Podcasts about schaltstelle

  • 18PODCASTS
  • 19EPISODES
  • 34mAVG DURATION
  • 1MONTHLY NEW EPISODE
  • Jun 28, 2024LATEST

POPULARITY

20172018201920202021202220232024


Latest podcast episodes about schaltstelle

VocalEspresso - Antje Langnickel's Kurzpodcast für deine Stimme beim Singen und Sprechen
Befreit singen durch Besänftigung deines Sicherheitsbedürfnisses

VocalEspresso - Antje Langnickel's Kurzpodcast für deine Stimme beim Singen und Sprechen

Play Episode Listen Later Jun 28, 2024 8:30


Wenn du dich beim Singen nicht sicher fühlst, verfällt dein Körper in uralte Schutzreflexe. Diese betreffen auch deinen Kehlkopf und deine Zunge. Was es mit dem Kehlkopfprimärreflex auf sich hat, wie er dir beim Singen dazwischen grätscht und wie du das auflöst und dir Sicherheit gibst, sodass dein System aufmachen und deine Stimme sicher, frei und schön fliessen kann, das erkläre ich dir in dieser Podcast Episode. Ich arbeite häufig mit SängerInnen, die wenig Vertrauen in ihre Stimme haben. Weil sie wegen ihrer Stimme kritisiert wurden oder ausgelacht. Das betrifft oft Anfänger, kann aber auch Fortgeschrittenen noch Probleme machen. Oder Sänger, die als Semi-Profis und professionelle Sänger einen physischen oder psychischen Touchdown hatten, und danach die Stimme nicht mehr so will. Das beschreiben viele SängerInnen als Verlust des Vertrauens in ihre Stimme. Es geht nur noch mit Power und Willen. Und es ist ein fast neurotisches Gefühl gegenüber der eigenen Stimme vorhanden. Tongue Balance Vocal Training kann deine Stimme an dieser Stelle befreien, und dir Vertrauen udn Sicherheit vermitteln. Die Zunge ist nämlich die Schaltstelle zwischen Stimme und Nervensystem. In den folgenden Episoden mehr dazu! Viel Freude! Hast du eine Frage zu deiner Stimme? Eine hartnäckige Schwierigkeit? Buch dir gerne ein Bertaungsgespräch und wir schaunen, ob und wie wir das gemeinsam lösen können. Unverbindlich. Hier kannst du das Gespräch buchen: www.stimme-nuernberg.de --- Send in a voice message: https://podcasters.spotify.com/pod/show/antje-langnickel7/message

hr2 Doppelkopf
"Alles, was sich entwickelt, geht durch Höhen und Tiefen." | Uwe Dierksen, Posaunist

hr2 Doppelkopf

Play Episode Listen Later Jun 20, 2024 52:08


"Das Beschäftigen mit der Posaune ist eine ständige Suche… die Posaune ist eine Schaltstelle und das Posaunenspiel eine Beschäftigung mit mir selber, die jeden Tag neu erfunden werden kann" - so beschreibt der Frankfurter Musiker Uwe Dierksen sein Verhältnis zu seinem Instrument. Und dieses "Beschäftigen" mit der Posaune sei immer wieder eine Entdeckungsreise. (Wdh. vom 03.05.2024)

hr2 Doppelkopf
"Alles, was sich entwickelt, geht durch Höhen und Tiefen." | Uwe Dierksen, Posaunist

hr2 Doppelkopf

Play Episode Listen Later Apr 30, 2024 52:08


"Das Beschäftigen mit der Posaune ist eine ständige Suche… die Posaune ist eine Schaltstelle und das Posaunenspiel eine Beschäftigung mit mir selber, die jeden Tag neu erfunden werden kann" - so beschreibt der Frankfurter Musiker Uwe Dierksen sein Verhältnis zu seinem Instrument. Und dieses "Beschäftigen" mit der Posaune sei immer wieder eine Entdeckungsreise.

MDR SACHSEN Hausarztsprechstunde
Schaltstelle für die Seele - unsere Schilddrüse

MDR SACHSEN Hausarztsprechstunde

Play Episode Listen Later Apr 11, 2024 12:05


Die Schilddrüse ist eine wichtige Schaltstelle für unseren Seelenzustand. Bei einem Mangel an Schilddrüsenhormonen werden verschiedene körperliche und seelische Prozesse gedrosselt. Frau Prof. Bergmann klärt uns auf.

