Podcasts about blockierung

Schreib uns einen Kommentar! (keine Antworten möglich)Bella ist eine Hexe der Chaosmagie, Coach, Mutter und betreibt neben vielen anderen Projekten die erfolgreiche Dischord-Community "Hexenkesselliebe" mit zahlreichen Angeboten für erfahrene wie für Junghexen. Wir sprachen mit Bella über ihren Weg in Hexentum und Zauberei, ihre medialen Fähigkeiten und die Beziehung zwischen ihnen und der Ausübung von Magie. Bella konnte uns außerdem von der erfolgreichen mgischen Blockierung ihrer Fähigkeit, die Geister Verstorbener wahrzunehmen, berichten. Alles zu Bellas Aktivitäten findest du hier: https://linktr.ee/HexenkesselliebeKomm' doch auf ein Tässchen zu uns an den Teetisch!_______________________NEU: Wir verlosen bis Dienstag jede Woche ein kostenloses Mini Reading Lenormand!Das Okkulte Teehaus bietet jetzt neben Konsultationen auch Lesungen mit Lenormand und Renaissance Geomantie sowie den beliebten Crossed Conditions Check zur schnellen Überprüfung von Schadensmagie! HIERUnser Buch Magie für Reinigung und Schutz. Du kannst es hier bestellen! https://lmy.de/dyTaSchreib uns hier eine Direktnachricht!Schau auch mal gerne auf unserer Website vorbei:https://dasokkulteteehaus.com/Wenn du uns schreiben magst, freuen wir uns sehr! Gerne hier: houseofagathodaimon@gmail.com für den Ordenundpodcast@dasokkulteteehaus.com für unseren Podcastund kontakt@dasokkulteteehaus.com für Plattform und KonsultationenWenn du den Podcast unterstützen möchtest, hinterlasse uns am Liebsten eine Rezension auf deiner liebsten Podcast-Plattform!

Die ukrainische Entscheidung, die Lukoil-Öllieferungen an Ungarn und die Slowakei zu unterbinden, sorgt für große Spannungen. Die Länder erwarten Hilfe von der EU, haben aber gleichzeitig ernsthafte Gegenmaßnahmen angekündigt. Die Ukraine riskiert möglicherweise auch ihre Stromversorgung.

Ex hat mich blockiert - 3 Gründe, warum das dich nicht an der Rückgewinnung hindern muss! In der heutigen Folge geht es um das Thema Ex zurückgewinnen trotz einer Blockierung. Glaubst du mir, wenn ich sage:Für das Zurückgewinnen deines oder deiner Ex-Partnerin muss es nicht entscheidend sein, ob du blockiert wurdest!? Und warum das so ist, das zeige ich dir in der heutigen Folge. Viel Spaß beim Zuhören. Du möchtest persönliche Hilfe beim Ex zurückgewinnen? Dann sichere dir hier ein kostenloses Beratungsgespräch

Rückenschmerzen sind weit verbreitet. In einer 2021 veröffentlichen Studie des Robert-Koch-Institutes gaben von insgesamt über 5000 Befragten 61,3% an, in den letzten zwölf Monaten Rückenschmerzen gehabt zu haben. Dabei waren Schmerzen im unteren Rücken mehr als doppelt so häufig wie im oberen Rücken. Frauen waren insgesamt häufiger von Rückenschmerzen betroffen als Männer (Journal of Health Monitoring, 2021, 6(S3)). Man unterscheidet den sog. unspezifischen und spezifischen Rückenschmerz. In dem aktuellen Podcast beschäftigen wir uns mit dem unspezifischen Rückenschmerz und erläutern die Symptome, mögliche Ursachen und die Behandlungsoptionen.

Unsere Themen: +++ Grenzregion zur Ukraine: Was hinter den Angriffen in Belgorod steckt +++ Blockierung des Heizungsgesetzes: Über die Verzögerungstaktik der FDP +++ Hallo, Außerirdische: Wie der Erstkontakt ablaufen könnte +++ Schuldenstreit: Welche Folgen ein US-Zahlungsausfall hätte +++ Whatsapp-Nachrichten: Neue Korrekturfunktion +++ **********Ihr könnt uns auch auf diesen Kanälen folgen: Tiktok und Instagram.

Heute gibt es ein „Tutorial for podcasters", also ein „TFP“. In dieser (Video-)Folgen Reihe werde ich die Funktion rund und das Thema Podcast erklären (wie macht man Kommentare/Umfragen, wie macht man Video-Folgen, wie entblockiert man Leute im Community-Tab, ect.) ☆Cover: „ohne Namen“☆ --- Send in a voice message: https://podcasters.spotify.com/pod/show/hey-amelie/message

In der 79. Episode von Xboxmojo teilt Thomas seine Ersteindrücke zu Ghostwire Tokyo. Erfahrt mehr über das Gameplay, dem Stand der Technik und wie die Atmosphäre eines Tokios als Geisterstadt eingefangen wurde.Außerdem wird über das brandaktuelle Thema der Blockierung der Übernahme von Activision Blizzard durch die CMA UK besprochen. Analyse der Gründe hinter dieser Entscheidung und welche Auswirkungen dies auf die Videospielindustrie und vor allem Xbox haben könnte.

