unterliegen. Dann ist eine Anforderung nicht einfach nur schwarz oder weiß umzusetzen. Die Anforderung sollte je nach Art, Umfang, Komplexität und Risikogehalt der Geschäftsaktivitäten variieren. Wie z.B. in einem Konzern mit Töchtern oder Niederlassungen unterschiedlicher Größe und Geschäftsaktivität. Aber wäre es denn nicht viel einfacher, wenn wir überall die gleichen Standards anlegen würden? Stimmt - aber uns die Arbeit zu vereinfachen, darf nicht unser primäres Ziel sein. Vielmehr gehört, das revisionsinterne Anspruchsniveau mit Augenmaß anzupassen, zu den elementaren Merkmalen guter Revisionstätigkeit. Hilfreich ist, dies bereits bei Beginn einer Prüfung zu besprechen und zu klären. Das kann gegen Ende einer Prüfung viel Stress ersparen! ;-) Ich wünsche Ihnen viel Spaß beim Zuhören und erfolgreiche Prüfungsprozesse!

Die 14. Folge setzt das große Thema der 1970er Jahre, die demokratische Legitimation der Gemeinschaften und die Rolle des Europäischen Parlaments fort (siehe bereits #13). Es geht um die Entscheidung für die Direktwahl des Parlaments auf dem Pariser Gipfel von 1974, die Verhandlungen über den Direktwahlakt und das Problem der degressiven Proportionalität sowie um die erste Wahl im Juni 1979. Der Podcast bringt Originalzitate der französischen Politikerinnen Louise Weiss und Simone Veil sowie aus einem italienischen Bericht über die erste Europawahl. Literaturhinweise unter www.schorkopf.eu

Zwischen zwei veränderlichen Größen besteht Proportionalität, wenn sie immer in demselben Verhältnis zueinander stehen. Wo hilft uns das?

Etwas später als sonst, aber pünktlich zum Muttertag präsentieren wir Euch Folge 14! Heute mit Christoph, Jeanette und Geschichten rund um die SI-Einheiten, live aus der Physikalisch Technischen Bundesanstalt (PTB) Braunschweig. Die SI-Einheiten sind die sieben Standardeinheiten in der Wissenschaft (u. A. Meter, Sekunde, Kilogramm), von denen alle anderen Einheiten abgeleitet sind. Aber wer legt eigentlich fest, wie lang ein Meter ist oder welche Masse wir ein Kilogramm nennen? Ursprünglich geschah das durch Vergleich mit z.B. dem Urmeter oder dem Urkilogramm. Aber in Zeiten von Messungen in Millionstelmetern und darüber hiaus ist diese Definition unbefriedigend. Lieber möchte man Einheiten über physikalische Effekte und Proportionalitätskonstanten definieren. Neue Definitionen müssen her. Unter anderem damit beschäftigt sich die PTB in Braunschweig und darum geht es heute im Interview. Das Interview hat uns freundlicherweise Dr. Scherer gegeben, ein großer Dank geht aber auch an die Pressestelle der PTB, die uns das Interview vermittelt hat. Gewidmet ist diese Muttertagsfolge - natürlich - unseren Müttern. Ihr seid die besten! Und allen anderen Müttern, die uns hören! Viel Spaß!

Die BaFin hat am 27.10.2017 mit dem Rundschreiben 09/2017 (BA) neue Mindestanforderungen an das Risikomanagement (MaRisk) veröffentlicht. Wer? Wie? Was? MaRisk? Was genau verbirgt sich hinter den neuen Mindestanforderungen an das Risikomanagement? Für wen gelten diese neuen Verwaltungsanweisungen der BaFin – und für wen nicht? Was bedeutet der Proportionalitätsgrundsatz in der Umsetzung und was versteht man unter „Risikokultur“? Was kann man von der BaFin hinsichtlich der MaRisk und E-Geld-Instituten sowie Zahlungsinstituten erwarten? Was hat sich beim Outsourcing geändert und was bedeuten diese Änderungen aus der anwaltlichen Beratungspraxis heraus gesehen? Zu diesen und weiteren Fragen rund um das Thema MaRisk habe ich mich in der heutigen Episode von PayTechTalk mit meinem Kollegen und Mit-Autoren von PayTechLaw, Peter Frey, unterhalten. Weitere Informationen zu diesem Thema haben wir außerdem in unserem Blogbeitrag vom 31.10.2017 zusammengefasst. Viel Spaß mit PayTechTalk 10.

