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...Zur Durchführung eines Pokalwettbewerbs gelten eindeutige Regularien, die in den sogenannten Durchführungsbestimmungen festgelegt sind. Diese regeln bis ins kleinste Detail die Modalitäten der Austragung, insbesondere hinsichtlich des Spielorts sowie der organisatorischen Rahmenbedingungen...Fragen? Anmerkungen? Feedback? Schreib uns auf Instagram!https://instagram.com/die_drei_sportlichen_vier

Ja, ein Land kann deine Immobilie beschlagnahmen. Dies ist in Deutschland in den folgenden Fällen möglich: Zur Gefahrenabwehr: Wenn deine Immobilie eine unmittelbare Gefahr für die öffentliche Sicherheit oder Ordnung darstellt, kann sie beschlagnahmt werden. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn deine Immobilie als Drogenlager oder Waffendepot genutzt wird. Zur Durchsetzung von Rechtsansprüchen: Wenn du deinen Zahlungsverpflichtungen nicht nachkommst, kann deine Immobilie beschlagnahmt werden, um die Forderung zu begleichen. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn du Steuern oder Kredite nicht bezahlst. Zur Durchsetzung von Strafansprüchen: Wenn du eine Straftat begangen hast, kann deine Immobilie beschlagnahmt werden, um den Schaden zu begleichen, den du verursacht hast. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn du mit deiner Immobilie eine Straftat begangen hast, wie zum Beispiel Geldwäsche oder Steuerhinterziehung. Zur Durchführung von Enteignung: In Deutschland ist eine Enteignung nur in Ausnahmefällen zulässig, zum Beispiel wenn sie im öffentlichen Interesse liegt. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn deine Immobilie für den Bau einer öffentlichen Straße oder eines Flughafens benötigt wird. In den meisten Fällen wird die Beschlagnahme einer Immobilie durch ein Gericht angeordnet. Die Beschlagnahme ist in der Regel nur vorübergehend, bis die zugrunde liegenden Rechtsansprüche geklärt sind. In einigen Fällen kann die Beschlagnahme jedoch auch zu einer dauerhaften Enteignung führen. Wenn deine Immobilie beschlagnahmt wird, hast du das Recht auf eine Entschädigung. Die Höhe der Entschädigung wird vom Gericht festgelegt. Viel Spaß. Abonniere gern auch den Kanal, damit du nichts mehr verpasst.

Am 27. Juli erging das Urteil des Landgerichts Berlin, in welchem der private Verein Bundespressekonferenz e.V. (BPK) dazu verurteilt wurde, dem NachDenkSeiten-Redakteur Florian Warweg „zu seinen Veranstaltungen und Angeboten wie einem Mitglied Zugang zu gewähren“. Zudem führte das Gericht aus: „Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar, für den Kläger gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 5.000,00 €“.Weiterlesen

Wir haben mal wieder eine Q&A Folge mitgebracht. Das heißt ihr konntet Fragen jeglicher Art stellen, die unsere Sexpertin Birte und Jenna beantworten. Heute gibt es mal wieder sehr unterschiedliche Themen, die aufgegriffen werden. Zum einen geht es um die verschiedenen Praktiken des BDSMs und wie man am besten damit anfängt und zum anderen geht es um den Libidoverlust, der sowohl bei Frauen als auch bei Männern aufgrund diverser Gründe auftreten kann. Und es wäre nicht eine Q&A Folge, wenn Birte nicht wieder 6 Tipps mitgebracht hat – diesmal: 6 Tipps für die Stimulation der Brüste. Abschließend geht es um den allbekannten Kampf zwischen Tampons und Binden. Was ist besser? Was ist umweltschonender? Was ist hygienischer? Aber Achtung, mittlerweile gibt es so viel mehr Arten von Periodenschutz, von denen uns Birte ebenfalls die Vor- und Nachteile erzählt. Hört also gespannt zu! Du hast selbst Fragen rund um Liebe, Lust & Leidenschaft? Wir freuen uns über deine Fragen & Geschichten, aber auch Lob & Kritik! Schreibe uns gerne an podcast@orion.de oder bei Facebook oder Instagram an @orionversand. Auch Sprachnachrichten sind bei uns sehr WILLkommen! Instagram: @orionversand bzw. https://www.instagram.com/orionversand/ E-Mail: podcast@orion.de

Fri, 12 May 2023 04:20:37 +0000 https://wandelwerker.podigee.io/237-new-episode 0f8fd607956aafd883a9663be31891a4 Jetzt kostenloses Beratungsgespräch vereinbaren: www.wandelwerker.com/termin Die Gefährdungsbeurteilung beim Umgang mit Gefahrstoffen ist für viele Fachkräfte für Arbeitssicherheit und Führungskräfte nicht immer einfach zu handhaben. Eine gute Unterstützung bietet hier das Einfache Maßnahmenkonzept Gefahrstoffe (EMKG). In der neuen Podcast-Episode spricht Anna mit Annette Wilmes von der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA). Die beiden sprechen darüber, wie das Einfache Maßnahmenkonzept in der Praxis funktioniert und wo seine Anwendungsgrenzen liegen. Anna Ganzke & Stefan Ganzke sind erfahrene Sicherheitsingenieure und gehören zu den TOP-Experten, wenn es um die Steigerung der Akzeptanz für den Arbeitsschutz geht und somit um die Reduzierung von Arbeitsunfällen und unsicheren Situationen. Die Gewinner des Deutschen Arbeitsschutzpreises 2021 zeigen Dir als Geschäftsführer, Sicherheitsingenieur und Fachkraft für Arbeitssicherheit, an welchen Stellschrauben Du in Deinem Unternehmen drehen musst, um ebenfalls Kurs auf die Vision Zero zu nehmen. Jetzt kostenloses Beratungsgespräch buchen: www.wandelwerker.com/termin 237 full no Wandel

Als der Bundestag das "Gesetz zur Durchführung des langfristigen Wohnungsbaus" verabschiedete, ging es vor allem um den sozialen Wohnungsbau. Die Einkommensgrenzen der Familien wurden erhöht, die Bindungsfristen für Sozialwohnungen verlängert.