Wie bitte kann Wein ledrig schmecken? Nach Kaffee oder Holunderblüten? In dieser Folge geht Lou der großen Frage nach, wie Aromen und Geschmackrichtungen einen Wein verfeinern und vor allem: wie es Dir gelingt, sie auch herauszuschmecken. Perfekt erklären kann das der Wein- und Sensorikexperte Martin Darting. Als Synästhetiker gehört er zu den wenigen Menschen, die Farben schmecken, Gerüche hören und Töne sehen können. Gemeinsam mit Lou sprechen sie darüber, wie man herausfindet, was ein Wein zu erzählen hat. Wein der Woche: Scheurebe Qualitätswein https://www.edeka.de/unsere-marken/produkte/em-ohne-markenname-scheurebe-weiss-4311605700759/ Typisch für diesen feinherben Weißwein ist der Geschmack von Litschi, Cassis und Grapefruit. Aufgrund der feinen Säurestruktur und der ausladenden Aromatik wird die Scheurebe gerne auch mal als der deutsche Sauvignon Blanc bezeichnet. Weinlexikon: R wie retronasale Wahrnehmung Im Flugzeug ist nicht nur unsere Beinfreiheit eingeschränkt, sondern auch unser geschmackliches Empfinden. Deshalb schmeckt Wein in der Luft ganz anders als auf dem Boden. Schuld daran sind trockene Schleimhäute, die Dehydrierung unseres Körpers und die damit verbundene Blockierung unserer retronasalen Wahrnehmung. Denn vieles, was wir zu schmecken glauben, passiert in Wahrheit mit unserem Riechrepthiel. Auf Langstreckenflügen sinkt die Funktion unserer Nase um bis zu 30%. Das hat zur Folge, dass wir Aromen weniger wahrnehmen und der angebliche Geschmack abflacht. Aus diesem Grund sind nicht alle Weine und Speisen für den Genuss in der Luft geeignet. Das erklärt auch, warum die Differenzierung zwischen Riechen und Schmecken so wichtig ist. Denn Aromen lassen sich nur riechen – nicht schmecken! Genau das Richtige für Deine Weinprobe und zum Üben von Verkostungen: Das Cheers! Aromarad https://www.edeka.de/services/edeka-medien/cheers-podcast/index.jsp Lust auf den perfekten Weinmoment? Mit den Cheers! Weinplaylisten findest Du tolle Musik zu jeder Flasche Wein: https://open.spotify.com/user/31umv65e2qkqtw3xamou2qwcoska Möchtest Du uns eine Frage stellen, etwas loswerden oder ein Thema vorschlagen? Dann schreib uns gerne an cheers@edeka.de. Wir freuen uns, von Dir zu hören – Cheers! Weitere Infos zu unserem Podcast findest Du unter edeka.de/cheers. Besuche uns auch gerne auf Instagram: https://www.instagram.com/cheers_weinpodcast/

Wie oft bewerten wir Menschen nach ihrem Verhalten, dass ihnen abverlangt wird. Besonders für Kinder kann dies schwere Folgen haben, wenn sie die Erwartungen der Erwachsenen nicht erfüllen können. Oft wird ihnen dann Faulheit oder Unvermögen unterstellt, obwohl eigentlich Angst oder Scham die Ursache der Blockierung ist. Wir haben wieder einige Tipps mitgebracht, um Situationen besser einschätzen zu können und pädagogisch wertvoller handeln zu können. Wir wünschen gute Unterhaltung. Und los geht's!

Chiropraktiker vs. Chirotherapeut, Blockierungen vs. Blockade und Einrenken ist Quatsch vs. sinnvoll - Alle Informationen kompakt in einer Folge. Knackst du mit deiner Wirbelsäule? Hast du dich schon mal einrenken lassen? Und ist das schädlich oder gesund? Das hat sich auch Isabelle Kurz, die Moderatorin von RTL Punkt 12 gefragt und Cordelia in ihrer Praxis besucht. Gemeinsam sind sie diesem Phänomen nachgegangen: Das Einrenken der Wirbelsäule. Darfst du dich selbst einrenken? Wenn ja, wie geht es richtig und was solltest du beachten? Und ist es wichtig, dass es laut dabei knackt? In der heutigen Folge verrät dir Cordelia alles, was du über die Chirotherapie der Wirbelsäule wissen solltest. Konkret erfährst du wann korrektes Einrenken wichtig sein kann und wieso das Knacken sich manchmal für dich gut anfühlt. Du erfährst außerdem den Unterschied zwischen Chiropraktiker und Chirotherapeut, Blockade und Blockierung, wieso eigentlich manchmal Körperabschnitte knacken und was das für dich bedeuten kann. Die Journalistin von RTL hat sich jedenfalls getraut und hat es richtig… knacken lassen! Traust auch du dich? Hör doch mal rein und erschaffe auch heute ein Stück Gesundheit in deinem Alltag! Über eine Bewertung bei iTunes und/oder Spotify freut sich Cordelia sehr. Du kannst außerdem diesen Podcast auf einer Plattform deiner Wahl abonnieren, um keine weitere Folge mehr zu verpassen. _____ Wenn dich das Thema Knochenknacken interessiert, höre dir diese Folgen an: 59 // Knochenknacken: Was wirklich im Gelenk passiert und ob es schädlich ist...: https://gesundheitkannstdulernen.podigee.io/59-neue-episode _____ Hier findest du mehr zu Dr. Cordelia Schott: ► Instagram: https://www.instagram.com/drcordeliaschott/ ► TikTok: https://www.tiktok.com/@dubistdochaerztin?lang=de-DE ► Website: www.dr-cordelia-schott.de ► Twitter: https://twitter.com/cordelia_schott ► LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/dr-cordelia-schott-bb861079

25. Februar 1986: Auf den Philippinen wird nach einer friedlichen Revolution Corazon Aquino als erste Präsidentin der Philippinen vereidigt. Der bisherige Präsident, Ferdinand Marcos, der die Philippinen über 20 Jahre lang zunächst demokratisch und ab 1972 diktatorisch regiert hatte, flieht mit seiner Frau Imelda Marcos nach Hawaii. Während seiner Regentschaft soll Marcos zwischen 5-10 Mia. Dollar an Korruptionsgelder zusammengerafft und zu grossen Teilen ins Ausland transferiert haben. Als der Bundesrat Wind davon erhält, dass die Marcos-Familie Gelder auf Schweizer Bankkonten abziehen will, verfügt er gestützt auf Notrecht die vorsorgliche Sperre der Vermögenswerte. Die Familie Marcos geht gegen die - mittlerweile gestützt auf das IRSG vorgenommene - Blockierung ihrer Konten gerichtlich vor. Der Fall landet vor dem Bundesgericht und ist der Anfang einer jahrelangen juristischen Odyssee.