Molekülmechanische (MM) Molekulardynamik-(MD)-Simulationen sollen eine virtuelle Realität von Makromolekülen im Computer erschaffen. Dabei zeigten sorgfältige Tests wiederholt, dass die bisherigen MM-Kraftfelder nur bedingt geeignet sind, um experimentelle Referenzdaten zu reproduzieren. In vielen Fällen sind die Mängel der Beschreibung auf die Vernachlässigung von nicht-additiven Effekten, insbesondere der elektrostatischen Polarisation, zurückzuführen. Das Wassermolekül ist stark polarisierbar und muss in MD-Simulationen von Biomolekülen einbezogen werden. Aus diesem Grund werden im ersten Teil meiner Arbeit die Effekte von externen elektrischen Feldern auf Wassermoleküle untersucht. In polarisierbaren MM-Modellen für Wasser wird das induzierte Dipolmoment zumeist an das Feld am Ort des Sauerstoffatoms gekoppelt – die Elektronendichte eines realen Wassermoleküls reagiert aber auf ein Volumenmittel des Feldes. Es wird gezeigt, dass im Gegensatz bisherigen Meinung, das elektrische Feld, dem ein Wassermolekül im Volumenwasser ausgesetzt ist, nicht homogen, sondern selbst auf dem kleinen Volumen, welches das Molekül einnimmt, hochgradig inhomogen ist. Die Feldinhomogenität ist aber dergestalt, dass sie durch eine mittlere Feldinhomogenität beschrieben werden kann. Deshalb ist das mittlere Feld annähernd proportional zum Feld am Ort des Sauerstoffatoms und kann daraus mit Hilfe eines Skalierungsfaktors berechnet werden. Das skalierte Feld kann dann zur Berechnung des Dipolmoments von punkt-polarisierbaren Wassermodellen herangezogen werden. Es wird außerdem gezeigt, dass die Polarisierbarkeit, die als Proportionalitätskonstante bei der Berechnung des Dipolmoments auftaucht, in der flüssigen Phase den gleichen Wert wie bei isolierten Wassermolekülen hat, obwohl ihre Geometrie dort von der Gasphasengeometrie abweicht. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sich für die spezifische Geometrieänderung, die beim Transfer in die flüssige Phase beobachtet wird, zwei Beiträge zur Polarisierbarkeit gegenseitig aufheben. Diese Beiträge resultieren allgemein aus der Elongation der Bindungslängen und der Kompression des Bindungswinkels. Die Frage, ob der Einsatz eines solchen polarisierbaren Kraftfeldes die Beschreibung von Makromolekülen, wie beispielsweise Proteinen, verbessert, kann nur durch Vergleich mit dem Experiment beantwortet werden. Infrarotspektren sind hoch sensitiv bezüglich lokaler elektrischer Felder und wären deshalb eine gute Referenz. Theoretische Vorhersagen solcher Spektren sind allerdings nur für eine der in Proteinen auftretenden Banden – und auch hier nur bedingt – möglich. Der zweite Teil dieser Dissertation beschäftigt sich deshalb mit der Entwicklung eines Kraftfelds zur Berechnung aller Schwingungsbanden des Proteinrückgrats. Hier wird der Einfluss der lokalen elektrischen Felder auf die Stärke der kovalenten Bindungen explizit berücksichtigt. Aufbauend auf einer Vorabversion eines solchen Kraftfelds wird eine Methode entwickelt, um Schwingungsspektren mit spektroskopischer Genauigkeit, d.h. mit Fehlern im Bereich von wenigen Wellenzahlen, vorherzusagen. Der minimale Parametersatz, der zur korrekten Beschreibung dieser Schwingungsspektren notwendig ist, wird identifiziert, und die entbehrlichen Parameter werden eliminiert. Anhand des Moleküls N-Methylacetamid wird demonstriert, dass das neue Kraftfeld in der Lage ist, solvatochrome Verschiebungen für verschiedene polare Lösungsmittel gut zu reproduzieren.