NDR 2 - Wir sind die Freeses
Wir sind die Freeses: Ich kandidiere

NDR 2 - Wir sind die Freeses

Play Episode Listen Later Mar 28, 2024 3:20


Bianca will in die Schaltstelle der Macht: Den Betriebsrat Jederzeit und so oft ihr wollt: Die NDR 2 Kult-Comedy direkt aus dem Mehrgenerationen-Haushalt der Familie Freese. Die Lasziv-zupackende Oma Rosi, Helikopter-Mama Bianca, Sohn Svenni und Untermieter und Labertasche Heiko: Die besten Folgen bekommt ihr jeden Morgen in der ARD Audiothek.

München persönlich
Clemens Baumgärtner: „Weil wir eben keine anonyme Stadt sind wie Frankfurt“

München persönlich

Play Episode Listen Later Dec 6, 2023 35:47


Clemens Baumgärtner hat eine spannende politische Vita. Als Jugendlicher trat er in die Junge Union ein, als Student wurde er in den Bezirksausschuss gewählt – das Gremium, in dem auch seine Mutter aktiv ist. Und das für die gleiche Partei: die CSU. Seit dem 1. März 2019 leitet er das Referat für Arbeit und Wirtschaft der Stadt München, in dem viel Wichtiges entschieden wird und die Fäden zusammenlaufen für das größte Volksfest der Welt: die Wiesn. Wie es ist, als CSUler an einer Schaltstelle der Macht mit einer grün-roten Rathausmehrheit zusammenzuarbeiten? Wieso es ihn so früh in die Politik zog – und nie für längere Zeit aus München hinaus? Warum die Wiesn für ihn immer ein Sehnsuchtsort bleiben wird und warum er diese so leidenschaftlich gegen alle Wokeness-Bestrebungen verteidigt? Welche politischen Ambitionen er hat, wenn seine Amtszeit 2025 ausläuft und womöglich nicht verlängert wird? Diese und viele weitere Fragen beantwortet er im Gespräch. Das Wirtschaftsreferat könnte nicht das erste Mal als Sprungbrett für höhere politische Ämter dienen. In dem Büro mit Blick über die Stadt, in dem das Gespräch stattfand, saß einst auch Dieter Reiter (SPD), der heutige Oberbürgermeister von München, der sich 2026 zur Wiederwahl stellen will.

Kapierfehler - Neurodivergenz und Schule
20 - Burnout bei Kindern - Sarah Autisplus

Kapierfehler - Neurodivergenz und Schule

Play Episode Play 36 sec Highlight Listen Later Aug 27, 2023 97:02


Ich hatte die Ehre mit Sarah Weber von Autisplus zu sprechen und durfte viel lernen!Wir haben uns überlegt, inwiefern der Lehrberuf überhaupt realistische Möglichkeiten bietet, neurodivergente Kinder in der Schule zu begleiten und eine weitere wichtige Frage, der wir uns gestellt haben, war:Dürfen Erwachsene überhaupt entscheiden, ob ein Kind so wie es ist, nicht ok ist und dürfen diese Menschen dann mit den unterschiedlichsten Mitteln versuchen, diese Kinder zu verändern!?Wir beiden sind uns einig: NEIN!Na klar: es gibt wichtige Verhaltensregeln, die alle einhalten sollten, um ein gemeinsames Lernen möglich zu machen aber das, was von Kindern erwartet wird, übersteigt diesen Gedanken deutlich!Auch sind wir uns beide sicher, dass wir uns an einer sehr wichtigen Schaltstelle befinden und dass sich bald etwas Gutes einstellen wird, das uns in unserer Arbeit weiterbringen wird.Sarah findet ihr unter: www.autisplus.deOder ihr Instagram- Profil unter: @AutisPlusDu findest mich auf Instagram unter @kapierfehler und meine Fortbildungsangebote auf meiner Homepage.Wenn du mir eine E-Mail schreiben willst, dann kannst du das tun: hallo@kapierfehler.deLiebe Grüße,deine Corina