Die Landesmedienanstalten verpflichten Internetanbieterinnen zur Blockierung des Porno-Portals xHamster. Möglich, dass demnächst auch weitere bekannte Portale wie Pornhub, YouPorn und Co. betroffen sein werden. Bist Du vom Facebook-Datenleck betroffen? Checke es hier und hole Dir 500 Euro von Facebook! → https://wbs.law/facebook-datenleak

In unserem Podcast haben wir in den vergangenen 12 Monaten über viele spannende, abwechslungsreiche Themen gesprochen. Es ging um Psychologie, Negativ-Zinsen, Startup-Wahn, die Blockierung des Suezkanals. Wir sprachen über Gleichberechtigung, das Bestehen in Zeiten von Amazon-Dominanz, Niedrigsteuern, die Generation Weichei, den Klimawandel, Lieferengpässe, Jeff Bezos, Mark Zuckerberg und viele andere Dinge. Obwohl in diesem Jahr eine Menge passiert ist, war das beherrschende Thema dabei natürlich immer wieder Corona - und vermutlich wird die Pandemie uns noch ein ganze Weile beschäftigen. Was war im vergangenen Jahr wichtig und welche Lehren ziehen wir daraus? Darum geht es im heutigen Live-Mitschnitt des großen Jahresrückblicks 2021!

Hast Du die ganzen Neuerungen bei ZOOM in 2021 mitbekommen? Welche haben Dir besonders gut gefallen? Welche findest Du eher so lala oder total sinnlos?    Ende 2021 wurde ZOOM als erste Anbieter von Videokonferenzlösungen, der einen Teil seiner Software durch Dritte nach dem internationalen Standard Common Criteria vom BSI zertifiziert. Ich freue mich darüber riesig und beglückwünsche ZOOM zu diesem Schritt.   2022 erfreut uns ZOOM endlich mit einem neuen Whiteboard und ich bin fest davon überzeugt, dass wird der Knaller.    Inhalt:

Ein weiteres Jahr ist vergangen und es flog ein weiteres Mal schneller als eine Silvesterrakete an uns vorbei.Auch das erste Jahr von Stereophonie neigt sich dem Ende zu. Um euch einen informativen Jahresabschluss zu bieten, wollen wir heute das Jahr 2021 und unseren Podcast Revue passieren lassen.Vom Sturm auf das Kapitol bis zur Blockierung des Suezkanal durch das Containerschiff „Ever Given“.Von der Sturmflut im Aartal bis zur 16. Europameisterschaft.Von diesjährigen Corona-Wellen bis zur Bundestagswahl 2021.Außerdem sprechen wir über unser neues Podcastkonzept und wollen über das Böllerverbot und die Traditionen an Silvester diskutieren.All das und mehr in unserer heutigen Folge. Klar und deutlich. In Stereo.Themen ab 00:12:00.Unsere allgemeinen Datenschutzrichtlinien finden Sie unter https://art19.com/privacy. Die Datenschutzrichtlinien für Kalifornien sind unter https://art19.com/privacy#do-not-sell-my-info abrufbar.

Themen der Sendung: Grüne und FDP führen erste Gespräche und kündigen weitere Vorsondierungen für Freitag an, Sozialdemokraten bestätigen Fraktionsvorsitzenden Mützenich im Amt, Berliner Wahlleiterin Michaelis tritt wegen zahlreicher Pannen am Wahltag zurück, Anstieg der Erdöl- und Erdgaspreise wird sich laut Experten auf die Lebenshaltungskosten auswirken, Russland droht YouTube mit Sperrung wegen Blockierung deutschsprachiger Kanäle von Staatsmedium RT, Nordkorea vermeldet erfolgreichen Test einer Hyperschallrakete, Schwedische Right Livelihood-Stiftung verleiht "Alternativen Nobelpreis" an vier Menschenrechts- und Umweltaktivisten, Ukraine gedenkt der im Zweiten Weltkrieg von deutschen Soldaten ermordeten Kiewer Juden, Lavastrom auf Kanareninsel La Palma erreicht Atlantischen Ozean, Windhose über Kiel verletzt vier Menschen, Die Lottozahlen, Das Wetter

Themen der Sendung: Grüne und FDP führen erste Gespräche und kündigen weitere Vorsondierungen für Freitag an, Sozialdemokraten bestätigen Fraktionsvorsitzenden Mützenich im Amt, Berliner Wahlleiterin Michaelis tritt wegen zahlreicher Pannen am Wahltag zurück, Anstieg der Erdöl- und Erdgaspreise wird sich laut Experten auf die Lebenshaltungskosten auswirken, Russland droht YouTube mit Sperrung wegen Blockierung deutschsprachiger Kanäle von Staatsmedium RT, Nordkorea vermeldet erfolgreichen Test einer Hyperschallrakete, Schwedische Right Livelihood-Stiftung verleiht "Alternativen Nobelpreis" an vier Menschenrechts- und Umweltaktivisten, Ukraine gedenkt der im Zweiten Weltkrieg von deutschen Soldaten ermordeten Kiewer Juden, Lavastrom auf Kanareninsel La Palma erreicht Atlantischen Ozean, Windhose über Kiel verletzt vier Menschen, Die Lottozahlen, Das Wetter

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Hey Du wundervoller Mensch! In dieser Episode geht es um den 1. Schritt den du jetzt gleich machen kannst, um deine Selbstsabotage, deine Blockierung nach und nach zu entladen. Es ist eine Übung die dich in dein Unterbewusstsein blicken lässt, welche Programme, welche Rolle du einnimmst, wenn du dich selbst sabotierst-dir selbst im Weg stehst. Nimm dir Zettel und Stift zur Hand und let´s go! Weiteren Input findest du hier: https://www.facebook.com/SpiritualandEmpowermentCoach/ Facebook Gruppe: Lebe deine innere Wahrheit https://www.facebook.com/groups/322080559485813/ https://www.instagram.com/simona_namaste/ https://prana-up.de Wie wärs für dich diese Übung zu machen? Hat es dir geholfen, dich mehr kennenzulernen? Hat es dir eine weitere Türe zu deinen Sabotage Programmen geöffnet? Über dein Feedback freue ich mich riesig. Hier geht`s zum Online Video Kurs KEINE ZWEIFEL https://www.udemy.com/course/keine-zweifel/?referralCode=56FDB314351715A16DFD Wie der Name schon sagt, geht es um deine Zweifel, die wir unter die Lupe nehmen. Du bekommst 4,5 Stunden On-Demand-Video Material, lebenslanger Zugriff auf 37 Lektionen, 29 zum Download verfügbare Materialien, Workbook, Meditationen, Atemübungen und das alles für eine Investition in dich von 89,99 €! Wenn du mir eine Bewertung, ein Abo da lässt, wäre das zauberhaft. Ganz toll, würdest du den Podcast empfehlen! Love, Peace & Light Bis nächste Woche Namaste, Deine Simona