Arbeiten Sie mit Meilensteinen, um ihr geplantes Event umzusetzen. Wie? Das erfahren Sie von Dr. Annette Scholz. Hören Sie rein.

Zur Durchführung seiner Pläne benötigt Palpatine/Darth Sidious natürlich Unterstützung, allen voran von seinen Schülern. Doch wer war wirklich geeignet, wer nur eine Marionette und wer der einzig wahre Hoffnungsträger? Und natürlich heißt Grievous' Schiff nicht Supremacy, sondern Invisible Hand! Hier der Link zum Weißen Vader: https://www.reddit.com/r/StarWars/comments/935txf/the_old_battlefronts_concept_for_a_reedemed/

In dieser Folge veröffentlichen wir die Aufzeichnung der Sachverständigenanhörung zum Entwurf eines Gesetzes zur Durchführung des Zensus im Jahr 2021. Die Originalaufzeichnung erfolgte durch den Online-Dienste des Deutschen Bundestages.

Mauerblümchen Gisela Werler ist am 29. Juli 1965 die erste Frau in der Bundesrepublik, die eine Bank überfällt. Die Polizei ist irritiert, aber auch beeindruckt. Die Presse überschlägt sich vor Freude! Und weil es so schön war, macht Gisela direkt weiter ...

Nach der Vorbereitung des Abschlussprojekts beende ich nun meine zweiteilige Reihe zur Durchführung des Abschlussprojekts mit Projektantrag und Umsetzung in der siebenundfünfzigsten Episode des Anwendungsentwickler-Podcasts. Inhalt Der Weg zum Projektantrag Geeignetes Thema auswählen. Anforderungen strukturiert aufnehmen und gleich in verwertbarer Form dokumentieren (lassen), z.B. als Lastenheft. Grobdesign der Anwendung erstellen. Zu verwendende Artefakte planen. Aufwand... Der Beitrag Tipps zur Durchführung des Abschlussprojekts – Anwendungsentwickler-Podcast #57 erschien zuerst auf IT-Berufe-Podcast.

Ziel der vorliegenden Studie war es, eine Verminderung der Krankheitsinzidenz und eine positive Beeinflussung verschiedener Stoffwechsel- und Reproduktionsparameter bei Kühen, bei denen ein erhöhtes Risiko für puerperale Gebärmutterentzündungen angenommen wurde, mit einer metaphylaktischen Behandlung mit Gonadotropin Releasing Hormon und Prostaglandin F2α zu untersuchen. Die vorliegende Untersuchung basiert auf den Studien von SCHMAUßER (2006), EULER (2009) und STOCK (2009). In diesen Arbeiten wurde aufgezeigt, dass es mittels Bestimmung der Bilirubinkonzentration im Serum in der ersten Woche post partum (p.p.) möglich ist, Tiere zu ermitteln, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, eine Gebärmutterentzündung zu entwickeln. Als geeigneter Grenzwert zeigte sich dabei eine Bilirubinkonzentration ≥ 8,2 μmol/l. In insgesamt 18 Milcherzeugerbetrieben wurden 276 Kühe und Kalbinnen von der Kalbung an bis vier Wochen p.p. untersucht. Einmal pro Woche wurde allen Tieren aus der Vena jugularis Blut entnommen und im Serum Bilirubin, β-Hydroxybuttersäure (BHBA), Freie Fettsäuren (FFS), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und Aspartat-Aminotransferase (AST) bestimmt sowie der Body Condition Score (BCS) ermittelt. In der ersten Woche p.p. wurden die Tiere mit Hilfe des Bilirubinwertes in Risikotiere und Tiere, die kein erhöhtes Risiko aufwiesen, eine Gebärmutterentzündung zu entwickeln, eingeteilt. Jeweils die Hälfte jeder Gruppe wurde mit einer Kombinationsbehandlung aus Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) in der zweiten Woche p.p. und Prostaglandin F2α (PGF2α) in der dritten Woche p.p. behandelt, die andere Hälfte blieb als Kontrollgruppe unbehandelt. In der vierten Woche p.p. wurden alle Tiere transrektal und vaginoskopisch auf das Vorliegen einer Gebärmutterentzündung untersucht. Weiterhin wurden Geburtsdatum, Laktationsnummer, Kalbeverlauf, Rast- und Güstzeiten, der Erstbesamungserfolg (EBE), Erstbesamungsindex (EBI) und der Trächtigkeitsindex (TI) dokumentiert. Außerdem wurde die betriebsspezifische Gabe von glukoplastischen Substanzen wie Propylenglykol in den Auswertungen berücksichtigt. 11,6 % der Tiere wurden als „Risikotiere“ eingestuft. Eine signifikant höhere Krankheitsinzidenz der Risikotiere wurde nicht festgestellt. Die Risikotiere wiesen signifikant höhere Bilirubin- und FFS-Werte zu allen Untersuchungszeitpunkten, erhöhte BHBA-Werte in der ersten Woche p.p. und erhöhte GLDH- und AST-Werte in der ersten bis dritten Woche p.p. auf. Signifikante Unterschiede zwischen den behandelten und den Kontrolltieren der Risikogruppe waren nicht zu erkennen. Es wurde jedoch beobachtet, dass die erhöhten Bilirubin-, Freie Fettsäure- und ASTKonzentrationen der behandelten Risikotiere tendenziell sanken, während die Werte der Kontrollrisikotiere erhöht blieben oder sogar weiter anstiegen. Die Streuung der Werte der behandelten Risikotiere verringerte sich im Verlauf der Untersuchung, bei den Kontrolltieren vergrößerte sie sich. Unbehandelte Risikotiere hatten signifikant längere Rastzeiten als Kontrolltiere ohne erhöhtes Erkrankungsrisiko. Die Güstzeiten unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Die unbehandelten Risikotiere zeigten jedoch die längsten Güstzeiten. Der Erstbesamungserfolg der Risikotiere war signifikant geringer als bei den Kontrolltieren, die kein erhöhtes Risiko aufwiesen. Bei den Tieren, denen kein Propylenglykol gefüttert wurde, erkrankten signifikant mehr Kontrolltiere in der Risikogruppe als Tiere ohne ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Gebärmutterentzündung. Die prozentuale Erkrankungshäufigkeit der behandelten Risikotiere war so groß wie bei den Tieren, die kein erhöhtes Risiko aufwiesen. Bei den Tieren, die Propylenglykol erhalten hatten, konnten keine signifikanten Unterschiede der Erkrankungshäufigkeiten zwischen den Gruppen festgestellt werden.