Eine bestimmte statistische Verteilung der Fluktuationsbreiten einer quantenmechanischen Anregungsfunktion wird als "Ericson-Fluktuation" bezeichnet. Anregungsfunktionen mit diesem Merkmal wurden zuerst bei Compound-Kern-Reaktionen gemessen. Für die heutige Forschung sind Ericson-Fluktuationen in zweierlei Hinsicht von besonderer Bedeutung. Zum einen benötigt das zu ihrer theoretischen Beschreibung dienende Modell lediglich den Rahmen der quantenmechanischen Streutheorie, was sie in den Rang einer universellen quantenmechanischen Erscheinung erhebt. Zum anderen spielen sie eine Schlüsselrolle in der noch jungen "Quantenchaos"-Forschung, in der sie nach einer Vorhersage von Blümel und Smilansky quantenmechanische Streuvorgänge kennzeichnen, für die es ein klassisches Modell gibt, das chaotisches Verhalten aufweist. Diese herausgehobene theoretische Bedeutung der Ericson-Fluktuationen bedarf allerdings noch der experimentellen Rechtfertigung. Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse des in dieser Arbeit aufgebauten Experimentes besonders wertvoll. Es liefert nicht nur die erste Messung von Ericson-Fluktuationen in der Atomphysik, sondern auch die erste experimentelle Bestätigung der Vorhersage von Blümel und Smilansky. Dazu wird in einem He(4)-Bad-Kryostat die Anregungsfunktion der Photoabsorption von Rb(85)-Atomen in gekreuzten statischen homogenen magnetischen und elektrischen Feldern an einem thermisch erzeugten Atomstrahl gemessen. Die magnetische Induktion wird durch supraleitende Magnetspulen in Helmholtz-Anordnung und das elektrische Feld durch einen Plattenkondensator erzeugt. Als Photonenquelle dient ein kontinuierlich betriebener frequenzstabilisierter Farbstoff-Laser. Im Zuge einer schrittweisen Durchstimmung des Farbstoff-Lasers wird die Anregungsfunktion in guter Näherung bis auf eine Proportionalitätskonstante bestimmt. Eine geeignete Geometrie des Experimentes unterdrückt den Doppler-Effekt und den bewegungsvermittelten Stark-Effekt bei der Spektroskopie am Atomstrahl. Eine zweistufige Anregung mit optischem Pumpen eines Zeeman-verschobenen Hyperfeinstrukturübergangs der Rb(85)-D2-Linie durch einen frequenzstabilisierten Dioden-Laser wählt einen bestimmten Unterzustand aus. Die Anregungsfunktion entspricht dann in guter Näherung der eines Atoms in einem reinen atomaren Zustand unter dem Einfluß festgelegter äußerer Felder. Angeregte Zustände werden unabhängig von ihrem Autoionisationsverhalten detektiert. Die Stärken der statischen Felder betragen etwa 22 kV/m und 1...2 T und werden mit hoher Genauigkeit bestimmt. Die relativen Fehler betragen etwa 2,5*10^(-3) für die elektrische Feldstärke und 5*10^(-4) für die magnetische Induktionsstärke. Mit Hilfe eines Referenz-Lasers und eines Michelson-Interferometers zur absoluten sowie eines längenstabilisierten Fabry-Perot-Interferometers zur relativen Frequenzmessung werden die Anregungsfunktionen auf eine absolute Frequenzskala umgerechnet. Knapp unterhalb der feldfreien Ionisationsschwelle kann beim Anlegen gekreuzter Felder mit geeigneten Werten für die elektrische Feldstärke und die magnetische Induktionsstärke im klassischen Modell des Valenzelektrons mit chaotischer Streuung gerechnet werden. Die angeregten Zustände haben dann eine starke Autoionisationsneigung. Die gemessene Anregungsfunktion für die Anregung dieser Elektronenenergien weist ausgeprägte Ericson-Fluktuationen auf. In Übereinstimmung mit numerischen Berechnungen für Wasserstoff nimmt die Deutlichkeit der Ericson-Fluktuationen mit der magnetischer Induktionsstärke zu. Die Ericson-Fluktuationen erweisen sich als sehr empfindlich gegen zahlreiche störende elektromagnetische Einflüsse. Diese müssen während der Messung unterdrückt werden. In dieser Arbeit werden Ericson-Fluktuationen auf einer Skala beobachtet, die zehn Größenordnungen unter der liegt, die für Compound-Kern-Reaktionen ermittelt wurde. Bis auf die Skalierung weisen die Verteilungen der Fluktuationsbreiten allerdings eine große Ähnlichkeit auf. Dies spricht für die Universalität der Ericson-Fluktuationen.