radio klassik Stephansdom
Heute vor 17 Jahren: 8. September 2005

radio klassik Stephansdom

Play Episode Listen Later Sep 8, 2022 3:47


8. September 2005: Das Palais Niederösterreich in der Wiener Herrengasse wird eröffnet. Niederösterreich kehre damit wieder zu seinen historischen Wurzeln in der Bundeshauptstadt zurück und sei Schaltstelle und Schaufenster des Landes im Herzen Wiens, so der damalige Landeshauptmann Erwin Pröll in seiner Eröffnungsrede. Das im Eigentum des Landes Niederösterreich stehende Gebäude wird heute zur Repräsentation des Landes Niederösterreich verwendet. Der Name lässt zwar einen Bezug zu einem Adelsgeschlecht vermuten. Das Gebäude war jedoch nie Wohnsitz einer Adelsfamilie. Diesen historischen Rückblick präsentiert Ihnen das Haus der Geschichte in St. Pölten.

apolut: Tagesdosis
Moskau ist eine Reise Wert! | Von Willy Wimmer

apolut: Tagesdosis

Play Episode Listen Later Jan 18, 2022 6:46


Die Besuche von Frau Nuland und Frau BaerbockEin Kommentar von Willy Wimmer.Die Dame, Frau Nuland, Unterstaatssekretärin im amerikanischen Außenministerium, soll nach knapp bemessenen Pressemeldungen am 10. 10. 2021 in Moskau gewesen sein und hat angeblich drei Gespräche mit hochrangigen Gesprächspartnern geführt. Es spricht für russisches Selbstbewußtsein, Frau Nuland zu politischen Gesprächen in Moskau zu empfangen. Nicht nur, weil Frau Nuland geradezu sprichwörtlich das "Gesicht" des amerikanischen Putsches in Kiew 2014 gewesen ist. Eines Putsches, der nicht nur gegen die legitime ukrainische Regierung gerichtet gewesen ist.Ihr berühmter Ausspruch über die Europäische Union machte gleichzeitig deutlich, was Washington von der Europäischen Union hielt und noch hält. Noch zählt zur kollektiven Erinnerung, wie die USA durch ihre Repräsentanten die Vereinbarung der europäischen Außenminister, u. a. von Frank Walter Steinmeier, gleichsam in der Luft zerrissen haben. Die europäischen Außenminister hatten für einen friedlichen Machtwechsel in der Ukraine die Unterschrift des ukrainischen Präsidenten Janukowitsch, als das Machtwort aus Washington die westeuropäischen Außenminister aus Kiew verdattert nach Hause zurückfahren ließ.Bei seinem Sommer-Meeting in Genf 2021 mit dem russischen Präsidenten Putin hatte der amerikanische Präsident Joe Biden Frau Nuland gleichsam im Gepäck dabei, frisch gestylt für die Konfrontation mit Präsident Putin. Auf diesem Feld ist sie geradezu notorisch und offensichtlich Anführerin einer eigenen Kampfgruppe einflussreicher Damen und Herren in Washington. So einflussreich, daß man sich in Washington schon fragen muß, ob man Präsident Joe Biden schicken kann oder Frau Nuland selbst kommen muß? Wenn man eins und eins in Deutschland zusammenzählt und sich mit der Schaltstelle des Wahlparteitages der "Grünen" mit der ehemaligen amerikanischen Außenministerin, Frau Albright und ihrem Langzeit-Partner Joschka Fischer dies vor Augen führt, dann dürfte es sich bei der "grünen" Führungsspitze des deutschen Auswärtigen Amtes um eine Berliner Außenstelle der "Kampfgruppe Nuland" aus Washington handeln. ...weiterlesen hier: https://apolut.net/moskau-ist-eine-reise-wert-von-willy-wimmer/+++Apolut ist auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommen Sie zu den Storesvon Apple, Google und Huawei. Hier der Link: https://apolut.net/app+++Abonnieren Sie jetzt den apolut-Newsletter: https://apolut.net/newsletter/+++Ihnen gefällt unser Programm? Informationen zu Unterstützungsmöglichkeiten finden Sie hier: https://apolut.net/unterstuetzen/+++Unterstützung für apolut kann auch als Kleidung getragen werden! Hier der Link zu unserem Fan-Shop: https://harlekinshop.com/pages/apolut+++Website und Social Media:Website: https://apolut.net/Odysee: https://odysee.com/@apolutInstagram: https://www.instagram.com/apolut_net/Twitter: https://twitter.com/apolut_netTelegram: https://t.me/s/apolutFacebook: https://www.facebook.com/apolut/Soundcloud: https://soundcloud.com/apolut Our GDPR privacy policy was updated on August 8, 2022. Visit acast.com/privacy for more information.