Die Darstellung einer cerebralen Läsion in der Magnetresonanztomographie gilt in der Epilepsiechirurgie als einer der wichtigsten Hinweise auf den Ursprung epileptogener Aktivität bei Patienten mit fokaler Epilepsie. Bei Fehlen einer solchen Läsion wird die Lokalisierung der epileptogenen Hirnregion zu einem anspruchsvollen Unterfangen. Dies spiegelt sich in verschiedenen Studien mit Berichten von insgesamt schlechteren und teilweise unzureichenden Ergebnissen nicht-läsioneller epilepsiechirurgischer Patienten wieder. So wurde von einigen Studien sogar in Frage gestellt, ob es bei Patienten ohne nachweisbare Läsion im MRT überhaupt sinnvoll sei, eine Operation durchzuführen. Die Hauptintention dieser retrospektiven Studie lag in der Beantwortung dieser Frage. Hierfür untersuchten wir die Ergebnisse epilepsiechirurgischer Eingriffe bei den nicht-läsionellen Patienten unseres Kollektivs und verglichen diese mit den Ergebnissen der läsionellen Patienten. In diesem Rahmen versuchten wir zusätzlich prognostische Einflussfaktoren auf den postoperativen Anfallsstatus epilepsiechirurgischer Patienten zu finden, verglichen das Komplikationsrisiko der beiden Gruppen und untersuchten die Langzeiteffektivität der von uns durchgeführten epilepsiechirurgischen Interventionen. Zur Bestätigung der Unabhängigkeit gefundener signifikanter Zusammenhänge in den univariaten Analysen führten wir eine multivariate statistische Analyse mittels binärer logistischer Regression (forward selection) durch. In diese Studie wurden 192 Patienten, welche von August 1994 bis einschließlich Dezember 2006 in der Neurochirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Großhadern der Ludwig- Maximilians-Universität München operiert wurden, aufgenommen. Bei 20 dieser Patienten war im Rahmen der präoperativen Diagnostik keine fokale Läsion in der kraniellen Magnetresonanztomographie erkennbar, bei den übrigen 172 Patienten fand sich dagegen eine umschriebene Läsion. Alle Patienten wurden mindestens ein Jahr nachbeobachtet. Innerhalb des läsionellen Kollektivs fanden sich 129 temporale und 43 extratemporale Fälle (davon 27 frontal), im läsionellen Kollektiv 7 temporale und 13 extratemporale Fälle (davon 11 frontal). Die Einteilung der erreichten postoperativen Anfallskontrolle der Patienten erfolgte primär nach den beiden gängigen Klassifikationen nach Engel und nach Wieser/Lüders. Mit Hilfe der operativen Ergebnisse unserer Patienten führten wir eine Gegenüberstellung der beiden Klassifikationen durch, welche insgesamt eine vergleichbare Verteilung durch beide Systeme ergab. Zur Durchführung der weiteren Beobachtungen entschieden wir uns aufgrund der größeren internationalen Anwendung für die Engel-Klassifikation. Die Erhebung der postoperativen Anfallskontrolle des nicht-läsionellen Patientenkollektivs ergab mit 65% guten postoperativen Ergebnissen (Engel I-II) der Patienten und 55% Anfallsfreiheit (Engel I) insgesamt einen hohen Anteil deutlich gebesserter Patienten. Verglichen mit den Ergebnissen des läsionellen Kollektivs (79,7% Engel I, 89,5% Engel I-II) zeigte sich in der nicht-läsionellen Gruppe jedoch ein signifikant geringerer Anteil von Anfallsfreiheit (p=0,013) und guter postoperativer Anfallskontrolle (p=0,002). Nachfolgend untersuchten wir den Einfluss verschiedener prä-, peri- und postoperativer Faktoren auf prognostischen Wert bezüglich des postoperativen Anfallsstatus innerhalb des läsionellen, des nicht-läsionellen sowie des Gesamtpatientenkollektivs. Dafür nahmen wir, neben dem Vorliegen einer MRT-Läsion, folgende Faktoren mittels Durchführung univariater statischer Verfahren genauer unter Betracht: die Lokalisation des epileptogenen Fokus, die Durchführung invasiver Ableitungen, bekannte Risikofaktoren für die Epilepsieerkrankung, die neuropathologischen Befunde, das Geschlecht, das Alter bei Durchführung der Operation sowie die Erkrankungsdauer bis zur Durchführung des Eingriffs. Hier gefundene Faktoren mit statistischen Zusammenhängen mit einem p-Wert≤0,2 wurden als unabhängige Variablen in multivariate Modelle eingeschlossen. Folgende Faktoren zeigten in den univariaten Analysen einen signifikanten (p