In der vorliegenden Arbeit wurden die Gesamtmengen und Konzentrationen der einzelnen Spülportionen an Protein, Phospholipid, SP-A und SP-D in den bronchoalveolären Lavagen von 4 juvenilen und 6 adulten Patienten mit pulmonaler Alveolarproteinose und einem Patienten mit Cholesterolpneumonitis bestimmt, und die Auswaschkinetik dieser Parameter über den Verlauf der Lavagen dargestellt. Auch wurde die Auswaschkinetik der Proformen des SP-C bei einem Patienten ermittelt. Es konnte gezeigt werden, dass eine Perfluorcarboneinspülung nur einen vergleichsweise geringen Effekt auf die Auswascheffizienz einer Lavage zeigt, so dass weitergehende Untersuchungen notwendig sind, um über die Bedeutung der Technik endgültig zu entscheiden. Wir konnten zeigen, dass die Oberflächeneigenschaften bei adulten PAP Patienten sehr stark erniedrigt und bei juvenilen PAP Patienten um im Mittel 50% reduziert waren im Vergleich zu den Kontrollpatienten. Die Surfactanteigenschaften in den einzelnen Spülportionen über den Verlauf der Lavage ändern sich nicht. Es konnte zusätzlich eine signifikante Korrelation zwischen dem Initialdruck und der Öffnungszeit der Kapillare nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit konnte eine direkte Proportionalität von Surfactantparametern und der Absorption der Nativlavage gezeigt werden und aus dieser Erkenntnis heraus eine Methode entwickelt werden, mit deren Hilfe durch eine einfache photometrischen Messung die Auswascheffizienz simultan während der Durchführung der Lavage überwacht werden kann und somit Lavagen zu einem Zeitpunkt beendet werden können, an dem eine weitere Spülung der Lunge keine große Effizienz mehr bedeutet. Das Proteinmuster von 2 pädiatrischen PAP Patienten wurde durch ein- und zweidimensionale Gelelektrophorese dargestellt und einzelne Spots mit Massenspektrometrie charakterisiert. Das Glycosilierungsmuster des SP-B und SP-C dieser Patienten wurde durch enzymatische Deglycosilierung untersucht und festgestellt, dass die in beiden Patienten vorhandenen pro SP-B Banden Nglycosiliert sind. Anhand klinischer Daten und den dazugehörigen ermittelten Surfactantparametern konnte der Effekt verschiedener therapeutischer Maßnahmen auf den Verlauf der Erkrankung bei 2 pädiatrischen PAP Patienten gezeigt werden. Für die Bestimmung von SP-B in Bronchiallavagen wurde eine neue Extraktions- und HPLC Methode entwickelt und validiert, welche es zum ersten Mal erlaubt, aufgrund seiner Sensitivität auch Lavagen von gesunden Patienten zu quantifizieren.

Zusammenfassung Einleitung Mikrosphären (MS) gelten als Standardmethode zur Messung des regionalen Blutflusses. Hierzu werden MS linksatrial injiziert. Sie verteilen sich dann im arteriellen Teil des Blutkreislaufes. Die Anzahl der in den präkapillären Gefäßen festgehaltenen MS ist direkt proportional der regionalen Organdurchblutung. Da die bisherige Markierung der MS mit instabilen Nukliden die Nachteile des Umgangs mit Radioaktivität mit sich brachte, hat man in den letzten Jahren versucht, die MS mit Fluoreszenzfarbstoffen (FM) zu beladen. Diese neue Art der Markierung erfordert allerdings, daß die FM quantitativ aus den Organproben zurückgewonnen werden müssen. Dies geschah bisher mittels Filtration oder Sedimentation. Beide Methoden bieten jedoch Nachteile. Ziel unserer Studie war es, eine neue Methode zu entwickeln und deren Verarbeitungsprozess zu automatisieren. Dazu wurde ein Filtrationsgefäß entwickelt, das die Probenverarbeitung (Gewichtsbestimmung, Verdauung, Filtration, Spülung und Farbstoffauslösung) in einem einzigen Gefäß zuläßt und hierbei die vollständige Rückgewinnung der FM aus der Organprobe sicherstellt. Material und Methodik: Die von uns am Institut für Chirurgische Forschung entwickelte Sample Processing Unit (SPU) – gebrauchsmustergeschützt - besteht aus drei Untereinheiten: Filterhalter, Filter und Probengefäß. Der essentielle Bestandteil der SPU ist der Filter, der mit einem Polyamid-Filtergewebe (Maschenöffnung 7µm) ausgestattet ist. Das von uns entwickelte Verarbeitungsprotokoll sieht folgende Schritte vor: Die Gewebeprobe wird in den Filter gelegt und das Probengewicht bestimmt. Der Filter