Podcasts about morbus alzheimer

Wie lebt es sich als Witwe? Katrin Seyfarth hat das Buch "Lückenleben" darüber geschrieben, wie sie ihren Mann an Morbus Alzheimer verlor. In diesem Podcast spreche ich mit ihr über das Leben als Witwe. Über Konventionen, Veränderungen, Schwierigkeiten und Ressourcen. Ihr Buch "Lückenleben" könnt Ihr z.B. hier kaufen: https://shorturl.at/6ZHwS Das letzte Kapitel ist ein Podcast, der Sterben, Tod und Trauer thematisiert. Der Host, Kerstin Sturm, arbeitete fünf Jahre für das Hospiz in Stuttgart. Foto: AmericanWildlife / Getty Images Folge direkt herunterladen

Die menschliche Fähigkeit zu riechen basiert auf einem erheblichen Anteil unserer Gen-Ausstattung: 2 Prozent aller unsere Gene sorgen für das Riechen. Die beträchtliche Anzahl von 400 unterschiedliche Rezeptoren haben wir dafür zur Verfügung! Dahingegen verarbeiten lediglich 4 Rezeptoren die visuellen Eindrücke für uns. Ein Laie könnte vermuten, dass der Riechsinn also sehr wichtig für uns Menschen sein könnte. Doch die Wissenschaft befasst sich eher wenig mit diesem vernachlässigten Sinn, darum erfahren wir sehr wenig darüber. Der Nobelpreis 2004 brachte nur wenig Schwung in dieses Forschungsgebiet. Der Neurowissenschaftler Prof. Dr. Johannes Frasnelli, ursprünglich aus Südtirol im Norden Italiens, inzwischen an einer kanadischen Universität lehrend, beschäftigt sich jedoch bereits seit Langem und sehr intensiv mit dieser hoch spannenden Materie. Er betont, dass bei jedem Atemzug Duftmoleküle in unsere Nase gelangen, diese treten dann in Kontakt mit den Rezeptorzellen der Riechschleimhaut ganz oben in der Nase in Kontakt. So entsteht ein elektrisches Signal (Riechmoleküle gelangen in der Regel NICHT in das Gehirn), das uns meldet: Hier riecht etwas! Und gleichzeitig werden Emotionen kreiert bzw aus alten Gedächtnisspeichern hoch geholt. Wenn der Riechsinn uns im Stich lässt, kann eine virale Infektion dafür verantwortlich sein, oder es schleicht sich eine neurodegenerative Erkrankung an, beispielsweise Morbus Alzheimer oder Parkinson. Bei 95 % der Betroffenen ist das Riechen beeinträchtigt. Diese Veränderungen können durch international standardisierte Riechtests aufgedeckt, sowie durch intensives Riechtraining verlangsamt werden. Wir erzählen von Eindrücken aus Südtirol und des Seminars bei dem faszinierend vortragenden Fachmann. „Der Geruchssinn könnte als Frühwarnsystem für Parkinson und Alzheimer dienen“ Interview mit Prof. Frasnelli Dieser Podcast kostet DICH nichts: Wir freuen uns, wenn du uns mit dem Kauf deiner Bio-Düfte in ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠unserem ⁠⁠⁠Shop⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ (klick!) UNTERSTÜTZT!  ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠Hier geht's zu den Seelen-Duftmischungen⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ aus unserem Buch ⁠⁠⁠⁠⁠⁠Aromatherapie für die Seele⁠⁠⁠⁠⁠⁠ , in dem es um Erklärungen über die Wirkung von Düften auf die menschlichen Emotionen geht, mit vielen Rezeptideen. Feedback und Anregungen (bitte keine Anfragen Beschwerden betreffend!): feedback@aromatherapie-fuer-die-ohren.de Das⁠ ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠Magazin Duft-Detektiv⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ ⁠über Haltbarkeit, Hautverträglichkeit, mit Sensorik-Tagebuch (28 Seiten) Podcast mit Doris Website von Doris Karadar Podcast über das von Doris "erfundene Wundermittel" Acetum aromaticum Wir riechen besser als wir denken: Buch von Prof. Dr. Johannes Frasnelli Riechset zum Trainieren des Geruchssinns webSeminar über Riechtraining Artikel über Training bei Riechstörungen ⁠⁠⁠⁠⁠Kostenlose Rezepte⁠⁠⁠⁠⁠⁠ und Informationen ⁠⁠⁠⁠⁠⁠Kurzausbildung für Laien⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ Blog-Artikel von Eliane Zimmermann (v. a. Studien): ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠Aromapraxis⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ Blog-Artikel mit vielen Rezepten von Sabrina Herber: ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠Vivere-Aromapflege⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠Archiv des Vivere-Newsletters⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ mit noch mehr kostenfreien Rezeptideen Aufzeichnungen unserer über 40 ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠webSeminare⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ :: HAFTUNGSAUSSCHLUSS :: Alle Informationen in unseren Podcasts beruhen auf unserer langjährigen Erfahrung, auf traditionellen Anwendungen, sowie – sofern bereits durchgeführt – auf wissenschaftlichen Arbeiten. Unsere Tipps dienen ausschließlich Ihrer Information und ersetzen niemals eine gründliche Beratung, Untersuchung oder Diagnose bei einer gut ausgebildeten Heilpraktikerin oder beim qualifizierten Arzt. Ganzheitlich verstandene Aromatherapie berücksichtigt vorrangig individuellen Besonderheiten, dies ist nur in einem persönliche Gespräch möglich. Unsere zur Verfügung gestellten Inhalte können und dürfen nicht zur Erstellung eigenständiger Diagnosen verwendet werden. Das vollständige Impressum befindet sich jeweils auf den beiden Websites der Autorinnen, jede Haftung wird ausgeschlossen. 