Zaubermittel Geld
Kaufen und Verkaufen

Zaubermittel Geld

Play Episode Listen Later Sep 14, 2021 44:04


Ursprünglich waren Börsen ein Treffpunkt von Kaufleuten. Später wurden sie zu Zentren des Weltpapierhandels. Heute bilden sie auf unserem Planeten die Schaltstelle aller Geldwerte und Waren. Im Zeitalter der Globalisierung sind sie das rascheste Kommunikationssystem der "Weltöffentlichkeit". Dr. Christoph Boschan, Börsenpraktiker und Autor eines bekannten Fachbuchs über den Wertpapierhandel und Börsenpraktiker, berichtet. Erstausstrahlung am 31.08.2008

TwoOneTwo
212 Podcast #22: Der Kampf um die Macht

TwoOneTwo

Play Episode Listen Later Apr 16, 2020 46:06


Seine Karriere hat den in München geborenen Politikwissenschaftler Yascha Mounk in die USA geführt, wo er an zwei renommierten Hochschulen – an der Harvard Universität in Cambridge und der Johns Hopkins Universität in Baltimore – unterrichtet. Er wurde konsequenterweise im Laufe der Zeit amerikanischer Staatsbürger. Aber seit dem Ausbruch der Covid-19-Pandemie hat er öffentlich darüber nachgedacht, ob es nicht angesichts der Verhältnisse in den Vereinigten Staaten klüger sei, zumindest zeitweise wieder nach Deutschland zurückzukehren. Aufgrund solcher und anderer Wortmeldungen, hauptsächlich im Politik- und Kulturmagazin The Atlantic, ist Mounk zu einem gefragten Interviewpartner geworden. Wir hatten das große Glück, dass er und Sebastian sich schon eine Weile kennen und konnten ihn so für unsere 22. Podcast-Folge gewinnen. Das Thema geht vielen unter die Haut: Trumps autoritäre Rhetorik klingt gefährlicher denn je. Denn in der aktuellen Krise zeigt sich nicht nur seine Inkompetenz an der Schaltstelle der Macht. Sondern Gouverneure wie Andrew Cuomo im Staat New York stellen ihn medial und im Managament der staatlichen Maßnahmen zum Schutz der Bürger in den Schatten. Täglich behauptet Trump, dass seine Macht total ist. Und droht damit, sie mit Hilfe seiner kleptokratischen Küchenkabinette auch anzuwenden.

Reise meines Herzens. Der Podcast, der dir hilft auf dein Herz zu hören und ein selbstbewusstes Leben zu leben.