Das Internet, wie wir es kennen, wird dieses Jahr höchstwahrscheinlich abgeschafft. Unter dem Deckmantel des Urheberrecht-Dienstanbieter-Gesetz schleicht sich der berühmt berüchtigte Uploadfilter nun doch noch in die deutsche Judikative. In dieser Episode zerpflücken Nils und Maurice den aktuellen Gesetzesentwurf und können nur ihre Köpfe schütteln.... Bis Mitte des Jahren haben wir noch Zeit. Also schnell noch ein letztes mal alle Lieblings-Katzen-Video-Compilations, Meme-Zusammenschnitte und sonstige online Formate schauen, bevor alles weg ist und auch nicht in gleicher Form wieder hochgeladen werden kann. Ade freies Internet!?00:00 Begrüßung und Einleitung02:36 EU-Urheberrechtsreform: Ziele, Uploadfilter, Kritik06:15 Urheberrecht-Dienstanbieter-Gesetz (UrhDaG): Inhalt, Adressaten, Lizenzen, Blockierung, erlaubte Nutzungen, "Ausnahmen"32:46 Pro UrhDaG33:58 Contra UrhDaG47:13 Was nun?48:43 Leistungsschutzrecht50:10 Wie könnte man es besser machen?56:37 Welche Content-Blockierung könntest du am besten verkraften?

Das die Therapie mit frequenz-spezifischem Mikrostrom im Breiten- und Profisport ihren Einsatz findet ist mittlerweile bekannt. So auch bei DOSB Sport-Physiotherapeut und Osteopath Frank Leutz in Oberzent im Odenwald. In dieser Podcast-Episode zur Luxxamed frequenz-spezifischen Mikrostromtherapie habe ich mit Frank Leutz über seine Erfahrungen zum Einsatz der Therapie mit frequenz-spezifischen Mikroströmen gesprochen. Von basischen Wickeln zur Entgiftung und Ausleitung bis zur Therapie von akuten und chronischen Beschwerden, findet die Mikrostromtherapie ihren Einsatz im Rehaplus-Odenwald. „Hinter Rehaplus und Vitaplus steht ein ganzheitliches Konzept aus Therapie, Rehabilitation, sportlicher Gesundheit und Fitness. Unser optimal aufeinander abgestimmtes Team setzt personenspezifische Schwerpunkte in der Behandlung sowie im Training.“ (rehaplus-odenwald.de) Seit einigen Jahren setzt Frank Leutz mit seinem Team bereits auf die Mikrostromtherapie und das auch innerhalb seines Rehabilitationskonzept zur Therapie von Arthrofibrose: „Eine Arthrofibrose (von griech. arthron „Gelenk“ und lat. fibra „Faser“) ist eine krankhafte Bindegewebsvermehrung aufgrund einer zellbiologischen Fehlregulation. Bei 5-10 Prozent der Patienten bildet sich nach einer Kniegelenksoperation ständig und überschießend neues Narbengewebe, das zu starken Schmerzen führt. […] In jedem Körper erneuern sich ständig Zellen. Bei einer Schädigung im Gewebe, wie zum Beispiel durch Operationen oder Komplikationen in der Heilung geschieht ein übermäßiger Zellabbau, was den Energiefluss in Zellen, Organen und Gewebe negativ beeinflusst. Bei der Gewebetraumatisierung kommt es vor allem zum Zelluntergang mit anschließenden Zellaufbau, bei der Intoxikation hingegen zur Blockierung der Energiegewinnung und Blockierung des transmembranen Transportes. Durch die Mikrostrom-Therapie wird dieser Energiefluss mit Hilfe von Mikroströmen auf sanfte Weise wieder ins Gleichgewicht gebracht.“ (rehaplus-odenwald.de) https://rehaplus-odenwald.de/ Show-Notes und Transkript: https://www.luxxamed.de/2021/02/17/dosb-sport-physiotherapeut-osteopath-frank-leutz/

Grundsätzlich wollte ich dem Vorgang eigentlich ruhen lassen, den auf Twitter können auch schon mal schnell die Emotionen hochkochen und ich bin eigentlich eher der Auffassung: "Es wird nichts so heiß gegessen wie es gekocht wird" Aber nach einer privaten Nachricht von Sascha Pallenberg und einer umfassenden Blockierung auf allen Social Media Kanälen möchte ich das ganze doch nicht mehr unkommentiert im Internet stehen lassen. Umfassend gibt es das ganze im Podcast zu hören oder als Video auf YouTube. https://markkreuzer.de/blog/sascha-pallenberg-daimler-schrieb-mir-vielleicht-ist-dann-mobilitaet-einfach-nicht-so-dein-ding