Introduction of the RCAS retroviral gene transfer technology for functional genomic studies in the chicken The recently sequenced chicken genome now allows the identification of so far unknown genes. Some of them may play a potential role in the regulation of the immune system. In future studies roles of these genes have to be analyzed. At this in vitro studies will be used firstly. But in vivo functions of those genes will have to be described in the end. Therefore techniques for a fast and efficient over expression and knock down of candidate genes have to be established. Goal of this work was to prove the applicability of the RCAS retroviral vector system, which has been developed in the 1980s. This highly efficient system is based on a replication competent Rous Sarkoma-Virus and has already been used in cell and developmental biology studies in the chicken. However studies on its application after hatch haven´t been performed so far, despite its particular relevance for studies on the chicken immune system as it is widely immature at the time of hatch. In the first part of this work, a green fluorescent protein (GFP) expressing vector was constructed. An influence of the chicken line on the susceptibility of chicken embryo fibroblasts was detected in flow cytometric analyses. A possible reason could be the presence of endogenous retroviruses in less susceptible chicken lines leading to receptor interference. In accordance with this observation in in vivo tests retrovirus free chickens showed more homogenous plasma titers of RCAS based protein than a commercial chicken line. As GFP expression was predominantly seen in endothelial cells, the RCAS technology can be considered as particularly eligible for the expression of soluble proteins. Additionally viral protein was demonstrated to be expressed in bursal cells and heart muscle. For further characterization of the RCAS system vectors for the expression of the cytokine chBAFF or a soluble chBAFF receptor construct (huBCMA-Fc) were used. Plasma expression of biologically active cytokine was detectable throughout the entire experiment (two months). RCAS(BP)A-chBAFF-Flag transduced birds showed in comparison to controls significantly increased B cell frequencies in the spleen as well as enhanced plasma antibody titers. On the other hand animals expressing the soluble receptor huBCMA-Fc showed a significant reduction of splenic B cell frequency and an inhibited development of the bursa of fabricius. These findings correspond to the data obtained in studies with recombinant proteins. In the second part of this work the experiences with the RCAS technology were used to evaluate the function of the CD40/CD40L system as a second cytokine system. A soluble chCD40-huFc fusion protein was constructed as a functional inhibitor for CD40/CD40L interaction. In vitro tests showed that chCD40-huFc was able to bind a soluble chCD40L fusion protein. In vivo the RCAS based expression of chCD40-huFc caused a reduction of the blood B cell frequency and the bursa weight. Possibly the functional inhibition of the CD40/CD40L system decreases the number of B cells emigrating from the bursal medulla. Unlike in humans with a defect in the CD40L gene in chickens expressing chCD40-huFc the plasma IgM titer was not increased. However plasma titers of IgA and IgG were decreased, comparably with humans and mice with CD40L defects. The RCAS gene transfer technology was proved in two different model systems as an excellent system for analyses of cytokine functions in the chicken. Furthermore this system could also be used for functional analyses of growth factors and hormones.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Bradykinin auf die zerebrale Mikrozirkulation untersucht. Von besonderer Bedeutung war hierbei die Beurteilung der Interaktion von Leukozyten und Thrombozyten mit dem Gefäßendothel. Die verschiedenen Schritte der Leukozyten Aktivierung wurden bei vielen verschiedenen Krankheitsbildern nachgewiesen und tragen durch eine Verstärkung einer initialen Entzündungsreaktion zu einer zusätzlichen Schädigung des Gewebes bei. Zunehmend gibt es auch Hinweise für eine Beteiligung der Thrombozyten an der sekundären Gewebsschädigung z.B. nach Ischämie und Reperfusion unterschiedlicher Organsysteme. Die einzelnen Mechanismen, die zur Initiierung von Leukozyten und Thrombozy-ten Endothelinterkationen führen sind nur unzureichend verstanden. Untersuchungen an unterschiedli-chen Organen und bei unterschiedlichen Krankheitsbildern weisen auf eine Rolle des Kallikrein Kinin Systems bei der Aktivierung von Leukozyten hin. Die genauen Abläufe und die verantwortlichen Re-zeptoren des Kallikrein Kinin Systems wurden in der zerebralen Mikrozirkulation bisher nicht unter-sucht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war deshalb, die Wirkung von Bradykinin auf die zerebrale Mikrozirkulation und die dafür verantwortlichen Rezeptoren in einem in vivo Modell mit Hilfe der Fluoreszenz Intravitalmikroskopie zu untersuchen. Die Beurteilung der Mirkozirkulation sollte dabei in vivo erfolgen mit Zuhilfenahme der Histologie zur Beurteilung einer möglichen Extravasation von Leukozyten in das Hirnparenchym. Zur Durchführung der Untersuchungen wurde erstmals eine Methode zur Fluoreszenzfärbung von Thrombozyten