Bei der Alzheimer-Krankheit sterben immer mehr Nervenzellen im Gehirn ab und Betroffenen werden zunehmend vergesslich und orientierungslos.

Immer mehr Menschen erkranken an Alzheimer. Doch was steckt hinter der, als unheilbar geltenden, Erkrankung? Und welche Rolle spielt bei der Entstehung und Therapie die Ernährung? In dieser Episode spreche ich mit einem der führenden Experten Prof. Gunter Eckert, der aktiv dazu forscht. In dem Gespräch beantwortet er u.a. folgende Fragen: - Was ist der Unterschied zwischen Morbus Alzheimer und Demenz? - Was sind die Gründe für die drastische Zunahme der Fälle? - Inwieweit spielt die Genetik eine Rolle? - Gibt es aktuell neue Therapieansätze, die die eigentliche Ursache von Alzheimer behandeln könnten? - Inwieweit spielen Polyphenole bei der Prävention und Therapie von Alzheimer eine Rolle? - Inwieweit haben Personen, die sich nach Vorgaben der mediterranen Diät ernähren ein geringeres Risiko an Alzheimer zu erkranken? - Welche Ursachen gibt es, neben Alter und Genetik, noch? - Können andere (Vor-)Erkrankungen zu Alzheimer führen? - Wie ist der aktuelle Forschungsstand zu solchen Nahrungsergänzungsmitteln? - Gibt es große Unterschiede zwischen dem konzentrierten und isolierten Wirkstoff oder ist es “ausreichend” die Lebensmittel zu verzehren? Wissenschaftliche Veröffentlichungen von Prof. Gunter Eckert: http://www.nutritional-neuroscience.com/publications/ Forschungsgruppe von Prof. Gunter Eckert: http://www.nutritional-neuroscience.com Ich freue mich, dich nächstes Mal wieder begrüßen zu dürfen. Es wäre toll, wenn du bei Apple Podcast eine Rezension schreibst – so hilfst du dem Podcast noch mehr Menschen zu erreichen und somit über Ernährung aufzuklären :) Kontakt: laura@sattesache.de https://sattesache.de https://instagram.com/sattesache

Die Ursachen von Demenz sind vielfältig. Wir sprechen über Grundlagen der Krankheitsentstehung, über Symptome verschiedener Demenz-Formen und wieso Blutbiomarker so wegweisend für eine flächendeckende Diagnostik und zukünftige Therapien sind. Und wir fragen, wie das Demenzrisiko allgemein vermindert werden kann.

"Wer zu Menschen mit Demenz eine gute Beziehung aufbauen kann - der kommt auch mit allen anderen Menschen gut zurecht", sagt Christa Klemm, Diplom-Psychologin und Dozentin. Sie ist heute zu Gast bei SocialExpert und einer ihrer Schwerpunkte ist der Umgang mit an Demenz erkrankten Menschen. Sie spricht über die Rolle, die Erinnerungen spielen, die Wichtigkeit von Gefühlen und eine Reihe weiterer Werkzeuge, die sich in der Unterstützung von Menschen mit Demenz in der Praxis bewährt haben. Und sie verrät, was man niemals tun sollte - Dinge persönlich nehmen. Alle Tipps erfährst du im Podcast - hör rein!