Im komplexen System der Funktionsweise von Thrombozyten werden auch dem Cholesterin der thrombozytären Zellmembran verschiedenste Funktionen zugeschrieben. Es hält die Zelle als wichtiger Membranbestandteil flexibel und beweglich und reichert sich bevorzugt in lipid rafts an. Durch die Anreicherung in diesen cholesterinreichen Domänen nimmt es Einfluss auf das clustering bestimmter Membranrezeptoren oder auf die transmembranöse Signalvermittlung und trägt auf diese Weise wesentlich zur Organisation und Funktionalität der Zellmembran bei. Dass der Cholesteringehalt der Zellmembran auch Einfluss auf die Bildung von Mikropartikeln hat, konnte in dieser Arbeit erstmals nachgewiesen werden. Die Cholesterinbeladung führte zu einem höheren Anstieg der Mikropartikelanzahl als die Cholesterindepletion der Thrombozytenmembran. Durch die zusätzliche Einwirkung von Scherkräften im Kegel-Platten-Viskosimeter konnte die rein passive Generierung von Mikropartikeln noch erhöht werden. Hier waren die meisten Mirkopartikel ebenfalls in der Gruppe der cholesterinbeladenen Thrombozyten zu finden. Im TDT-Test spiegelte sich die höhere Anzahl von Mirkopartikeln in der Gruppe der cholesterinbeladenen Thrombozyten in einer verkürzten Gerinnungszeit gegenüber den cholesterindepletierten Plättchen wider. Insgesamt zeigte sich die Thrombingenerierung durch Veränderung des Cholesteringehaltes der Plättchenmembranen jedoch verlangsamt. Während eines Flussversuchs über VWFdA1 bildeten mit Cholesterin beladene Thrombozyten bei einer Scherrate von 10.000s-1 durchschnittlich längere tether aus als cholesterindepletierte Thrombozyten. Dies spricht dafür, dass der Cholesteringehalt die Flexibilität der Thrombozytenmembran insgesamt beeinflusst und damit auch die Adhäsion zum Zytoskelett, so wie es bereits für andere Zelltypen beschrieben wurde. Cholesterinbeladene Thrombozyten exprimierten im ruhenden Zustand mehr P-Selektin als cholesterindepletierte Thrombozyten. Während die P-Selektin-Expression der cholesterindepletierten Plättchen durch das Einwirken von Scherkräften deutlich gesteigert wurde, kam es bei den cholesterinbeladenen Thrombozyten zu keinem weiteren Anstieg. Dies deutet auf eine gestörte Degranulation der Thrombozyten durch Cholesterinbeladung hin, bzw. auf eine „Aktivierung“ der Thrombozyten trotz Blockierung der klassischen Aktivierungskaskaden. Ob die bei uns unter experimentellen Bedingungen in vitro beobachteten Phänomene auch die generell erhöhte Aktivität der Thrombozyten von Patienten mit Hypercholesterinämie, sowie die bei dieser Erkrankung bestehende erhöhte Anzahl von Mirkopartikeln erklären kann müssen weitere Studien klären.

Für die erfolgreiche Befruchtung einer Eizelle ist die Calcium-regulierte Akrosomreaktion des Spermiums eine essentielle Voraussetzung. Sie bewirkt nicht nur die seit langem bekannte Freisetzung hydrolytischer Enzyme aus dem akrosomalen Vesikel zur Penetration der Eihülle (Zona pellucida), sondern legt auch das für die Spermien-Oozyten-Erkennung notwendige Izumo-Protein auf der Spermienoberfläche frei. Erst durch die nach Eizellkontakt induzierte großflächige Verschmelzung von äußerer akrosomaler Membran und der darüber liegenden Plasmamembran an hunderten von Fusionsstellen wird genügend Izumo-Protein auf der inneren akrosomalen Membran exponiert, um eine stabile Verbindung mit dem kürzlich auf der Eizelloberfläche identifizierten Interaktionspartner Juno zu gewährleisten. Welche Regulationsmechanismen der Koordination dieser multiplen Einzelfusionsereignisse bei der Akrosomreaktion zugrunde liegen, ist bislang jedoch weitgehend ungeklärt. In Neuronen wird die Präzision der Calcium-regulierten Neurotransmitter-Exozytose durch die cytomatrix of the active zone (CAZ), einem Netzwerk aus SNARE-regulierenden Gerüstproteinen, koordiniert. Aufgrund der funktionellen Parallelen zwischen den Exozytoseprozessen in Neuronen und Spermien sollte in der vorliegenden Arbeit geprüft werden, ob in Spermien ein analoges, CAZ-ähnliches Proteinnetzwerk die sich Reißverschluss-artig ausbreitende, multiple Fusionsporenbildung der Akrosomreaktion kontrolliert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass das RIM2α-Protein die Hauptisoform der RIM-Proteinfamilie in Säugerspermien darstellt, deren Vertreter seit einiger Zeit als molekulare Knotenpunkte des CAZ-Proteinnetzwerkes an der Präsynapse gelten. Neben RIM2 wurde auch für ubMunc13-2, das in dieser Arbeit als prädominanter Subtyp der Munc13-CAZ-Proteinfamilie in Spermien identifiziert wurde, sowie für die beiden riesigen Gerüstproteine Piccolo/Aczonin und Bassoon eine distinkte Lokalisation in der akrosomalen Region von Nagerspermien nachgewiesen. Des Weiteren konnte belegt werden, dass RIM2 und ubMunc13-2 an Detergens-resistente Membranmikrodomänen in Spermien assoziiert sind, die seit einiger Zeit für die Rekrutierung der SNARE-Fusionsmaschinerie in Spermien bekannt sind. Eine potentielle Netzwerk-bildende Funktion von RIM2 wurde in in vitro Bindungsstudien, die u. a. mit massenspektrometrischen Analysen kombiniert wurden, bestätigt. Dabei zeigte sich, dass RIM2α sowohl testikuläres ubMunc13-2 als auch die CAZ-Proteine RIM-BP3 und das erstmals in Reproduktionsgewebe nachgewiesene ELKS/ERC2 sowie einige Zytoskelett-assoziierte Proteine bindet. Die funktionelle Bedeutung eines CAZ-ähnlichen Netzwerkes für die Akrosomreaktion wurde in quantitativen Exozytose-Analysen an epididymalen Spermien verifiziert. Eine selektive Blockierung einzelner Domänen von RIM2, aber auch von ubMunc13-2 und Piccolo/Aczonin reduzierte die Calcium-induzierte akrosomale Exozytoserate um mindestens 45 %. Die Funktion der α Isoform des RIM2-Proteins konnte durch funktionelle Exozytosestudien an RIM2α-defizienten Spermien einer entsprechenden Gen-defizienten Mauslinie verifiziert werden. Interessanterweise führte eine Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration durch das Calcium-Ionophor A23187 zu keinem signifikanten Unterschied der Akrosomreaktion von RIM2α-defizienten im Vergleich zu Wildtyp-Spermien. Dieser Befund könnte möglicherweise auf eine kompensatorische Wirkung anderer, ebenfalls in Spermien exprimierter RIM1- und RIM2-Isoformen zurückzuführen sein. Allerdings wurde für die Akrosomreaktion nach Stimulation mit isolierter und solublisierter Zona pellucida in RIM2α-defizienten im Vergleich zu Wildtyp-Spermien eine signifikante Reduzierung der akrosomalen Exozytose-Induktion festgestellt. Da die Applikation eines Calcium-Ionophors die Signalkaskade umgeht, die unter physiologischen Bedingungen zum Calcium-Influx und damit zur Membranfusion führt, scheint das RIM2α-Protein Komponenten der Signalkaskade und/oder die Calcium-Kanäle für die Akrosomreaktion zu rekrutieren. Somit könnte es dazu beitragen die gerichtete, großflächige Fusionsporenbildung nach Zona pellucida-Stimulation zu gewährleisten. Im Rahmen dieser Dissertation durchgeführte Untersuchungen deuten außerdem an, dass RIM2α eine Interaktion mit dem Multi-PDZ-Domänen Protein 1 (MUPP1) eingehen könnte. MUPP1 ist im Komplex mit der Calcium/Calmodulin abhängigen Kinase II daran beteiligt, eine spontane, durch die sekundäre Reifung der Spermien im weiblichen Genitaltrakt begünstigte Akrosomreaktion zu verhindern. Als molekularer Knotenpunkt könnte RIM2 demnach sowohl eine spontane Exozytose verhindern als auch durch die Rekrutierung weiterer CAZ-Proteine und des Zytoskeletts die großflächige, multiple Fusionsporenbildung zur Freilegung von ausreichend Izumo-Molekülen auf der Spermienoberfläche sicherstellen. Eine Lokalisation in Detergens-resistenten Membranplattformen, wie sie auch für MUPP1 und die SNARE-Proteine in Spermien gezeigt wurde, könnte diese integrierende Funktion von RIM2 für die akrosomale Exozytose unterstützen.