Vor kurzem habe ich Christiane Hansmann kennen gelernt und sie bestätigt mit ihren Aussagen genau das, was du hier aus diesem Podcast bereits kennst. Das Herz als zentrale "Schaltstelle" deines Körpers um mit deiner eigenen Göttlichkeit, DEINEN Wünschen und Aufgaben hier auf Erden in Kontakt zu kommen. Öffne dich für eine vielleicht neue Sichtweise über das Leben und deine eigene Authentizität. Das Gespräch bedarf sicherlich ein wenig Offenheit von deiner Seite, oder mehrmaliges Hören ;-). Ich bin auf jeden Fall sehr dankbar, dass dieses Wissen von Christine verbreitet wird und sie hier zu Gast ist. Erfahre Dein Herz als Tor, durch das Deine eigene Vollkommenheit JETZT in Deinem Leben erscheinen darf. In diesem Podcast wirst Du mit auf die Reise in neue Wissensbereiche über die Matrix, Deine Energie-DNA, und Dein Herz als Zentrum genommen. Du erfährst, wie Du vom Ego geprägte Blockaden in Deinem System verwandeln kannst und alte Identifikationen, die Du auf Dich gelegt hast, auflösen kannst. Tauche ein in Deine innere Welt und lass Dich tragen von Deinem eigenen Licht. Christiane Hansmann, Schriftführerin des Buches „Ohne Worte – Auf dem Weg in deine eigene Authentizität“, eröffnet Dir Wege, die Dich befähigen, tiefer in Dein authentisches Sein einzutauchen. Mehr Infos unter: www.christiane-hansmann.com Detaillierte Infos zum Buch: https://www.christiane-hansmann.com/das-buch **Mehr für Dich:** Meine Facebook Gruppe: [Reise meines Herzens - Herzgeführt durchs Leben reisen ](https://www.facebook.com/groups/2255386607832109/) [Website](https://nicoleharder.de/) [Der Podcast auf Stitcher :)](https://www.stitcher.com/podcast/nicole-harder/reise-meines-herzens) [Der Podcast auf iTunes ](https://itunes.apple.com/de/podcast/reise-meines-herzens-der-podcast-der-dir-hilft-auf/id1210480171?l=en&mt=2) [Facebook-Page ](https://www.facebook.com/nicole.harder.14?hc_ref=ART-ouSqxc5aKZKDlDf3Kwo9M4jO0uwFXD5pZ3mC4p5HWJPEqTbjJg4deBg_xHpwe2k&fref=nf)

Literatur Radio Hörbahn
Literaturkritik.de: Die geheimen Stasi-Berichte des Jahres 1989 an die Partei- und Staatsführung der DDR – Daniela Münkel: Die DDR im Blick der Stasi 1989

Literatur Radio Hörbahn

Play Episode Listen Later Nov 12, 2019 9:31


In der Edition „Die DDR im Blick der Stasi“ offenbaren diese Berichte einen Eindruck von Realitätsnähe und Weltfremde Eine Rezension von Manfred Orlick Die Zentrale Auswertungs- und Informationsgruppe (ZAIG) war das „Funktionalorgan“ des Ministers für Staatssicherheit und somit die wichtigste Schaltstelle im Ministerium für Staatssicherheit (MfS), in der nahezu alle komplexen Stabsfunktionen konzentriert waren. Zu den Aufgaben der ZAIG zählte unter anderem auch die Berichterstattung an die engere Partei- und Staatsführung der DDR – vor allem die Mitglieder des SED-Politbüros wurden über einzelne sicherheitspolitische Ereignisse und Vorgänge in Kenntnis gesetzt. Über 36 Jahre wurden Berichte in unterschiedlichen Formen angefertigt, die heute eine zeitgeschichtliche Quelle von hohem historischen Wert sind … Es las Uwe Kullnick Den Text der Rezension finden Sie hier.

Devchat.tv Master Feed
AiA 227: Source Maps in Angular with Kevin Kreuzer

Devchat.tv Master Feed

Play Episode Listen Later Feb 19, 2019 47:43


Sponsors Sentry- use the code “devchat” for $100 credit Angular Bootcamp Triplebyte CacheFly Episode Summary   In this episode of Adventures in Angular, the panelists talk with Kevin Kreuzer on source maps. Kevin is a freelance Software Engineer from Switzerland and currently is a part of the frontend architectural team for a company called Schaltstelle. He also regularly writes blog posts on Angular topics, contributes to opensource projects and is the co-founder of a startup – Trasier. Kevin talks about what led to the development of source maps, how they are generated and explains their working in detail. He elaborates on various approaches of deploying source maps to production without revealing the source code and gives tips on solving issues that come up. The panelists discuss about using these maps for templates (CSS, HTML, etc.) and briefly touch on NestJS. Links Kevin on Medium Kevin’s Twitter Kevin’s blog - Angular in Depth Picks Shai NestJS Capturing stage in events Why We Sleep Alyssa Angular Air - Dry Forms with Sander Elias Charles HubSpot Eero Kevin Trasier Uphill Conference - Bern, Switzerland Enhancement for Medium stats