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen neuen Wirkstoff für die Therapie des Morbus Alzheimer zu entwickeln. Morbus Alzheimer ist die häufigste Demenzerkrankung in Deutschland (1). Charakteristisch für diese neurodegenerative Erkrankung ist die zu-nehmende Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit, die mit einem Untergang von Nervenzellen und Synapsen einhergeht. Für die neuropathologische Diagnose des Morbus Alzheimer ist der Nachweis von extrazellulären Aβ-Plaques und intrazellulären versilberbaren Strukturen, den sogenannten neurofibrillären Bündeln (tangles) entscheidend (5). Die Enzyme, die zu der Bildung dieser Aggregate, die im Wesentlichen aus fehlgefalteten körpereigenen Proteinen, dem β-Amyloid bzw. dem Tau-Protein bestehen, beitragen, sind die primären Zielmoleküle in der Wirkstoffentwicklung auf diesem Gebiet in den letzten 20 Jahren gewesen. So wurde eine große Zahl von Wirkstoffen bzw. thera-peutischen Ansätzen identifiziert, die effektiv in vitro und in vivo die Bildung dieser Aggregate inhibieren (1). Die erhofften Effekte auf die alters- und amyloid-abhängigen Defizite bei der Lern- und Gedächtnisleistung konnten durch klinische Studien jedoch nicht belegt werden (73). Eine mögliche Erklärung für den Misserfolg dieser sehr auf-wändigen Studien ist, dass Veränderungen durch Ablagerungen von fibrillärem Aβ bzw. Tau zu irreversiblen Schädigungen führen und somit eine ausschließlich auf Aβ- bzw. Tau fokussierte Therapie nach Ausbruch der Krankheit möglicherweise nicht ausrei-chend ist. Mit den in der Arbeitsgruppe etablierten zellbasierten Assays ist es möglich, Wirkstoffe zu identifizieren, die die Störung der Speicherung von Kalzium im endoplasmatischen Retikulum (ER), einen pathophysiologisch relevanten Mechanismus der Pathogenese des Morbus Alzheimer, modulieren (120). Dieser Ansatz verfolgt somit nicht die seit Jahren praktizierte Strategie, die Aβ- bzw. Tau-Aggregation direkt zu hemmen, sondern der für die Akkumulation dieser Proteine ursächlichen Schädigung von Nervenzellen und deren synaptischen Kontakten entgegenzuwirken. Ziel war es, innovative Wirkstoffe zu entwickeln, die Störungen der zytosolischen Kalziumkonzentration bzw. der Kal-ziumfreisetzung aus dem ER in einer frühen Phase der neuronalen Schädigung normali-sieren. Optimierte Vertreter der neu entdeckten Strukturklasse der Tetrahydrocarbazolamine stabilisieren in der Tat die Kalziumfreisetzung aus dem ER, verbessern den Energiehaushalt der Zelle und verringern die Bildung toxischer Aβ-Peptide. Der genaue Wirkmechanismus der Tetrahydrocarbazolamine konnte in dieser Arbeit jedoch nicht entschlüsselt werden und wird Gegenstand zukünftiger Forschungs-projekte sein müssen. Als mögliches Target bieten sich zum Beispiel IP3-Rezeptoren an. Eine mögliche Interaktion mit diesen könnte dazu führen, dass weniger Kalzium aus dem endoplasmatischen Retikulum in das Zytosol austritt. Die identifizierten Verbindungen haben zusätzlich einen positiven Effekt auf die Aktivität der Mitochondrien, was wiederum zu einer Steigerung der Energiebereitstellung der Zelle führt und einen Effekt auf die Produktion von Aβ-Peptiden hat (56). Auch Kalzium beeinflusst über eine indirekte Hemmung der β-Sekretase die Menge an gebildetem Aβ (157). In Folge dessen wirken Tetrahydrocarbazolamine sehr wahrscheinlich über verschiedene Mechanismen auf die Bildung der toxischen Aβ-Peptide. Eine synergistische Verstärkung ist daher durchaus denkbar. Tetrahydrocarbazolamine besitzen somit eine Wirkung auf drei verschiedene Mechanismen, die bereits zu Beginn der Pathogenese von Morbus Alz-heimer eine wichtige Rolle spielen. Zurzeit befinden sich nach den uns zugänglichen Informationen keine anderen Substanzen in der präklinischen oder klinischen Entwick-lung, die ein ähnlich breites Wirkprofil aufweisen. In den anschließend durchgeführten Therapieversuchen in transgenen Mausmodellen des Morbus Alzheimer konnte allerdings kein Effekt auf die Anzahl und Größe von Plaques festgestellt werden. Dies ist vermutlich vor allem der kurzen Behandlungsdauer zuzuschreiben. Eine längere Behandlung mit gea_133 war auf Grund einer Lebertoxizität, die wahrscheinlich ursächlich für das Sterben der Tiere in der 3. Behandlungswoche war, nicht möglich. Ein zentraler Punkt der zukünftigen Erforschung dieser Substanzklasse wird die Entwicklung und Testung von Derivaten sein, die keine Lebertoxizität aufweisen.