Thu, 9 Jun 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13139/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13139/1/Franck_Diana.pdf Franck, Diana

Neben den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren sind psychosoziale Faktoren wie chronischer Stress oder Depression in der Genese der Atherosklerose von Bedeutung. Ob Stress dabei synergistisch zu den klassischen Risikofaktoren oder als selbstständiger Faktor die Erkrankung induziert, ist noch nicht hinreichend geklärt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen eine direkte Beeinflussbarkeit der Monozyten- und Endothelfunktion durch das Stresshormon Beta-Endorphin. Die Ergebnisse werden durch den Nachweis involvierter peripherer endothelialer und monozytärer µ1-Rezeptoren, sowie durch die erfolgreiche Blockierung der Stresshormoneffekte durch den Rezeptor-Antagonisten Naloxon bestätigt. Der Nachweis einer CRH-induzierten Stimulation der monozytären Beta-Endorphin-Synthese belegt zudem eine gegenseitige Beeinflussung beider Stresshormone. Somit ist es gelungen, einen pathophysiologischen Mechanismus einer Stress-induzierten Modifikation der Endothel- und Monozytenaktivität aufzuzeigen.

Laut dem Harvard-Psychologen Daniel Schacter ist unser Gedächtnis der siebenfachen Sünde verfallen: Vergänglichkeit, Zerstreutheit, Blockierung, falsche Zuordnung, Suggestibilität, Verzerrung, unerwünschte Beständigkeit. Einiges wird Ihnen bekannt sein.

Subendothelial lokalisierter Tissue Factor bildet das wichtigste Startsignal für die Blutgerinnung. Unter physiologischen Bedingungen verhindert die Endothelbarriere den Kontakt von TF mit plasmatischen Gerinnungsfaktoren und damit den Gerinnungsstart. Neue Untersuchungen haben gezeigt, daß präformierter TF in ruhenden Plättchen gespeichert ist. Nach Kontakt mit Kollagen wird dieser TF auf der Plättchenoberfläche und auf zirkulierenden Mikrovesikeln exprimiert. In der vorliegenden Arbeit fanden wir, daß für die funktionelle Aktivierung des intravaskulären TF Interaktionen von Plättchen, Neutrophilen und Mikrovesikeln notwendig sind. Die TF-Aktivität sowie die TF-abhängige Fibrinbildung wurden in einem System aus isolierten Blutzellen und parallel in einem der In-vivo-Situation nahestehenden Vollblutsystem gemessen. Neben zirkulierenden Mikrovesikeln wurden auch in vitro hergestellte Mikrovesikel eingesetzt und mittels ELISA auf ihren TF-Gehalt untersucht. Dabei zeigte sich, daß in Analogie zu den „Mutterzellen“ Plättchen-Mikrovesikel TF enthalten, während in Neutrophilen-Mikrovesikeln kein TF nachweisbar war. Die Förderung der thrombozytären TF-Aktivität durch Neutrophile lässt sich vermutlich durch die Fähigkeit der Leukozyten erklären mittels sezernierter Sauerstoffradikale (und Proteasen) TF zu aktivieren und seinen physiologischen Antagonisten TFPI zu hemmen. TFPI ist ein physiologischer Antagonist des TF, der von aktivierten Thrombozyten sezerniert wird. Für die Aktivierung des thrombozytären TF ist die Adhäsion von Plättchen an Leukozyten notwendig. Antikörper gegen Adhäsionsmoleküle für den Plättchen-Leukozyten-Kontakt, wie P-Selektin oder PSGL-1, reduzierten die TF-Aktivität. Da das von aktivierten Plättchen sezernierte ADP die Plättchen-Leukozyten-Adhäsion und die TF-Freisetzung aus alpha-Granula fördert, bildet das ADP-System ein interessantes Ziel für pharmakologische Interventionen. Tatsächlich konnte durch Blockierung des ADP-Rezeptors P2Y12 die Aktivität des blutassoziierten TF merklich gesenkt werden. Dies wurde im Rahmen einer Studie mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel ex vivo und in in-vitro-Analysen beobachtet. Zusammen mit früheren Arbeiten ermöglicht die vorliegende Studie eine substantielle Erweiterung des Modells der schnellen Aktivierung der Blutgerinnung durch intravaskulären TF. Der im Rahmen dieser Arbeit beschriebene Aktivierungsmechanismus zeigt, daß das ADP-Amplifikationssystem der Thrombozyten und Sauerstoffradikale der Neutrophilen von erheblicher Bedeutung für die Aktivierung des intravaskulären TF sind. Für die pathologische Bedeutung dieser im Rahmen thromboembolischer Ereignisse bestehen bereits zahlreiche Hinweise.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Serum-Testosteronlevel von 69 männlichen Grünen Leguanen (Iguana iguana) aus Terrarienhaltung mittels Enzymimmunoassay (EIA) bestimmt und in Bezug zur Jahreszeit und aggressivem Verhalten gesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass die Androgenlevel aggressiver männlicher Leguane das ganze Jahr über auf sehr viel höherem Niveau lagen als die der nicht-agressiven Männchen. Außerhalb der Paarungszeit fand nur eine geringe Absenkung der Testosteronkonzentrationen statt. 21 männliche Grüne Leguane wurden operativ kastriert und deren Androgenlevel vor der Gonadektomie und eine Woche post operationem gemessen. Die unterschiedlich hohen Ausgangswerte sanken kurz nach der Kastration auf Konzentrationen nahe der unteren Nachweisgrenze ab. In der Langzeitkontrolle ein Jahr post operationem konnte ein leichter Wiederanstieg des Testosteronlevels nachgewiesen werden. Das Verhalten nach Kastration variierte bei dominanten Männchen von unvermindert aggressiv bis deutlich weniger aggressiv unabhängig vom Alter der Tiere. Alle nicht-aggressiven oder unterdrückten Männchen aber wurden sechs Monate nach der Gonadektomie von dominanten Artgenossen geduldet. Die Kastration der Unterdrückten stellt somit in jedem Fall eine Möglichkeit dar, mehrere Männchen konfliktarm zu vergesellschaften. Als reversible Alternative zur Gonadektomie wurde die chemische Kastration durch subkutane Implantation eines GnRH-Analogon (Buserelin) an männlichen Grünen Leguanen erprobt. Beim Säuger führt der Wirkstoff nach kurzer initialer Stimulation durch Desensibilisierung zur Blockierung der gonadotropen Hypophysenfunktion. Bei den Grünen Leguanen gab ein Anstieg der Testosteronlevel ohne darauffolgenden Abfall innerhalb von zwei Monaten nach Buserelingabe Hinweise auf eine Stimulation der Hypophyse ohne Desensibilisierung. An Einzeltieren konnte zusätzlich eine histologische Auswertung der Keimdrüsen durchgeführt werden, durch die eine aktive Spermiogenese außerhalb der Paarungszeit nachgewiesen werden konnte. Die Ergebnisse der Untersuchungen lassen vermuten, dass die Gabe des GnRH-Analogon Buserelin keine wirksame Methode der chemischen Kastration beim männlichen Grünen Leguan darstellt. Unter begrenzten räumlichen Bedingungen konnte die Ausbildung einer Hierarchie zwischen ursprünglich territorialen Grünen Leguanen mittels Videoüberwachung über einen Zeitraum von vier Wochen dokumentiert werden. Die Testosteronlevel der männlichen Tiere standen dabei weder im Zusammenhang mit der Anzahl der agonistischen Interaktionen noch zeigten sie sich sensibel gegenüber deren Einflüssen.