in der Mongolischen Wüstenrennmaus etabliert. Dies ermöglichte in dem bereits etab-lierten Tiermodell des geschlossenen Schädelfensters die Untersuchung der einzelnen Schritte der Thrombozyten Endothelinteraktion in vivo. Zur Färbung der Thrombozyten war deren Isolation nötig, wobei die Aufrechterhaltung der Funktion der Thrombozyten in vitro und in vivo nachgewiesen wur-de. In dem verwendeten Modell war somit die Beurteilung von Leukozyten und Thrombozy-ten Endothelinteraktionen, arteriellen und venösen Gefäßdurchmessern, der funktionellen Kapillar-dichte, der mikrovaskulären Durchblutung und der Störung der Blut Hirnschranke möglich. Um eine mögliche Rolle des Kallikrein Kinin Systems bei pathologischen Vorgängen der zerebralen Mikrozirkulation zu untersuchen, erfolgte die intravasale Applikation von Bradykinin in verschiede-nen Konzentrationen über einen Zeitraum von 30 Minuten in die A. carotis interna. Während der Bradykinin Infusion kam es zu einem dosisabhängigen Abfall des Blutdrucks sowie der mikrovaskulären Durchblutung. Diese Werte erholten sich nach Ende der Infusion wieder und erreich-ten teilweise das Ausgangsniveau. Als möglicher Mechanismus für den Abfall des Blutdrucks und der Durchblutung kommt eine systemische Vasodilatation in Frage. Eine Veränderung der zerebralen Ge-fäßdurchmesser konnte nicht festgestellt werden. Die Blockade des Kinin B2 Rezeptors führte zu einer Verringerung des Blutdruckabfalls während der Bradykinin Infusion sowie zu einem höheren Anstieg des Blutdrucks bis zum Ende des Beobachtungszeitraums. Außerdem führte die Kinin B2 Rezep-tor Blockade zu einer geringeren Reduktion der mikrovaskulären Durchblutung während der Bradyki-nin Infusion. Im Gegensatz dazu führte die Blockade des Kinin B1 Rezeptors zu einer ausgeprägteren Reduktion der mikrovaskulären Durchblutung während der Infusion sowie am Ende des Beobach-tungszeitraums. Bradykinin induziert einen dosisabhängigen Anstieg der Anzahl rollender und adhärenter Leukozyten. Die Anzahl rollender Leukozyten nahm bis zum Ende des Beobachtungszeitraums stetig zu, die An-zahl adhärenter Leukozyten erreichte den Höchstwert eine Stunde nach Ende der Bradykinin Infusion. Analog zu den Untersuchungen aus der Intravitalmikroskopie fand sich in der histologischen Untersu-chung mit Hilfe der Esterase Färbung eine erhöhte Anzahl von Leukozyten im Hirnparenchym. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Bradykinin Leukozyten Endothelinteraktionen initiieren kann und an allen Schritten der Aktivierung bis zur Emigration in das Gewebe beteiligt ist. Diese Vorgänge schei-nen durch den Kinin B2 Rezeptor vermittelt zu werden, da eine Blockade desselben die Leukozy-ten Aktivierung verringern konnte. Die Blockade des Kinin B1 Rezeptors führte zu keiner signifikan-ten Veränderung der Leukozyten Endothelinteraktionen. Analog zur Wirkung auf die Leukozyten Endothelinteraktion führte Bradykinin zu einer Initiierung von Thrombozyten Endothelinteraktionen. Allerdings konnte lediglich eine erhöhte Anzahl rollender Thrombozyten beobachtet werden, adhärente Thrombozyten wurden nicht beobachtet. Eine mögliche Erklärung bieten Untersuchungen, die zeigen konnten, dass Bradykinin eine Thrombozy-ten Aktivierung hemmen kann. Da diese für die Adhärenz der Zellen am Gefäßendothel nötig ist, kann Bradykinin zwar durch Hochregulation endothelialer Adhäsionsmoleküle ein Rollen der Zellen am Endothel bewirken, jedoch eine feste Adhärenz verhindern. Wie bereits bei den Leukozy-ten Endothelinteraktionen führte die Gabe des Kinin B2 Rezeptorantagonisten zu einer Verringerung der rollenden Thrombozyten. Die funktionelle Kapillardichte änderte sich durch Infusion von Bradykinin ohne Rezeptorantagonisie-rung nur vorübergehend. Allerdings führte eine Blockade des Kinin B1 Rezeptors zu einem stetigen Abfall der funktionellen Kapillardichte bis zum Ende des Beobachtungszeitraums. Die verantwortli-chen Mechanismen sind dabei unklar, eine erhöhte Anzahl von adhärenten Leukozyten oder ein Ver-schluss der untersuchten Gefäßabschnitte durch Thrombozytenaggregate konnte nicht beobachtet wer-den. Insgesamt weisen die vorgestellten Versuche auf eine Beteiligung des Kallkrein Kinin Systems bei der Aktivierung von Leukozyten und Thrombozyten in der zerebralen Mikrozirkulation hin. Dieser Me-chanismus scheint durch den Kinin B2 Rezeptor vermittelt zu werden und wird möglicherweise durch eine Hochregulation endothelialer Adhäsionsmoleküle vermittelt. Die Aktivierung des Kinin B1 Re-zeptors könnte eine protektive Wirkung gegen die Mangelperfusion von Kapillaren mit Abnahme der nutritiven Durchblutung haben. Diese Ergebnisse bieten eine mögliche Erklärung für den protektiven Effekt von Kinin B2 Rezeptoran-tagonisten in unterschiedlichen Modellen zerebraler Insulte. Eine protektive Wirkung des Kinin B1 Rezeptors wurde häufig postuliert, es gibt jedoch bisher wenige Untersuchung zur Wirkung von Kinin B1 Rezeptoragonisten bei pathologischen Prozessen des Gehirns. Die vorliegenden Ergebnisse können die Grundlage für weitere Untersuchungen zu Veränderungen der Mikrozirkulation bei verschiedenen Krankheitsbildern des zentralen Nervensystems bilden. Nur eine genaue Kenntnis der komplexen und multifaktoriellen pathophysiologischen Prozesse wird eine effektive Therapie dieser Erkrankungen ermöglichen.