Morbus Alzheimer ist die häufigste Form einer Demenzerkrankung und stellt aufgrund der steigenden Lebenserwartung eine sehr große ökonomische und emotionale Belastung für Patienten, deren Familien und die gesamte Gesellschaft dar. Eine Verringerung dieser Belastung erfordert dringend krankheitsmodifizierende Therapien, die bisher nicht zur Verfügung stehen. Als wahrscheinlichste Erklärung für die molekularen Ursachen der Krankheit wurde in der Amyloid-Kaskaden-Hypothese postuliert, dass die Akkumulation und Aggregation des Abeta-Peptids das zentrale Ereignis darstellt. Infolgedessen kommt es zu synaptischen Beeinträchtigungen durch Abeta-Oligomere, Entzündungsreaktionen durch unlösliche Abeta-Aggregate in Form von amyloiden Plaques, progressiven Schädigungen von Synapsen und Neuronen, oxidativem Stress, der Hyperphosphorylierung des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau und einem Neuronenverlust. Das Abeta-Peptid wird durch sequentielle Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch die beta- und gamma-Sekretase konstitutiv im Gehirn produziert. In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen der Überexpression eines humanen APP mit der schwedischen Mutation auf Synapsen und die Akkumulationskinetik des Abeta-Peptids zu amyloiden Plaques in einem Alzheimer-Mausmodell (Tg2576) untersucht. Die detaillierte Charakterisierung des Mausmodells wurde in einer Therapiestudie umgesetzt, in der eine passive Immunisierung gegen das Abeta-Peptid oder Abeta-Oligomere getestet wurde. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Einfluss der Überexpression des APP auf dendritische Spines untersucht, die das postsynaptische Kompartiment glutamaterger Synapsen entlang von Dendriten bilden. Als Reporter-Tiere wurden Mäuse verwendet, die das gelbfluoreszierende Protein YFP in einem Teil der pyramidalen Neuronen des Cortex exprimieren. Mithilfe der in vivo Zwei-Photonen-Mikroskopie wurden die denritischen Spines an den apikalen Dendriten der Schicht II/III und V Neurone im somatosensorischen Cortex analysiert. Die Überexpression des APP führte zu einem differentiellen Effekt, wobei in Schicht II/III Neuronen keine Änderung und in Schicht V Neuronen eine Erhöhung der Dichte dendritischer Spines gemessen wurde. Eine detaillierte Charakterisierung zeigte eine Mehrzahl an stabilen Spines als ursächlich für die erhöhte Spinedichte, während keine zeitliche Änderung der Spinedichte über sechs Wochen detektiert wurde. Auch die Morphologie der dendritischen Spines war unverändert. Diese Ergebnisse deuten auf eine mögliche physiologische Rolle von APP und/oder dessen proteolytische Fragmente an Synapsen. Ein wichtiges neuropathologisches Merkmal von Morbus Alzheimer sind amyloide Plaques, die durch Aggregation des Abeta-Peptids zu Amyloidfibrillen mit einer gekreuzten beta-Faltblattstruktur entstehen. Demzufolge wurde im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit mithilfe der in vivo Zwei-Photonen-Mikroskopie, unter der wiederholten Anwendung des spezifischen fluoreszenten Markers Methoxy-X04, die Entstehungs- und Aggregationskinetik amyloider Plaques untersucht. Eine quantitative Auswertung von Plaquegrößen, -wachstumsraten und -dichten in zwei Altersgruppen der frühen und späten amyloiden Pathologie führte zur bisher detailliertesten in vivo Charakterisierung in einem Alzheimer-Mausmodell. Für eine präzise Messung der Plaquedichten wurde ein sehr großes Gehirnvolumen von 3 Kubikmillimeter pro Gruppe untersucht. In einem Langzeitversuch über 15,5 Monate mit einer zeitlichen Auflösung von einer Woche wurde erstmals eine komplette Kinetik des Plaquewachstums in einem Mausmodell beschrieben, die den gleichen Verlauf einer Sigmoid-Funktion aufwies, wie er bereits in vitro und in Alzheimer-Patienten gezeigt wurde. Die Plaquedichte stieg asymptotisch mit dem Alter an und folgte einer exponentiellen, einphasigen Assoziationsfunktion. Neu entstandene Plaques wiesen mit Abstand die kleinste Plaquegröße auf, die mit zunehmendem Alter anstieg. Die lineare Plaquewachstumsrate, gemessen als Zuwachs des Plaqueradius pro Woche, sank mit ansteigendem Alter der Mäuse, was sich in einer negativen Korrelation der Plaquewachstumsrate mit der Plaquedichte widerspiegelte. Sehr große Plaques wurden früh in der Entstehungsphase gebildet und die Größe am Ende der Untersuchung korrelierte mit ihrer Wachstumsrate. In der frühen Phase der Plaqueentwicklung nahmen die Plaques mit einer maximalen Wachstumsrate zu, die nicht durch die Abeta-Konzentration limitiert war. Die Wachstumsraten individueller Plaques waren sehr breit verteilt, was auf einen Einfluss lokaler Faktoren schließen ließ. Dieser Befund wurde gestützt durch den Langzeitversuch, da kein Zusammenhang zwischen den Wachstumsraten benachbarter Plaques detektiert wurde. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen ein physiologisches Wachstumsmodell, in dem Plaques sehr langsam über große Zeiträume wachsen bis zum Erreichen eines Äquilibriums. Durch die nachgewiesenen Parallelen zu den Befunden von in vitro Studien und in vivo Ergebnissen von Alzheimer-Patienten stellen die beschriebenen Zusammenhänge eine wertvolle Grundlage für die Translation von Ergebnissen zwischen präklinischer und klinischer Forschung zur Entwicklung von Abeta-senkenden Therapien dar. Im dritten Teil der Arbeit wurden die Effekte einer passiven Immunisierung gegen das Abeta-Peptid oder Abeta-Oligomere untersucht. Nach einer zweimonatigen Antikörper-Behandlung wurden keine Unterschiede in der Plaqueentstehungs- und Plaquewachstumskinetik gemessen. Eine in der Literatur beschriebene Akkumulation von Abeta-Oligomeren konnte durch eine in vivo Visualisierung mit einem hochspezifischen Antikörper gegen diese Molekülspezies nicht bestätigt werden. Lösliche Abeta-Peptide oder Abeta-Aggregate akkumulierten erwartungsgemäß um den amyloiden Kern von Plaques. Am Ende der Immunisierungsstudie wurde die synaptische Pathologie mittels immunhistochemischer Färbung der Prä- und Postsynapsen mit den Markern Synapsin und PSD-95 untersucht. Innerhalb amyloider Plaques wurden sehr niedrige Synapsendichten gemessen, die mit zunehmender Entfernung zum Plaque asymptotisch zu einem Plateau anstiegen. Diese Analyse zeigte erstmals, dass der Einflussbereich der toxischen Wirkung amyloider Plaques für Präsynapsen wesentlich größer ist als für Postsynapsen, was auf eine höhere Sensibilität von Präsynapsen schließen lässt. Abseits von Plaques im Cortex waren die Synapsendichten niedriger im Vergleich zu Wildtyptieren, wie durch den Vergleich der Plateaus gemessen wurde. Beide therapeutischen Antikörper zeigten eine partielle Normalisierung der Synapsendichte. Daraus folgt, dass die Abeta-Oligomere ursächlich für die Synapsenpathologie waren, da eine spezifische Neutralisierung dieser Abeta-Aggregate für einen Therapieeffekt ausreichte. Diese Ergebnisse bestätigen in vivo die toxische Wirkung von Abeta-Oligomeren auf Synapsen und beweisen eine mögliche Neutralisierung dieser löslichen Abeta-Aggregate durch eine passive Immunisierung.