Für den antiproliferativen Effekt der Kombinationstherapie aus UVA-Strahlung mit dem Furocoumarin Psoralen (PUVA) wird die Ausbildung von Doppelstrangvernetzungen (Interstrand Cross Links, ICL) verantwortlich gemacht. Unklar war, ob der PUVA-induzierte Zellzyklusarrest durch Doppelstrangvernetzungen, die die Replikationsgabeln mechanisch behindern, oder durch die Aktivierung von Zellzykluscheckpoints ausgelöst wird. Zellzykluscheckpoints garantieren die Stabilität des Genoms, indem sie die Zellzyklusprogression soweit verlangsamen oder anhalten, dass die Replikation von aufgetretenen DNA-Schäden oder Fehlverteilungen von Chromosomen verhindert werden kann. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass HaCaT-Keratinozyten durch PUVA-Exposition mit S-Phase-DNA-Gehalt arretiert werden. Zellen, die die DNA-Replikation bereits abgeschlossen hatten, waren von der PUVA-Exposition unbeeinträchtigt und durchliefen die Mitose. Zellen, die während der G1-Phase PUVA exponiert worden waren, durchquerten die G1-Phase und arretierten erst in der frühen S-Phase. PUVA induzierte eine schnelle Phosphorylierung der Chk1-Checkpointkinase an Serin 345, die mit einer Abnahme von Cdc25A einherging. Die Chk1-Phosphorylierung, die Abnahme von Cdc25A und der S-Phase-Arrest konnten durch Koffein aufgehoben werden. Dies lieferte den Beweis, dass die Aktivierung von Checkpointsignalkaskaden und nicht eine passive, mechanische Blockierung durch DNA-Doppelstrang-vernetzungen für den PUVA-induzierten Replikationsarrest verantwortlich ist. Die Überexpression von Cdc25A konnte den S-Phase-Arrest nur zum Teil aufheben, woraus sich folgern lässt, dass die Aktivierung von zusätzlichen Signalwegen an der Ausbildung des PUVA-induzierten S-Phase-Arrests beteiligt ist.