wird dann in ein Edelstahlkochgefäß gestellt und zur Verdauung des Gewebes werden 15 ml Digestionsflüssigkeit (4N KOH mit 0,02% Tween) und 1,5 ml Isopropanol 100% hinzugegeben. Nach 6 Stunden Inkubation bei 60°C ist das organische Material vollständig aufgelöst und die FM schwimmen in der Zwischenschicht zwischen KOH und Isopropanol. Mit Hilfe von Unterdruck wird die Flüssigkeit durch das Filtergewebe filtriert. Dadurch kommen die FM auf der Membran zu liegen. Der später von den FM ausgelöste Fluoreszenzfarbstoff benötigt ein neutrales Umgebungsmilieu. Hierzu müssen alle KOH-Rückstände aus dem Filter entfernt werden. Dies geschieht mittels eines Phosphatpuffers (29.9g K2HPO4 in 800ml aqua dest. vermischt mit 5.88g KH2PO4 in 200ml aqua dest.), der auf einen neutralen pH-Wert eingestellt ist. Mit 15 ml dieses Puffers wird die gesamte Innenfläche des Filters abgespült. Durch kurzes Eintauchen des Filters in den Puffer wird auch die Außenfläche von den KOH-Resten befreit. Nach Trocknung des Filters durch Zentrifugation (4000 U/min für 4 min) wird der Farbstoff mit 2 ml eines organischen Lösungsmittels (2-Ethoxyethyl acetat - Cellosolve) aus den FM ausgelöst. Durch erneute Zentrifugation (4000 U/min für 4 min) wird der Farbstoff im Sammelgefäß aufgefangen und die Fluoreszenzintensität in einem Fluoreszenzspektrometer (LS50B, Perkin Elmer, Überlingen, Deutschland) bestimmt. Die Konzentration des Farbstoffes läßt auf die Anzahl der FM rückschließen, welche wiederum direkt proportional zum Blutfluß in der untersuchten Gewebeprobe ist. Der Proportionalitätsfaktor wird durch eine Blutreferenzprobe bestimmt, die während der Injektion der FM aus der Aorta thoracalis unter konstanter Pumpenzuggeschwindigkeit (Harvard Pump, Harvard Apparatus South Nattick, USA) entnommen wird. Diese Blutprobe kann ohne vorherige Verdauung unter Koagulationsschutz (CPDA mit dem Hauptbestandteil Citrat) direkt filtriert werden. Der Farbstoff wird mittels Cellosolve aus den Mikrosphären ausgelöst und die Fluoreszenzintesität bestimmt. Experimente Zunächst wurden die FM und die SPU in vitro Tests unterzogen. Bei den FM wurde mit Hilfe einer Verdünnungsreihe die Proportionalität zwischen der Anzahl der FM und der Fluoreszenzintensität untersucht. Die SPU und die dazugehörige Verarbeitungsmethode wurden einer Wiederfindungsstudie unterzogen. Dabei wurde dieselbe Anzahl von FM aller Farben in Filter und Glasröhrchen pipettiert. Die Filter durchliefen den gesamten Verarbeitungsprozeß. Das Filtrat und die Wände der Filter wurden auf die Präsenz von FM hin kontrolliert. Die Farbstofflösung, welche aus den 40 Filtern gewonnen wurde, wurde mit einer Referenzgruppe (Glasröhrchen ohne Probenverarbeitung, n=20) verglichen. Zur in vivo Validierung der SPU erfolgten an narkotisierten Schweinen (n=8) sechs simultane Injektionen von radioaktiv markierten 15µm MS (RM) (Niob, Strontium, Scandium, Indium, Cerium und Chrom) und 15µm FM (blue, bluegreen, yellowgreen, orange, red, scarlet) zu verschiedenen Zeitpunkten. Nach der Entnahme von Leber und Nieren, wurden diese Organe nach einem vorgegebenen Schema disseziert. Der regionale Blutfluß wurde anhand der Protokolle sowohl für RM (SCHOSSER et al. 1979) als auch FM bestimmt. Zunächst wurde die Radioaktivität der Proben im g-Counter (Canberra Packard, Frankfurt a.M., Deutschland) ermittelt. Hierauf wurde nach Verarbeitung der Organgewebe in der SPU die Fluoreszenzintensität mit Hilfe des Fluoreszenzspektrometers gemessen. Der Vergleich mittels beider Methoden erhobener Meßwerte wurde mit dem Bland-Altman-Plot durchgeführt. Hierbei wird das arithmetische Mittel der Blutflüsse, die durch FM- und RM-Methode berechnet worden sind, gegen die prozentuale Abweichung der FM von den RM aufgetragen. Zur Kontrolle der Filterfunktion und der Zuverläßigkeit der Meßergebnisse wurde die gleiche Anzahl (ca. 2500 FM) einer nicht im Experiment verwendeten 15 µm FM-Spezies (crimson), sowohl in SPU-Filter (SPU-Gruppe, n = 60), als auch in 20 Glasgefäße (Referenzgruppe, n = 20) gegeben. Die SPU wurden dem gesamten Protokoll der Probenverarbeitung unterzogen, wohingegen in der Referenzgruppe lediglich der Farbstoff