Morbus Alzheimer ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz mit verheerendem Einfluss auf das Leben der Betroffenen, deren Angehörigen sowie die weltweiten Sozialsysteme. Durch die alternde Gesellschaft gewinnt die Krankheit immer mehr an Relevanz, vor allem da bisher weder die Ursache der Erkrankung bekannt noch hinreichende Therapien etabliert sind. Ein zentrales Problem in der Entwicklung neuer Therapieansätze liegt in dem Fehlen eines verlässlichen, breit einsetzbaren Frühdiagnoseverfahrens. In der vorliegenden Arbeit sollte geklärt werden, ob ein Nachweis der Alzheimer-typischen Proteinaggregate von Aβ und Tau in der Retina für ein potentielles Diagnoseverfahren genutzt werden kann. Dabei sollte eine Methode etabliert werden, bei dem eine Aβ- und Tau-spezifische, fluoreszente Sonde systemisch appliziert und schließlich das gebundene Fluorophor unter Verwendung eines Retina-Scanners detektiert wird. Dieses Verfahren sollte zunächst in Mausmodellen des Morbus Alzheimer etabliert werden, die laut Literaturangaben Aβ-Plaques (u.a. DeltaE9 und Tg2576) bzw. fibrilläre Tau-Aggregate (P301S) im Gehirn und der Retina entwickeln. Unter Verwendung Aβ- bzw. Tau-spezifisch bindender Fluorophore (FSB und BSc4090) konnte in vivo kein Nachweis von Aβ-Plaques in der Retina mehrerer transgener Mauslinien erbracht werden. Begleitende histologische Untersuchungen zeigten ebenfalls keinerlei Anzeichen für Aβ-Plaques in diesen Retinae, was im Widerspruch zu publizierten Arbeiten steht. In der P301S-Linie gelang hingegen erstmals der in vivo Nachweis von fibrillären Tau-Aggregaten in retinalen Ganglienzellen unter Verwendung des Farbstoffes FSB. Dieser Befund wurde genutzt, um den Verlauf der Pathologie in der Retina der P301S-Linie über mehrere Monate zu verfolgen. Dabei wurde ein kontinuierlicher Anstieg der Anzahl von retinalen Ganglienzellen mit fibrillären Tau-Aggregaten festgestellt. Anzeichen für einen hierdurch bedingten Zellverlust fanden sich allerdings nicht. Diese Methode erlaubte erstmalig die Durchführung nicht-invasiver Langzeitexperimente zur Untersuchung von Wirkstoffen, die eine Bildung fibrillärer Tau-Aggregate verhindern sollen. Mit den verwendeten GSK3-Inhibitoren konnte allerdings kein Effekt beobachtet werden. Parallel zu den Experimenten im Mausmodell wurden histologische Untersuchungen an den Retinae verstorbener Alzheimer-Patienten durchgeführt. Analog zu den Befunden in den Mausmodellen konnten in den Retinae von Alzheimer-Patienten keine Aβ-Plaques nachgewiesen werden. Zwar wurden Ablagerungen von hyperphosphoryliertem Tau in den Retinae der Alzheimer-Fälle nachgewiesen, fibrilläre Tau-Aggregate fanden sich allerdings nicht. Somit kann der in vivo Nachweis fibrillärer Tau-Aggregate in der Retina des P301S-Modells nicht auf die humane Diagnose übertragen werden

Wed, 9 Jan 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15245/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15245/1/Hogl_Sebastian.pdf Hogl, Sebastian

Mit der Cholesterolbiosynthese sind verschiedenste Krankheiten assoziiert, wie beispielsweise Hypercholesterinämie oder auch neurodegenerative Krankheiten wie Morbus Alzheimer oder die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Andererseits werden durch die kontinuierlich steigende Anzahl immun supprimierter Patienten Infektionen mit opportunistischen Pilzen ein schwerwiegendes Problem steigender Bedeutung. Da sich die Enzyme der Cholesterol- und der Ergosterolbiosynthese unterscheiden, ist es möglich, in diese selektiv einzugreifen. Durch Inhibition einzelner Enzyme der Cholesterolbiosynthese ergeben sich Möglichkeiten zur Senkung des Serumcholesterolspiegels und damit zur Behandlung der Hypercholesterinämie oder auch Ansätze zur Behandlung oder gezielteren Untersuchung von anderen Cholesterolbiosynthese-assoziierten Erkrankungen. Die selektive Hemmung von Enzymen der Ergosterolbiosynthese kann zur Behandlung von Erkrankungen durch schädliche Pilze oder Protozoen genutzt werden. Im Rahmen dieser Arbeit gelang es diverse Modifikationen in der Seitenkette von Steroidderivaten ausgehend von Ergosterol durchzuführen und so beispielsweise Gruppen mit potenzieller Reaktivität gegenüber Thiolen, metallchelatisierende Gruppen oder auch Ester und Amide einzuführen. Unterschiedlichste Strukturen ließen sich in arbeitskreisinternen Assays als potente selektive Inhibitoren verschiedener Enzyme der Ergosterol- oder Cholesterolbiosynthese klassifizieren.