Die Buruli-Ulkus-Erkrankung stellt ein gravierendes Problem der öffentlichen Gesundheitsfürsorge in tropischen Ländern dar. Unbehandelt kann die Erkrankung zu Kontrakturen und durch Sekundärinfektionen sogar zum Tode führen. Kontrollstrategien betroffener Länder beschränken sich auf die Früherkennung und die chirurgische Behandlung klinisch diagnostizierter Fälle. Die Diagnostik des Buruli-Ulkus kann anhand des mikroskopischen Nachweises von AFB, der Kultivierung von Mycobacterium ulcerans und der PCR durch die Untersuchung von Abstrichen und Biopsien sowie der histopathologischen Untersuchung von Biopsien durchgeführt werden. Ein diagnostischer Gold-Standard zur Laborbestätigung klinischer Verdachtsfälle existiert nicht. Sensitive Diagnostikmethoden wie Histopathologie oder PCR sind in Endemiegebieten aufgrund technischer Schwierigkeiten oder dem Fehlen ausgebildeten Personals meist nicht verfügbar. Hervorgerufen durch die verzögerte Diagnosestellung, können ausgedehnte Behandlungskosten durch lange Krankenhausaufenthalte entstehen, die ein großes sozioökonomisches Problem der betroffenen Länder darstellen. Es werden daher dringend sensitive Labormethoden, wie die PCR, zur Bestätigung von Verdachtsfällen im frühen Krankheitsstadium benötigt, die zusätzlich noch verlässlich und einfach durchzuführen sind. Allerdings wird die Durchführung konventioneller PCR-Techniken unter tropischen Bedingungen vor allem aufgrund des Klimas, der fehlenden Laborausstattung, unzuverlässiger Stromversorgung und den begrenzten finanziellen Möglichkeiten der Gesundheitssektoren der Endemiegebiete erschwert. Die im Rahmen dieser Arbeit anhand der derzeit zur Diagnose der Buruli-Ulkus-Erkrankung verwendeten Standard-PCR-Methode entwickelte, auf Trockenreagenzien basierende, DRB-PCR ist aufgrund ihrer vereinfachten Handhabung perfekt an tropische Bedingungen und die dort vorherrschenden schwierigen klimatischen und technischen Begebenheiten angepasst: Zur Durchführung der DRB-PCR werden keine Kühl- und Gefriergeräte oder Generatoren zur Stabilisierung der Stromversorgung benötigt, da alle Reagenzien bei Raumtemperatur gelagert werden können. Die Qualität der Reagenzien ist stets vergleichbar, da sie nicht, wie gefroren gelagerte PCR-Reagenzien, durch die in tropischen Ländern üblicherweise vorherrschende unzuverlässige Stromversorgung häufigen Auf- und Abtauprozessen unterliegen. Weiterhin ist das Kontaminationsrisiko gegenüber der Standard-PCR bedeutend vermindert, da außer den lyophyllisierten Primern nur die „PuReTaq Ready-To-Go-PCR-Beads“ und die DNA zugegeben werden muss. Die Materialkosten der DRB-PCR betragen nur ca. 2 – 3 € mehr als die herkömmlicher PCR-Methoden. Es konnte gezeigt werden, dass die DRB-PCR hinsichtlich Sensitivität und Spezifität der Standard-PCR zum Nachweis von M. ulcerans gleichzusetzen ist. Die DRB-PCR bietet sich daher zukünftig zur Routineanwendung in Laboren tropischer Endemiegebiete an. Zur Gewährleistung verlässlicher Ergebnisse ist allerdings optimale Qualität und Beschaffenheit des Untersuchungsmaterials essentiell. Allgemein scheint das Alter der Läsion einen nicht zu vernachlässigenden Einfluss auf die diagnostische Sensitivität der DRB-PCR zu besitzen: Die Untersuchung früher Läsionstypen ist offensichtlich zur Laborbestätigung klinischer Verdachtsfälle geeigneter als ältere Erkrankungsstadien, bei denen teilweise nur noch wenige Bakterien nachweisbar sind. Im Vergleich mit anderen Diagnostikmethoden erscheint die DRB-PCR als sensitivste vor Ort durchführbare Methode geeignet zur Laborbestätigung von Buruli-Ulkus-Verdachtsfällen: Die in dieser Studie ermittelte diagnostische Sensitivität der Mikroskopie betrug bis zu 40 %, die diagnostische Sensitivität der Kultur ist aufgrund der Vorbehandlung der meisten Patienten mit antimykobakteriellen Medikamenten im Studiengebiet nicht repräsentativ. Außerdem erscheint die Kultur aufgrund der langen Generationszeit von M. ulcerans als diagnostische Methode ungeeignet. Durch die DRB-PCR konnte eine diagnostische Sensitivität von bis zu 75 % erreicht werden, die diagnostische Sensitivität der Standard-PCR lag mit ca. 80,0 % nur geringfügig höher. Die Inter-Assay-Übereinstimmungsrate zwischen DRB-PCR und Standard-PCR betrug, abhängig vom Untersuchungsmaterial, > 96 %. Die Ergebnisse der Histopathologie stehen in Endemiegebieten nicht zeitnah zur Verfügung, so dass sich diese Methode lediglich als Referenzmethode bzw. zur Differentialdiagnosestellung eignet. Gemäß bestehenden WHO-Empfehlungen werden derzeit zwei positive Laborergebnisse zur gesicherten Diagnose des Buruli-Ulkus benötigt. Würde nur ein positiver Test als ausreichend angesehen, könnten anhand der im Rahmen dieser Arbeit gewonnenen Daten 20 % mehr Verdachtsfälle bestätigt werden. Da strukturelle, technische und finanzielle Beschränkungen eine umfassende Labordiagnose in Endemiegebieten erschweren, erscheint es daher sinnvoll, die bestehenden Empfehlungen zu überdenken. Vor dem Hintergrund der Kosten- und Zeitersparnis wäre eine nacheinander erfolgende Stufendiagnostik, beginnend mit weniger sensitiven Nachweismethoden, wie z. B. der Mikroskopie, gefolgt von der Untersuchung der mikroskopisch negativen Proben durch hochsensitive Diagnostikmethoden wie DRB-PCR denkbar. Bei prä-ulzerativen Läsionen würden so > 35 % aller Verdachtsfälle schon allein durch die Mikroskopie bestätigt, durch die DRB-PCR würden noch weitere fast 30 % der Verdachtsfälle bestätigt. Im Falle ulzerativer Läsionen würden präoperativ und nicht-invasiv durch Untersuchung der Abstriche durch Mikroskopie bis zu 35 % der klinischen Verdachtsfälle laborbestätigt, durch anschließende DRB-PCR würden zusätzlich > 30 % gefunden. Postoperativ könnten durch Mikroskopie und PCR der Biopsien weitere 6 % bzw. 5 % der Verdachtsfälle bestätigt werden. Dieser relativ niedrige zusätzliche diagnostische Gewinn ist jedoch in Verbindung mit dem hohen Laboraufwand und den entstehenden Kosten kritisch abzuwägen. Die Daten dieser Arbeit legen nahe, dass Supervision und unterstützendes, regelmäßiges Training des Laborpersonals zur Aufklärung von Faktoren wichtig ist, die die Durchführung und Auswertung diagnostischer Verfahren negativ beeinflussen könnten. Begleitend zur Labordiagnostik durchgeführte EQA-Maßnahmen erscheinen daher essentiell, um die Qualität der Ergebnisse sicherzustellen. Die Qualität der Ergebnisse ist beispielsweise bei der zukünftig denkbaren, vor der Operation durchzuführenden, laborbestätigten Bestimmung der Exzisionsausdehnung von entscheidender Bedeutung. Es war im Rahmen der Studie nicht möglich, visuell eine bakterienfreie Exzisionsweite zu bestimmen. Obwohl die Bakterienkonzentration vom Läsionszentrum zur Peripherie abnimmt, kann makroskopisch gesund erscheinendes, an eine Buruli-Ulkus-Läsion angrenzendes Gewebe M. ulcerans enthalten. Rezidive ließen sich möglicherweise durch die Gabe von antimykobakteriellen Medikamenten, kombiniert mit einer vor der Operation durchgeführten laborunterstützten Bestimmung von bakterienfreien Schnitträndern, vermindern.