ausgelöst und gemessen wurde. Die Gruppen wurden mittels t-test nach Student, p0,98). Die Filter weisen eine Wiederfindungsrate von 100% auf. Im Eluat fanden sich keine 15µm FM; zwischen der Filtergruppe und der Referenzgruppe besteht kein signifikanter Unterschied in der Fluoreszenzintensität. Es zeigt sich eine sehr gute Vergleichbarkeit beider Methoden. In den Bland-Altman Plots für die Nieren- und Leberproben wichen die Blutflußwerte mit der FM-Methode um 8,2 bis 13,4% vom mittleren Fluß (arithmetisches Mittel aus RM und FM) ab. Dabei betrug die mittlere Differenz beider Methoden zwischen -7,4% und 3,8%. Der Vergleich der mittleren Intensitäten der Kontrollfarbe crimson zwischen der Referenzgruppe (9,32±0,74, n=20) und der SPU- Gruppe (9,38±0,98, n=60) ergab keinen signifikanten Unterschied. Diskussion und Schlußfolgerung Mit der SPU ist es möglich, FM vollständig aus Organproben zurückzugewinnen und dadurch den regionalen Blutfluß quantitativ zu bestimmen. Die errechneten Blutflusswerte der radioaktiven und fluoreszierenden Methoden sind miteinander vergleichbar. Somit stellen die FM eine valide Alternative zu RM unter Vermeidung der Problematik des Umgangs mit Radioaktivität dar. Der entscheidende Vorteil der SPU ist, daß der gesamte Verarbeitungsprozeß im selben Gefäß stattfindet, und so der Verlust von FM nahezu ausgeschlossen ist.Das standardisierte Protokoll der Probenverarbeitung mittels SPU vermindert im Vergleich zu früheren Protokollen die Bearbeitungszeit von ca. 24h bzw. 48h auf ca. 6h und reduziert die Arbeitsschritte bei denen große Präzision gefordert ist. Das Design der SPU ermöglicht eine Automatisierung der Probenverarbeitung und somit eine Arbeitserleichterung, da die Von-Hand-Bearbeitung nur noch auf das Befüllen der SPU reduziert wird

Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Charakterisierung der Photoinstabilität von Arzneistoffen und verschiedenen Darreichungsformen sowie der Photo-stabilisierung von Infusionslösungen mit transparenten Kunststofffolien. Die Qualifizierung des eingesetzten Belichtungsgerätes wurde anhand von Radio- und Spektroradiometeruntersuchungen sowie speziellen Testlösungen durchgeführt. Für das hochphotoinstabile Chinolonderivat SB-265805-S wurde eine Charakterisierung der Photoinstabilität als Feststoff und in Lösung unter Berücksichtigung kinetischer Aspekte und der Wellenlängenabhängigkeit der Photolyse durchgeführt. Zudem wurde der Einfluss von parenteral einsetzbaren Hilfsstoffen auf die Photostabilität von SB-265805-S Lösungen im Hinblick auf eine geeignete Formulierung untersucht. Die bisher unbekannte Lichtempfindlichkeit von Wirkstoffen in Lyophilisaten wurde anhand des Gyrasehemmers untersucht. Dabei wurden auch Einflüsse von unterschiedlichen Hilfsstoffen und ihren Eigenschaften berücksichtigt. Zur Photostabilisierung von Infusionslösungen wurden transparente Polymerfilme in Form von unterschiedlichen sekundären Packmitteln hergestellt und die photo-protektiven Eigenschaften anhand verschiedener Infusionslösungen ermittelt. Unter Berücksichtigung der Befunde wurden Anforderungen an UV-Schutzfilme abgeleitet. Fragen der Photoinstabilität von Arzneistoffen wurden bei den bisher wenig untersuchten Gruppen der Vasodilatatoren und Antiarrhythmika bearbeitet. Neben der Zersetzungsgeschwindigkeit und der Ermittlung des photodestruktiven Wellenlängenbereiches waren auch Hilfsstoffeinflüsse und entstehende Photolyse-produkte von Interesse. Dabei kamen chromatographische und spektroskopische Verfahren zur Untersuchung der Abbauprodukte zum Einsatz. Besonders photostabilitätsgefährdete Handelspräparate, wie parenterale und topische Lösungen, wurden einbezogen, um auch die praktische Auswirkung der Photoinstabilität zu erfassen. Im wesentlichen ergaben sich folgende Befunde: 1. Für die Durchführung von reproduzierbaren Photostabilitätsprüfungen spielt die Qualifizierung des Belichtungsgerätes eine entscheidende Rolle. Die Untersuchung des zur Verfügung stehenden Gerätes zeigt, das eine Kombination aus Radiometer, zur Ermittlung der Gesamtbestrahlungsdosis, Spektroradiometer, zur Untersuchung von spektralen Veränderungen und Testlösungen, zur Untersuchung der praktischen Relevanz von gemessenen Abweichungen, sowie Mapping der Probenebene, geeignet ist. 2. Eine Verkürzung der Belichtungszeit durch Erhöhung der Bestrahlungsstärke zum Erreichen der in der ICH-Richtlinie geforderten Bestrahlungsdosis ist bei Lösungen aufgrund direkter Proportionalität von Bestrahlungsdosis und Grad der Zersetzung anwendbar. 