Mon, 30 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10860/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10860/1/Bittner_Tobias.pdf Bittner, Tobias ddc:570, ddc:500, Fakultät für Biologie

Die Synucleinopathien sind eine Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die durch pathologische Ablagerungen des Alpha Synucleins charakterisiert sind. Sie umfassen unter anderem den Morbus Parkinson, die Demenz mit Lewy-Körperchen, die multiple Systematrophie und die Lewy Körperchen Variante des auch durch Ablagerungen des Tau Proteins gekennzeichneten Morbus Alzheimer. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse von Aggregationsprozessen des Alpha Synucleins durch einzelmolekülspektroskopische Verfahren und die Entwicklung neuer Techniken zur Analyse von Koaggregationsprozessen verschiedener Proteine. Hierzu wurden Synuclein und Tau Proteine rekombinant in E. coli hergestellt, aufgereinigt, durch Gelelektrophorese und Western Blot charakterisiert und Aggregationsprozesse unter in vitro Bedingungen untersucht. Rekombinantes Alpha Synuclein kann unter bestimmten Bedingungen in vitro zu fibrillären, amyloiden Strukturen aggregieren. Diese Aggregate ließen sich durch eine spezifische Änderung der Thioflavin T Fluoreszenz spektroskopisch nachweisen, mittels Elektronenmikroskopie darstellen, und zeichneten sich durch partielle Resistenz gegen die Einwirkung der Serin Protease Proteinase K aus. Durch Einbau von homologen Sondenmolekülen, die zuvor mit einer fluoreszenten Gruppe kovalent konjugiert wurden, ließ sich die Fibrillenbildung auch mit einzelmolekülbasierten, konfokalen, fluoreszenzspektroskopischen Analyseverfahren wie der Kreuzkorrelationsanalyse und der SIFT-Methode (engl. Scanning for Intensely Fluorescent Targets) darstellen. Der Nachweis der Fibrillenbildung war durch die fluoreszenzspektroskopischen Verfahren 100 fach sensitiver möglich. Im Vergleich mit nicht amyloidogenen Proteinen wie Beta Synuclein und Serum Albumin konnte zudem die Spezifität der Aggregation gezeigt werden. Bei neurodegenerativen Erkrankungen findet sich zum Teil die Beteiligung mehrerer amyloidogener Proteine am pathologischen Prozess. Durch die Möglichkeit der simultanen Anregung verschiedener Fluoreszenzsonden bei verschiedenen Wellenlängen und der Differenzierung des emittierten Fluoreszenzsignals konnten Koaggregationsprozesse in heterogenen Systemen mit Hilfe der Einzelmolekülspektroskopie untersucht werden. Es zeigte sich, dass Alpha Synuclein sowohl mit seinem Maushomolog, als auch mit den beiden humanen Parkinson-assoziierten Mutanten A30P und A53T gemischte Fibrillen bildet, während Beta Synuclein einen hemmenden Einfluss auf die Alpha Synuclein Fibrillenbildung aufwies. Mit Hilfe des zweifarbigen Systems ließ sich auch der Anlagerungsprozeß von Alpha Synuclein Monomeren an vorbestehende, amyloide Alpha Synuclein Aggregate darstellen, was einen weiteren Einblick in die molekulare Pathophysiologie der Synucleinopathien bot. Es wird vermutet, dass bereits Oligomerformationen einen neurotoxischen Effekt besitzen. Die besondere Sensitivität der konfokalen Einzelmolekülspektroskopie erlaubte ebenfalls die Detektion von frühen oligomeren Aggregaten des Alpha Synucleins sowie des Tau Proteins. Es konnte gezeigt werden, dass Alpha Synuclein bereits auf Oligomerebene heterogene Aggregate mit dem Tau Protein bildet, was durch die Tatsache, dass es sich bei beiden um intrazelluläre Proteine handelt, eine potentielle pathophysiologische Relevanz besitzt. Im Rahmen von Versuchsreihen zum Einfluss von Liquor aus an verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen leidenden Patienten, ließen sich Hinweise auf eine mögliche neuroprotektive Funktion des Liquors gewinnen. Dieser zeigte nach Gelfiltration in bestimmten Fraktionen deutlich aggregationshemmende Eigenschaften. Diese Fraktionen besitzen einen hohen Gehalt an Albumin. Zusammen mit in vitro gewonnenen Daten, die einen hemmenden Einfluss von Albumin auf die Aggregation des Alpha Synucleins zeigen, sind dies Hinweise, dass die protektive Eigenschaft an den Albumingehalt des Liquors gekoppelt ist. Das diagnostische Potential der entwickelten Messmethode verdeutlichten parallel durchgeführte Analysen von Influenza-Impfstoffpräparationen, in denen gezeigt werden konnte, dass sich Partikel mit unterschiedlichen Oberflächenepitopen auch in Mischungen differenzieren lassen. Durch den Einsatz von spezifischen fluoreszenzmarkierten Antikörpern ließen sich eindeutig bestimmte Influenzastämme anhand der Oberflächenepitop-Konfiguration identifizieren. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die konfokale Einzelmolekülspektroskopie eine äußerst sensitive und hochdurchsatzfähige Nachweismethode zur Untersuchung der molekularen Vorgänge im Rahmen der Alpha Synucleinopathien darstellt, deren Potential sich nicht allein auf die Grundlagenforschung beschränkt, sondern auch diagnostische Möglichkeiten beinhaltet und eine neue Methode zur Suche von bisher noch nicht beschriebenen, pharmakologisch interessanten Strukturen bietet.