Weltweit erkranken jährlich ca. 30 Millionen Patienten an klinischen HPV-Infektionen in Form von Genitalwarzen. Diese Genitalwarzen sind jedoch nur ein kleiner Anteil an HPV-Infektionen. Der weitaus größere Anteil verläuft entweder subklinisch oder latent. Die Virulenz klinischer und subklinischer HPV-Infektionen ist epidemiologisch gesichert. Für die hohen Rezidivraten und damit für eine zunehmende Verbreitung der HPV-Erkrankungen werden diagnostisch und therapeutisch übersehene subklinische HPV-Infektionen verantwortlich gemacht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde mit der Fluoreszenzurethroskopie eine Methode zur Detektion von subklinischen HPV-Läsionen in der Urethra vorgestellt. Zur Durchführung der Fluoreszenzurethroskopie wurde eine spezielle Applikationsmethode eingeführt. Durch die Verwendung der Fluoreszenzdiagnostik in der Urethra nach topischer Applikation von 5-Aminolävulinsäure konnte eine verbesserte Erkennbarkeit von Harnröhren-kondylomen erzielt werden. Mit dieser Technik werden nicht nur kleinere und flache klinische Effloreszenzen seltener übersehen, sondern subklinische HPV-Läsionen der Urethra generell erst sichtbar gemacht. Der Fluoreszenznachweis erfolgte in situ, mikroskopisch und spektroskopisch. Des Weiteren erfolgten Biopsien mit anschließender PCR- sowie nested-PCR-Analyse zum Nachweis von HPV-DNA mit größtmöglicher Sensitivität. An Hand von zwei retrospektiven Studien konnte der Erfolg dieser Methode bestätigt werden. Durch die Verwendung der fluoreszenzgestützten Diagnostik nach Instillation von 5-ALA in die Harnröhre wurden neben den klinischen Befunden auch subklinische Effloreszenzen dargestellt. Mit der Fluoreszenzurethroskopie konnte gezeigt werden, dass die PPIX-Anreicherung auf das Epithel der Harnröhren-kondylome beschränkt ist. Spektroskopisch konnte eine 17,7-mal höhere Anreicherung im Vergleich zum Normalgewebe bestimmt werden. Bei der fluoreszenzmikroskopischen Untersuchung der entnommenen Proben konnte eine HPV-Infektion in allen Befunden lokalisiert werden. An Hand der retrospektiven Untersuchungen wurde belegt, dass Patienten von der PDD-unterstützten Lasertherapie im Vergleich zur konventionellen Lasertherapie profitieren. Die Rezidivhäufigkeit war signifikant niedriger. Die Fluoreszenzurethroskopie nach topischer Applikation von 5-ALA hat sich als wertvolle Ergänzung der HPV-Diagnostik in der Urethra erwiesen. Ich hoffe, dass die Ergebnisse und Folgerungen meiner Arbeit hierzu einen großen Beitrag leisten. Der hohe technische Aufwand der fluoreszenzdiagnostisch gestützten Lasermethoden ist bei Problemfällen mit Rezidiven und zur Vermeidung von therapieresistenten Komplikationen sicher gerechtfertigt, bleibt aber wohl spezialisierten Zentren auch aus Kostengründen vorbehalten.