3. Die bei höheren Bestrahlungsstärken im Suntest CPS + ermittelten Photolyse-geschwindigkeiten sind nur eingeschränkt mit unter natürlichen Bedingungen (Raumlicht) ermittelten vergleichbar. Mit zunehmender Entfernung zum Fenster sinkt die Lichtintensität und damit die Photolysegeschwindigkeit stark ab. 4. Der Wirkstoff SB-265805-S stellt ein hochlichtempfindliches Chinolonderivat dar. Als Ursache der vergleichsweise außerordentlichen Photoinstabilität wurde die Oximetherstruktur des Substituenten in Position 7 des Chinolin-carbonsäureringes in Betracht gezogen. Die Photozersetzung des Gyrasehemmers wird durch Licht mit Wellenlängen bis 385 nm hervorgerufen. Mit steigender Wirkstoffkonzentration sinkt die Photolysegeschwindigkeit in Wirkstofflösungen.5. Bei der Formulierung von photoinstabilen Wirkstofflösungen muss mit Einflüssen von eingesetzten Hilfsstoffen wie Puffersubstanzen und Lösungs-vermittler gerechnet werden. Bei basischen oder sauren beziehungsweise zwitterionischen Substanzen wie dem Chinolon SB-265805-S spielt der pH-Wert der Lösung eine besonders große Rolle. Antioxidantien führen auch bei Photooxidationen nicht immer zu einer Photostabilisierung. Bei komplexen Abbauwegen kann ihr Effekt nivelliert werden. 6. Lyophilisate zeigen als hochporöse feste Darreichungsformen eine deutlich erhöhte Lichtempfindlichkeit im Vergleich zum Feststoff. Ein hoher Rest-wassergehalt ist für wasserlösliche Wirkstoffe wie SB-265805-S zu vermeiden, da dieser die Photostabilität des Lyophilisates herabsetzt. 7. Bei der Auswahl des Gerüstbildners ist bei lichtempfindlichen Wirkstoffen mit Beeinflussung der Photostabilität zu rechnen. Das Chinolon zeigte sich in Saccharose- und Lactosekuchen deutlich stabiler als in Mannitol enthaltenden Lyophilisaten. Ein Einfluss der Kuchenstruktur, amorph oder kristallin, wurde diskutiert. 8. Die Eindringtiefe von Licht erwies sich in Lyophilisatkuchen deutlich höher als in Tabletten. Wie anhand von Chinolonlyophilisaten gezeigt werden konnte, besteht ein Zusammenhang von Art und Konzentration des Gerüstbildners und der Eindringtiefe von Licht, und damit dem Ausmaß der zersetzten Wirkstoffmenge. 9. Farblos-transparente Polyethylenfolien sind als Sekundärpackmittel zur Photostabilisierung von UV-sensiblen Infusionslösungen einsetzbar. Das Aufschrumpfen der Folien hat keinen nachteiligen Einfluss auf die Transmission und den stabilisierenden Effekt. 10. Mit 1 % UV-Absorber und 100 µm Folienstärke wird eine zur Photo-stabilisierung ausreichende Transmissionsreduktion im Wellenlängenbereich bis 380 nm erreicht. Eine Mischung (1:1) der eingesetzten Absorber führt dabei zu einer kontinuierlich niedrigen Transmission in diesem Bereich. Diese Filme zeigten daher auch den besten stabilisierenden Effekt und breite Einsetzbarkeit. Mit Tauchfilmen überzogene Flaschen sind ebenfalls als Lichtschutz-verpackungen einsetzbar. 11. Intransparenz von Kunststofffolien ist keine Garantie für ausreichenden Lichtschutz. Pigmentdichte und Folienstärke sind für eine optimale Photoprotektion entscheidend. 12. Quartäre HPLC-Pumpen erwiesen sich zur Auftrennung besonders komplexer Gemische als vorteilhaft. Zur Untersuchung und Detektion der Photo-zersetzungsprodukte sind On-line-Verfahren wie Diodenarray- und Massen-kopplung besonders geeignet. 13. Alpha1-Rezeptorantagonisten lassen sich strukturell in zwei Gruppen einteilen, die sich auch deutlich in ihrer Photoinstabilität unterscheiden. Die einen 2-Aminochinazolinring enthaltenden Wirkstoffe Prazosinhydrochlorid, Terazosin-hydrochlorid, Bunazosinhydrochlorid und Doxazosinmesilat zeigten eine, in obiger Reihenfolge abnehmende, jedoch deutlich höhere Lichtempfindlichkeit als das 6-Aminouracilderivat Urapidilhydrochlorid. Für die erstgenannte Gruppe konnten zahlreiche Photolyseprodukte nachgewiesen werden. Eine erhöhte Photoinstabilität der Furancarbonsäure- beziehungsweise Tetrahydro-furancarbonsäurestruktur des Substituenten in Position 2 wurde diskutiert. 