Adventures in Angular
AiA 227: Source Maps in Angular with Kevin Kreuzer

Adventures in Angular

Play Episode Listen Later Feb 19, 2019 47:43


Sponsors Sentry- use the code “devchat” for $100 credit Angular Bootcamp Triplebyte CacheFly Episode Summary   In this episode of Adventures in Angular, the panelists talk with Kevin Kreuzer on source maps. Kevin is a freelance Software Engineer from Switzerland and currently is a part of the frontend architectural team for a company called Schaltstelle. He also regularly writes blog posts on Angular topics, contributes to opensource projects and is the co-founder of a startup – Trasier. Kevin talks about what led to the development of source maps, how they are generated and explains their working in detail. He elaborates on various approaches of deploying source maps to production without revealing the source code and gives tips on solving issues that come up. The panelists discuss about using these maps for templates (CSS, HTML, etc.) and briefly touch on NestJS. Links Kevin on Medium Kevin’s Twitter Kevin’s blog - Angular in Depth Picks Shai NestJS Capturing stage in events Why We Sleep Alyssa Angular Air - Dry Forms with Sander Elias Charles HubSpot Eero Kevin Trasier Uphill Conference - Bern, Switzerland Enhancement for Medium stats

All Angular Podcasts by Devchat.tv
AiA 227: Source Maps in Angular with Kevin Kreuzer

All Angular Podcasts by Devchat.tv

Play Episode Listen Later Feb 19, 2019 47:43


Sponsors Sentry- use the code “devchat” for $100 credit Angular Bootcamp Triplebyte CacheFly Episode Summary   In this episode of Adventures in Angular, the panelists talk with Kevin Kreuzer on source maps. Kevin is a freelance Software Engineer from Switzerland and currently is a part of the frontend architectural team for a company called Schaltstelle. He also regularly writes blog posts on Angular topics, contributes to opensource projects and is the co-founder of a startup – Trasier. Kevin talks about what led to the development of source maps, how they are generated and explains their working in detail. He elaborates on various approaches of deploying source maps to production without revealing the source code and gives tips on solving issues that come up. The panelists discuss about using these maps for templates (CSS, HTML, etc.) and briefly touch on NestJS. Links Kevin on Medium Kevin’s Twitter Kevin’s blog - Angular in Depth Picks Shai NestJS Capturing stage in events Why We Sleep Alyssa Angular Air - Dry Forms with Sander Elias Charles HubSpot Eero Kevin Trasier Uphill Conference - Bern, Switzerland Enhancement for Medium stats

Fakultät für Biologie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 04/06
Funktion von Malt1 in der Antigenrezeptor-induzierten NF-κB Aktivierung in T-Lymphozyten

Fakultät für Biologie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 04/06

Play Episode Listen Later Oct 13, 2010


Antigenstimulation-abhängige NF-κB Aktivierung beeinflusst die adaptive Immunantwort durch Induktion von zytotoxischen und Antikörper-vermittelten Abwehrmechanismen. Die zentrale Schaltstelle der NF-κB Aktivierung ist der IKK Komplex. Der Carma1/Bcl10/Malt1 (CBM) Komplex ist die essentielle Komponente für die Antigenrezeptor-induzierte Aktivierung des IKK Komplexes in T-Zellen. Die Regulation des CBM Komplexes ist daher entscheidend für die Signalweitergabe aber auch für das Beenden der Signaltransduktion zu IKK und NF-κB. Ziel dieser Arbeit war es die Malt1-vermittelte Regulation des CBM Komplexes zu untersuchen. Malt1 spielt eine zentrale Rolle in der Rekrutierung des IKK Komplexes an den CBM Komplex und wurde erst kürzlich als Träger proteolytischer Aktivität identifiziert. Durch einen Yeast-Two-Hybrid Screen sollten neue Interaktionspartner von Malt1 identifiziert und die Interaktion in Zelllinien und primären Zellen unter nativen Bedingungen bestätigt werden. Weiterhin galt es, die Interaktorfunktion für Malt1 und den CBM Komplex aufzuklären. Im zweiten Teil der Arbeit sollte die Bedeutung der unterschiedlichen Malt1 Isoformen und deren Paracaspase-Aktivität in der Induktion von NF-κB in Zelllinien und primären Zellen auf genetischer Ebene untersucht werden. In verschieden Spezies sind zwei Malt1 Splicevarianten bekannt und es ist nicht klar, ob die Isoformen Unterschiede in ihrer Fähigkeit zur NF-κB Aktivierung aufweisen. Auch ist die Bedeutung der proteolytischen Malt1 Paracaspase-Aktivität für die Antigen-vermittelte Aktivierung von NF-κB nicht geklärt