Unmethylierte bakterielle DNA, die reich an CG Sequenzen ist stimuliert das angeborene Immunsystem. Die Vermittlung dieser Wirkung erfolgt über den Toll-like Rezeptor 9. Reine CG Sequenzen sind im Organismus nicht stabil, da sie sehr rasch von den körpereigenen Nukleasen abgebaut werden. Mit synthetisch hergestellten Oligodeoxyribonukleotiden, sogenannten CpG-ODNs, kann eine Nukleaseresistenz erzielt werden und der immunstimulatorische Effekt nachgeahmt werden. Weiterhin wirken sich CpG-ODNs positiv auf den Verlauf von bakteriellen Infektionen, Tumoren und Prioninfektionen aus. Man weiß, dass eine Aktivierung des Immunsystems durch einmalige Gabe von CpG-ODNs nur über einen kurzen Zeitraum stattfindet. Die CpG-ODNs führen im Organismus innerhalb von Minuten zu einem mRNA Anstieg und innerhalb von Stunden zu einer kurzfristigen Zytokinsekretion und IgM Produktion, werden dann aber rasch abgebaut, so dass der immunstimulatorische Effekt in der Regel nur kurz anhält. Um CpG-ODN als Therapeutikum besser nutzen zu können liegt der Wunsch nahe, die Wirkung von CpG-ODN zu verlängern. Eine mögliche Strategie ist hierbei eine repetitive Applikation. Ziel dieser Arbeit war, den immunstimulatorischen Effekt von repetitiver CpG-ODN-Gabe besser zu verstehen und mit der Repetition die Wirkung zu verlängern. Damit könnte CpG-ODN als Therapeutikum bei bakteriellen Infektionen, Tumoren und bei Prionerkrankungen wirkungsvoll eingesetzt werden. In dieser Arbeit wurden jeweils 12 Gruppen zu je 5 Mäusen gebildet, wobei die jeweiligen Gruppen an 5, 7 oder 21 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN Applikation i.p. erhielten. Die Mäuse wurden anschließend an Tag 7 oder 28 während bzw. nach der Behandlung getötet. So erhielt man folgende Gruppen: 5x-CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelte, an Tag 7 getötete Mäuse 5x-CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelte, an Tag 28 getötete Mäuse 7x-CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelte, an Tag 7 getötete Mäuse 21x-CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelte, an Tag 28 getötete Mäuse Im Verlauf der Arbeit, die die immunmodulatorische Wirkung auf das Gehirn und die Leber der Maus untersucht, konnten zusammenfassend folgende Ergebnisse herausgearbeitet werden, die mittels Real time PCR und Immunhistologie gewonnen wurden. Im Gehirn führt CpG-ODN zu einer mindestens einwöchigen Hochregulierung der mRNA von TNFα. Des Weiteren kommt es zu einer mindestens zweitägigen C1q und IFNg Hochregulierung. Eine IL-12p40 Hochregulierung findet nur ca. 18 Stunden statt, während eine STAT3 Hochregulierung nicht nachweisbar ist. In der histologischen Betrachtung finden sich in der HE Färbung keine pathologischen Veränderungen der Hirnarchitektur und in einer immunhistologischen Färbung mit CD 11b und GFAP bindenden Antikörpern keine Unterschiede zwischen den CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelten Tieren. In der Leber findet sich eine signifikante Hochregulierung von IL-12p40 über mindestens drei Wochen und eine C1q, TNFα und IFNg Hochregulierung von mindestens einer Woche. Histologisch finden sich in der HE Färbung massive Leukozyteninfiltrate über mindestens zwei Tage. In der Immunhistologie sieht man an den Infiltraten beteiligte aktivierte Makrophagen, T und B-Lymphozyten, jeweils dargestellt mit CD 11b, CD 8 und B220 bindenden Antikörpern. Es zeigte sich, dass eine repetitive CpG-ODN-Gabe eine verlängerte stimulatorische Wirkung auf das Immunsystem ausübt, was Voraussetzung für den Einsatz als Therapeutikum ist. Besonders bemerkenswert ist die Tatsache, dass man durch periphere Gabe von CpG-ODN im Gehirn eine Immunstimulierung erreichen kann. Diese könnte im Rahmen einer Therapie von Prionerkrankungen, anderen Gehirninfektionen, Morbus Alzheimer oder Gehirntumoren Anwendung finden. Allerdings sind noch weitere Studien nötig, um Risiken wie Hepatotoxizität oder Autoimmunität besser abschätzen zu können und den Mechanismus zu erforschen, wie durch periphere Gabe von CpG-ODN eine immunologische Gehirnaktivierung erreichen wird. Eine wichtige Frage für die Zukunft ist hierbei, ob die Wirkung von CpG-ODN direkt auf die Gehirnzellen wirkt oder ob es einen second messenger gibt, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet.