Das Ziel dieser Arbeit war es 40Ca+-Ionen an einen optischen Resonator zu koppeln, um auf diese Weise Resonator-QED-Experimente, mit einer konstanten und deterministischen Kopplung durchzuf¨uhren. Als wichtigstes Ergebnis ist es erstmals gelungen, im kontinuierlichen Betrieb kontrollierte Lichtpulse zu erzeugen, die genau ein Photon enthalten. Zun¨achst war es unerl¨asslich, ein bestehendes Experiment weiter zu entwickeln, so wie wichtige Eigenschaften des 40Ca+-Ions zu vermessen. Dazu wurde die bisherige Falle durch eine verbesserte Ionenfalle ersetzt. Diese wurde charakterisiert, wobei insbesondere eine verbesserte Mikrobewegungskompensation nachgewiesen wurde. Zur Durchf¨uhrung der hier vorgestellten Experimente, wurde das bestehende Lasersystem weiterentwickelt und ein zus¨atzliches System aufgebaut. Zudem wurde der optische Resonator und dessen Stabilisierung den Anforderungen der Resonator-QED-Experimente angepasst. Um Aufladungen dielektrischer Materialien in der Fallenumgebung zu vermeiden, wurde die Photoionisation von Kalziumatomen implementiert und die Abh¨angigkeit der Ladeezienz von den Laserparametern bestimmt. Da aufgrund der reichhaltigen Niveaustruktur von 40Ca+-Ionen eine Vielzahl von Eekten auftreten, wurden die spektroskopischen Eigenschaften von 40Ca+-Ionen detailiert vermessen. Dazu geh¨ort neben den Anregungsspektren die Messung der Lebensdauer des D5/2 -Niveaus und die genaue Untersuchung des Hanle-Eekts zur Magnetfeld- Kompensation. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zudem die g(2)-Funktion der Fluoreszenz des Ions studiert. Auch die Ergebnisse dieser Messung spiegeln die komplexe Niveau-Struktur des Ions wieder. Da die Lokalisierung der Ionen in der Falle von großer Bedeutung ist und diese nur durch Laserk¨uhlung der Ionen in der Falle optimiert werden kann, wurde das Verhalten von 40Ca+-Ionen bei Dopplerk¨uhlung genauer untersucht. Neben dem K¨uhlen der Ionen ist auch die Mikrobewegung des Ions in der Falle f¨ur dessen Lokalisierung von essenziellem Interesse. Kombiniert man einen optischen Resonator mit einer Ionenfalle, so treten aufgrund der Verzerrung des Fallenfeldes Wechselwirkungen zwischen den Spiegeln und den Ionen auf, die zu Mikrobewegung f¨uhren. Dieser Eekt wurde vermessen und mit Simulationen des Fallenfeldes verglichen. Um die relative Lage des Ions zur Resonatormode zu bestimmen, wurde ein einzelnes 40Ca+-Ion als nanometrische Probe f¨ur das Resonatorfeld verwendet. Die bisher vorliegenden Daten dieses Experiments wurden im Rahmen dieser Arbeit erweitert und Eekte der Anregung auf die gemessene Fluoreszenzverteilung untersucht. Die genannten Messungen und Entwicklungen erm¨oglichten es letztendlich, Resonator-QED-Eekte nachzuweisen. In dieser Arbeit wurde die stimulierte Emission mehrerer und eines einzelnen Ions in die Resonatormode beobachtet. Desweiteren konnte der Einfluss des Resonators auf die Lebensdauer des P1/2 - Niveau demonstriert werden. Auf der mit diesem Experiment geschaenen Basis ist es gelungen, eine besonders interessante Vorhersage der Resonator-QED zu realisieren, die kontrollierte Erzeugung einzelner Photonen im Dauerbetrieb. Dabei konnte eine Einzel- Photonenemissions-Wahrscheinlichkeit pro Pumppuls von 8 % erreicht werden. Diese neuartige Lichtquelle wurde im Rahmen dieser Arbeit sowohl theoretisch als auch experimentell intensiv untersucht. Die statistischen Eigenschaften der emittierten Photonen wurden gemessen, und die Erzeugung verschiedener zeitlicher Pulsprofile konnte demonstriert werden.