Medizin - Open Access LMU - Teil 17/22
Mechanismen immunologischer Toleranz

Medizin - Open Access LMU - Teil 17/22

Play Episode Listen Later Jan 20, 2010


Hintergrund Die Schwangerschaft ist ein natürliches, erfolgreiches Modell immunologischer Toleranz [1]. Das Kind, dessen genetisches Material zu 50% allogen ist, wird während der Zeit seiner intrauterinen Entwicklung vom mütterlichen Immunsystem akzeptiert. Ein Zustand, der fundamentalen Regeln der Transplantationsimmunologie (Selbst-Fremd Erkennung) widerspricht. Beim Aufbau der fetomaternalen Grenzfläche wachsen fetale Zellen (sog. Trophoblasten) in die mütterliche Uterusschleimhaut ein, arrodieren mütterliche Blutgefäße und bilden in der reifen Plazenta die Auskleidung eines mütterlichen Blutsees [2]. Dieses trophoblastäre Synzytium ist also gleichermaßen fetales Epithel wie plazentares Endothel und interagiert mit mütterlichen Leukozyten [3]. Die Frage immunologischer Toleranz ist jedoch auch in der Kanzerogenese und in der Etablierung des Tumormikromilieus von entscheidender Bedeutung [4]. Die Entstehung und immunologische Etablierung eines malignen Tumors ist die gemeinsame Endstrecke eines letztendlich ungerichteten Prozesses. Die Charakteristika einer malignen Erkrankung sind daher in hohem Maße individuell. Ausdruck dessen ist die zunehmende Hinwendung zu individualisierten Krebstherapien (sog. targeted therapies) wie sie z.B. auch immuntherapeutische Ansätze darstellen [5]. Der spezifische Aufbau immunologischer Toleranz an der Tumor-Stroma Grenzfläche ist auf Grund der großen interindividuellen Unterschiede im humanen System nur schwer nachzuvollziehen. Demgegenüber verläuft der Aufbau des spezifischen immunologischen Mikromilieus an der fetomaternalen Grenzfläche entlang geordneter Bahnen, deren Erforschung allgemeine Prinzipien der Toleranzentwicklung im humanen System zu Tage fördern könnte. Das vorliegende Habilitationsprojekt widmet sich Mechanismen immunologischer Toleranz und ihrer Durchbrechung am Plazenta- und Tumor-Modell. Bisher bearbeitete Fragestellungen Dendritische Zellen (DC) besetzen eine zentrale Schaltstelle des Immunsystems und können einerseits antigenspezifische cytotoxische T-Zell Immunantworten induzieren, andererseits im steady state für immunologische Toleranz sorgen [6, 7]. Ihre Eigenschaft der spezifischen Immuninduktion prädestinieren DC für eine individualisierten Krebs-Immuntherapie, deren immunogene Eigenschaften wir in Zellkultur-Modellen beurteilen konnten [8]. Apoptose als der physiologische Zelluntergang induziert peripher (d.h. außerhalb lymphatischer Organe) vermittelt über DC immunologische Toleranz. Apoptotisch zu Grunde gegangene Zellen werden dabei von DC aufgenommen und so aufbereitet, dass ihre charakteristische Proteinstruktur von cytotoxischen T-Zellen erkannt wird. Zusätzliche Signale bestimmen nun, ob diesen T-Zellen angezeigt wird, die betreffende Proteinstruktur zu tolerieren oder dagegen eine Immunantwort zu induzieren [9, 10]. Eine solche Immunantwort ist hochspezifisch und bietet sich daher als targeted therapy in der Krebstherapie an [11]. Wir konnten in diesem Zusammenhang den Weg apoptotischen Tumormaterials in Zellkultur-DC genauer verfolgen und als Einflussfaktor der folgenden Immunantwort näher charakterisieren [12]. Neben der Charakteristik des aufgenommen Zellmaterials ist die Eigenart jener zusätzlichen Signale (den von P. Matzinger erstmals so genannten „Gefahrensignalen“) von entscheidender Bedeutung für die