Im Rahmen der immer älter werdenden Weltbevölkerung nimmt die medizinische, aber auch die sozioökonomische Bedeutung degenerativer Erkrankungen, zu denen auch der Morbus Alzheimer gezählt wird stetig zu. Die Tatsache dass das Amyloid-Precursor-Protein (APP) mit seinen proteolytischen Abbauprodukten wie dem Aβ in der Pathogenese dieser Erkrankung eine zentrale Rolle spielt ist unbestritten und wurde in zahlreichen Studien gezeigt. Jedoch ist die eigentliche physiologische Funktion dieses Proteins, welches in Neuronen hauptsächlich im Bereich der Synapsen lokalisiert ist, weiterhin noch äußerst unklar. Die zumindest teilweise Klärung dieser grundlegenden Frage ist die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit. Hierzu wurden elektrophysiologische Messungen an hippocampalen Neuronen autaptischer Primärzellkulturen durchgeführt. Es zeigt sich, dass hippocampale Neurone von Mäusen die kein APP produzieren (APP-knockout) nicht nur erhöhte Amplituden AP-evozierter EPSCs aufweisen, sondern auch dass die Leerung ihres präsynaptischen Vesikelpools durch repetitive Stimulation verringert ist. Durch Versuche, die den Readily Releaseable Vesikelpool durch osmotische Stimulation vollständig leeren, konnte weiterhin gezeigt werden, dass die absolute Transmittermenge dieses Pools bei den APP-knockout Zellen signifikant erhöht ist. Zusätzlich ergaben Auswertungen spontaner Aktivität dieser Zellen eine gleich bleibende Amplitude und eine signifikant erhöhte Frequenz der sog. miniature EPSCs. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass der Verlust von APP in hippocampalen Neuronen, zu einer Vergrößerung des präsynaptische Vesikelpools, am ehesten durch eine erhöhte Anzahl funktioneller Synapsen führt. Dies bestätigen auch, über diese Arbeit hinausgehende morphometrische Daten, die einen Anstieg der Synapsendichte in kultivierten Neuronen der APP-knockout Maus zeigen. In Zusammenschau mit andereren Studien liegen die vorliegenden Ergebnisse den Schluss nahe, dass APP vermutlich über sein proteolytisches Spaltprodukt Aß die synaptische Übertragung moduliert.

Thu, 15 Nov 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7737/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7737/1/schultheiss_caroline.pdf Schultheiß, Caroline d

In dieser Arbeit wurden mit Hilfe einer neuartigen Screening-Methode im Hochdurchsatz-Maßstab Gene identifiziert, welche einen Schutz vor dem bei Morbus Alzheimer assoziierten oxidativen Nervenzelltod vermitteln können. Dazu wurde jeder Klon einer cDNA Kollektion einzeln in klonale hippokampale Mausneuronen der Zelllinie HT-22 transient transfiziert und die Zellen anschließend mit einer toxischen Konzentration Wasserstoffperoxid stimuliert. Nach Inkubation wurde der Anteil lebender Zellen als Grad für den durch das transfizierte Gen vermittelten Schutz bestimmt. Auf diese Weise konnten sechs Gene identifiziert werden, welche HT-22 Zellen signifikant vor toxischen Konzentrationen von Wasserstoffperoxid schützten. Vier der sechs Gene: Glutathion Peroxidase-1, Peroxiredoxin-1, Peroxiredoxin-5 und Katalase, kodieren direkt antioxidativ wirkende Genprodukte, deren Identifikation die Funktionalität des Screening-Systems bestätigte. Neben Genen, deren Proteintranskripte direkt antioxidativ wirken, konnte des Weiteren der Transkriptionsfaktor Nrf2 und das Enzym Glutamin: Fruktose-6-phosphat Amidotransferase-2 (Gfat-2) detektiert werden. Nrf2 aktiviert die Transkription sog. „antioxidant response element (ARE)“-regulierter Antioxidanzien und detoxifizierender Enzyme, und wirkt somit indirekt schützend. Für Gfat-2 war bisher noch kein direkter Zusammenhang für die Protektion vor oxidativem Stress beschrieben. Mit der Charakterisierung dieses Effektes wurde begonnen. Parallel zu diesem Screening-Ansatz wurden Zelllinien generiert, die gegen oxidativen Zelltod resistent sind. Als Modell dienten Mausneuronen der Zelllinie HT-22. Von dieser Zelllinie wurden Klone isoliert, die resistent gegenüber den oxidativen Substanzen Glutamat und Wasserstoffperoxid sind. Untersucht wurde dabei die Genexpression der resistenten Klone mit der der sensitiven parentalen Zellen. Der Grad der Genexpression wurde dabei mit Hilfe von Affymetrix-Chips untersucht. Getestet wurde inwieweit die Überexpression derjenigen Gene, die in beiden resistenten Zelllinien eine verstärkte Expression aufwiesen, einen Schutz in den sensitiven Zellen gegenüber einem oxidativem Stress vermitteln konnte. Eine Stichprobe von 25 Genen bestätigte dabei keinen Zusammenhang zwischen starker Expression und funktioneller Protektion. Zusätzlich wurde überprüft, ob die verminderte Sensitivität H2O2- und Glutamat resistenter Zelllinien auf einen oxidativen Stress eine verminderte Regulation Apoptose induzierender Gene mit sich bringt. Ein Datenbankabgleich identifizierte neun Gene, die in beiden resistenten Zelllinien vermindert exprimierten und deren Überexpression in HEK 293 Zellen Apoptose induzierte. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass der in dieser Arbeit beschriebene funktionelle Screening-Ansatz im Vergleich zu genomweiten Expressionsanalysen deutliche Vorteile bei der Identifizierung von Gen-Funktionen besitzt, ohne dabei Einschränkungen in der untersuchten Probenzahl hinnehmen zu müssen. Die in beiden Ansätzen identifizierten Gene, könnten als Ansatzpunkte für neuroprotektive Wirkstoffe genutzt werden.

Mon, 29 Sep 2003 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1560/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1560/1/Schaefer_Monika.pdf Schäfer, Monika ddc:570, ddc:500, Fa

Thu, 24 Jul 2003 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1201/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1201/1/Viskorf_Andrea_K_A.pdf Viskorf, Andrea Katharina Alice ddc:610, ddc:600, Medi

Thu, 4 Jul 2002 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/582/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/582/1/Voith_Sylvia.pdf Voith, Sylvia ddc:610, ddc:600,