14. Die Photozersetzung der Alpha1-Rezeptorantagonisten verläuft stark lösungs-mittelabhängig. Neben Unterschieden in der Zersetzungsgeschwindigkeit konnte das Auftreten abweichender Zersetzungsprodukte nachgewiesen werden. Die Wirkstoffe werden durch Licht mit Wellenlängen bis etwa 355 nm zersetzt. In festen Darreichungsformen können Alpha1-Blocker als photostabil angesehen werden. 15. In der Gruppe der Vasodilatatoren sind Dipyridamol und Budralazin besonders photoinstabil. Die Feststoffe sind deutlich photostabiler als die Wirkstoff-lösungen. Beide Wirkstoffe zeigen Lichtempfindlichkeit bis zu einer Wellenlänge von etwa 445 nm. Dipyridamol zersetzt sich in wässrig-saurer Lösung um den Faktor 6 schneller als in ethanolischer Lösung und zusätzliche Zersetzungsprodukte konnten nachgewiesen werden. Eine mehrfache Oxidation unter Lichteinfluss wurde diskutiert. Lichtschutz für die Infusionslösung während der Applikation ist zu fordern. Budralazin zeigt eine auffällige Zersetzungskinetik. Für das einzige Photo-zersetzungsprodukt wurde das Cis-Isomer vorgeschlagen. Minoxidil ist in Wasser-Ethanol-Propylenglykol-Mischungen zur topischen Anwendung photostabiler als in rein wässrigen Lösungen. Der Feststoff zeigt keine Photozersetzung. Trapidil-, Diltiazem-, und Verapamilhydrochlorid sind trotz der Lichtschutz-forderungen in den Arzneibüchern oder Gebrauchsanweisungen auch in Lösung als weitgehend photostabil einzustufen. 16. Antiarrhythmika sind strukturell sowie bezüglich ihrer Lichtempfindlichkeit eine sehr heterogene Gruppe. Unter den gleichen Bedingungen liegt für Amiodaronhydrochlorid die t90% bei 30 Sekunden, für Chinidinhydrogensulfat bei 140 Minuten und für Arotinolol-, Mexiletin- und Soltalolhydrochlorid bei etwa 300 Minuten. Amiodaronhydrochlorid bildet in Wasser und Ethanol zahlreiche Abbauprodukte. Die bei Belichtung generell auftretende gelbbraune Verfärbung weist auf durch Photodeiodierung entstehendes Iod hin. Der Feststoff, Tabletten, Injektions- und Infusionslösungen zersetzen sich durch Lichteinwirkung und sind schutzbedürftig. Deutliche organoleptische Veränderungen treten auch bei der Feststoff-belichtung von Arotinololhydrochlorid und Chinidinhydrogensulfat auf. 17. Die Bewertung der Lichtschutzbedürftigkeit von Wirkstoffen ist in offiziellen Pharmacopoen zum Teil widersprüchlich. Hier ist daher eine Überprüfung und Vereinheitlichung der Lichtschutzangaben zu fordern. Aufgrund der beträchtlichen Unterschiede der Lichtempfindlichkeit von Wikstoffen in Lösung und als Fesstoff ist in diesem Zusammenhang auch eine Präzisierung der Lichtschutzforderung, wie es in der USP für unterschiedliche Darreichungsformen teilweise der Fall ist, wünschenswert.

ICRP hat 1977 zum ersten Mal Risikokoeffizienten für strahlcninduzierte Krebsmortalität angegeben. Diese Zahlen stützen sich vor allem auf die Beobachtungen an den Atombomben-Überlebenden. Durch die Revision der Atombombcn-Dosimetric und die Weiterführung der Beobachtungen bis zum Jahr 1985 ergaben sich erhöhte Risikoschätzungen. Ihre Zahlenwerte und die Ursachen für die Änderung werden diskutiert. Die Risikoschätzungen für die in jungem Alter Bestrahlten sind noch unsicher. Die neuen Empfehlungen der ICRP basieren auf Berechnungen, die sich aus dem Modell des relativen Risikos ergeben, das im Widerspruch steht zu dem beobachteten Trend abnehmender Proportionalitätsfaktoren des Exzeßrisikos mit zunehmender Zeit nach Bestrahlung. Ein modifiziertes Modell des relativen Risikos, bei dem die Proportionalitätsfaktoren nur vom erreichten Alter abhängen, führt für Bestrahlungen im Alter von weniger als 30 Jahren zu deutlich geringeren Projektionen in die Zukunft. Gcmittclt über alle Altersstufen erhält man Risikowertc, die etwa halb so hoch sind wie die Schätzungen der ICRP. Mit dem modifizierten Modell erhält man ohne den hypothetischen Reduktionsfaktor zur Extrapolation auf kleine Dosen etwa die gleichen Risikokoeffizienten, wie sie von ICRP angegeben werden.