Immunantwort. Gefahrensignale sind immunologische Muster, die eine Infektion oder Zellschädigung kennzeichnen und eine pathogen- und gewebsspezifische Immunreaktion nach sich ziehen. So konnten wir mit Adenosin-Triphosphat ein obligat intrazelluläres Molekül als ein solches Gefahrensignal charakterisieren [13]. An die Stelle der klassischen Unterscheidung zwischen Selbst- und Fremd tritt damit die Unterscheidung zwischen Gefahr und Nicht-Gefahr. Der Zustand der Nicht-Gefahr der sog. steady state wird in diesem Modell mit der Induktion einer gewebsspezifischen Toleranz andererseits jede Schädigung durch ein Pathogen durch eine auf Pathogen und Gewebe maßgeschneiderte Immunreaktion beantwortet. Das lokale Gewebe ist in diesem Modell Auslöser und Ziel der Immunantwort während im klassischen Selbst Fremd Modell das Immunsystem der Auslöser und das Gewebe lediglich das Zielorgan darstellt [14]. Bonney und Matzinger konnten im Maus-Modell zeigen, dass diese Unterscheidung zwischen intakter systemischer Immunantwort und lokaler Immuntoleranz auch auf das klassische Paradoxon der Fortpflanzung zutrifft [15]. Hieran anknüpfend konnten wir im humanen in vitro System Glycodelin, ein progesteronabhängiges Glycoprotein der fetomaternalen Grenzfläche, als einen solchen lokalen Faktor im Hinblick auf eine Toleranzinduktion in DC nachweisen [16]. Im Rahmen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen gelang es zudem erstmals, eine Rolle des Aktivierungszustandes dendritischer Zellen am Patientenmaterial zu zeigen [17]. In der Frühschwangerschaft konnten wir außerdem nachweisen, dass eine verminderte Expression von Glycodelin mit einem Abortgeschehen assoziiert ist [18]. Das ansonsten schwangerschaftsspezifische lokal immunsuppressive Glycodelin wird jedoch auch von gynäkologischen Tumoren im Rahmen der Karzinogenese zur lokalen Immunsuppression benutzt. Im Ovarialkarzinom konnten wir Glycodelin-abhängige Immunsupression auf Zellkultur-DC ebenso nachweisen wie eine Korrelation mit dem Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus als prädiktivem Faktor in histologischen Schnitten des Mammakarzinoms [19; 21] Eine der zentralen Aufgaben der fetomaternalen Grenzfläche ist die Trennung des mütterlichen und kindlichen Blutkreislaufes. Bei einem Leck dieser Trennung kann es zum Ausbluten des Feten in den Kreislauf der Mutter kommen. Mechanische Belastung wurde lange Zeit als ein Hauptriskofaktor für dieses seltene, jedoch in seinem Verlauf oftmals sehr dramatische Krankheitsbild gesehen. In einer Beobachtungsstudie konnten wir mit einem sehr sensitiven durchflußzytometrischen Testverfahren jedoch eine plazentare Entzündungsreaktion als bislang nicht beschriebenen Risikofaktor etablieren [22]. Ein lange Zeit mit besonderer Aufmerksamkeit verfolgter Risikofaktor einer fetomaternalen Transfusion Besonderes war die mechanische Belastung im Rahmen der sog. äußeren Wendung, bei der ein Kind am Ende der Schwangerschaft aus Beckenendlage durch Manipulation von außen in eine Schädellage gedreht wird, um eine vaginale Geburt aus Schädellage zu ermöglichen. Die Sicherheit des Kindes steht dabei naturgemäß an oberster Stelle. In einer klinischen Beobachtungs-Studien konnten wir mit einem sehr sensitiven durchflußzytometrischen Testverfahren dazu beitragen die Volumina der fetomaternalen Transfusion im Rahmen einer äußeren Wendung mit o.g. Testverfahren genauer zu quantifizieren und den Einfluss der mechanischen Belastung auf die fetomaternale Transfusion damit zu relativieren [23].