Die Exposition von Makrophagen gegenüber Bakterien oder LPS führt über die Aktivierung zellulärer Signalkaskaden zu einer vermehrten Expression von Genen, deren Proteinprodukte zelluläres Überleben unter Infektionsbedingungen ermöglichen. Die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF - kB spielt dabei eine wichtige Rolle. Pathogene Yersinia enterocolitica - Stämme hemmen die Aktivierung von NF - kB und induzieren Apoptose bei Makrophagen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Yersinia - Effektorprotein YopP maßgeblich an der Apoptoseinduktion beteiligt ist. Bei Infektionsversuchen konnten lediglich die Yersinienstämme bei Makrophagen Apoptose induzieren, die über einen funktionstüchtigen Typ III - Sekretionsapparat und ein dadurch transloziertes YopP verfügen. Eine transiente Überexpression der transkriptionell aktiven NF - kB - Untereinheit p65 schützt Makrophagen spezifisch vor durch Yersinien, nicht jedoch vor durch Salmonellen induzierter Apoptose. Das weist darauf hin, dass YopP durch die Blockierung des NF - kB aktivierenden Signalwegs Apoptose bei Makrophagen vermittelt. Die Transfektion von J774A.1 Makrophagen mit YopP induzierte bei 40 - 50% der transfizierten Zellen Apoptose. Durch die zusätzliche Stimulation mit LPS konnte die Apoptoserate auf 80 - 90% gesteigert werde. Dieser synergistische, proapoptotische Effekt ist direkt auf durch LPS induzierte Signaltransduktions -prozesse zurückzuführen. Aus Transfektionsversuchen mit dominant - negativen Signalmolekülen der TLR - Signalkaskade ergaben sich Hinweise auf eine Beteiligung der Transmitter MyD88 und IRAK2 an der Apoptoseeinleitung. IRAK1 und TRAF6 scheinen dagegen eher ein antagonistisches, NF - kB aktivierendes LPS - Signal zu bedienen, welches unter dem Einfluss von YopP unterdrückt wird. Dadurch überwiegt das durch LPS induzierte, proapoptotische Signal, welches den apoptotischen Zelltod einleitet. Die Aktivierung des Apoptoseprogramms selbst erfolgt über FADD und Caspase - 8.

1. In der vorliegenden Arbeit sollte geklärt werden, ob Pflanzenextrakte von Daniella oliveri und Vitex cienkowskii aus Kamerun, denen u.a. von traditionellen Heilern nachgesagt wird, dass sie antiarrhythmische und antiepileptische Wirkungen aufweisen, tatsächlich Effekte besitzen, die mit einer Wirksamkeit bei Herzrhythmusstörungen und Epilepsien vereinbar sind. Von den beiden ausgewählten Heilpflanzen wurden durch Verwendung verschiedener Extraktionsmittel unterschiedliche Extrakte hergestellt, die sich in erster Linie durch die Lipophilie bzw. Hydrophilie ihrer Inhaltsstoffe unterscheiden. Erste chemisch-analytische Untersuchungen erbrachten Hinweise auf das Vorkommen von Tanninen, Terpenoiden und Flavonoiden in beiden Arzneipflanzen. 2. Primär wurde von der einfachsten Arbeitshypothese ausgegangen, dass diese Extrakte eine Minderung der Erregbarkeit sowohl am Herzen als auch am Gehirn verursachen. Da bekannt ist, dass Magnesium als 2-wertiges Kation solche Wirkungen besitzt, wurden zunächst grundlegende Untersuchungen durchgeführt, durch die diese Wirkungen genauer beschrieben werden und mit der Wirkung anderer Ionen bzw. Substanzen verglichen werden sollten . 3. Es wurde mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik erstmalig nachgewiesen, dass eine Erhöhung der extrazellulären Magnesium-Konzentration zu einer Anhebung der Schwelle für die Auslösung des Natrium-Einwärtsstroms an Herzmuskelzellen führt. Aus der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung (im Bereich von 0,5 bis 5 mmol/l) ergab sich, dass eine Erhöhung der extrazellulären Magnesium-Konzentration um 1 mmol/l eine Anhebung der Schwelle für die Auslösung des Natrium-Stroms um etwa 1 mV bewirkte. Diese Wirkung von Magnesium kann man durch eine Änderung des Oberflächenpotentials erklären. 4. Beim Vergleich mit anderen Kationen ergab sich überraschenderweise, dass auch eine Erhöhung der extrazellulären Kalium-Konzentration zu einer Schwellenerhöhung führte, die sogar etwa doppelt so stark ausfiel wie die von Magnesium. Im Gegensatz dazu führte eine Erhöhung der extrazellulären Natrium-Konzentration nicht zu einer Erhöhung der Schwelle. Auch das bekannte Antiarrhythmikum Sotalol mit Kalium-Kanal-blockierenden Eigenschaften und der Natrium-Kanal-Öffner Veratridin führten nicht zu einer Änderung der Schwelle, was darauf hinweist, dass die Effekte von Magnesium und Kalium nicht unspezifisch sind (z.B. auf Grund einer Änderung der Osmolarität). 5. Orientierende Versuche bzgl. der Beeinflussung elektrophysiologischer Phänomene am isolierten Papillarmuskel erbrachten keine Hinweise, dass durch die Extrakte die Schwelle für die Auslösung von Aktionspotentialen verändert wird. Da in den Extrakten u.a. als Inhaltsstoffe Flavonoide gefunden wurden, erfolgte zusätzlich in orientierenden Untersuchungen eine Testung der Wirkung verschiedener Flavonoide auf die Schwelle des Natrium-Stroms. Auch hier fanden sich keine Hinweise, dass diese Schwelle verändert wird. Ausgehend von diesen Versuchen erscheint es unwahrscheinlich, dass die untersuchten Extrakte über eine Anhebung der Erregungsschwelle wirken. 6. Bei der weiteren Untersuchung des Einflusses der Extrakte auf Aktionspotential-Parameter zeigte sich kein wesentlicher Effekt bei 1 Hz. Bei einer Frequenz von 0,2 Hz wurde aber die Aktionspotentialdauer durch den MeOH-Extrakt von D. oliveri drastisch verlängert, jedoch blieben die Amplitude und die maximale Depolarisationsgeschwindigkeit unverändert. Andere Extrakte wie der Hexan-Extrakt und der Dichlormethan-Methanol-Extrakt von D. oliveri und alle getesteten Extrakte von V. cienkowskii zeigten keine wesentlichen Wirkungen auf das Aktionspotential. Die Verlängerung der Aktionspotentialdauer durch den MeOH-Extrakt ist vergleichbar mit der von Sotalol. Es ist anzunehmen, dass sie durch eine Blockierung von Kalium-Kanälen zustande kommt. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um zu klären, welche speziell im Methanol-Extrakt vorkommenden Substanzen auf Kalium-Kanäle wirken und welche Kalium-Kanäle betroffen sind. Für den Methanol-Extrakt von D. oliveri könnte es demnach zutreffen, dass er tatsächlich antiarrhythmische (und evtl. auch antiepileptische) Wirkungen besitzt. 7. Zusätzlich wurde getestet, ob die Extrakte auch einen Effekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße ausüben. Daniella oliveri–Extrakte zeigten eine starke relaxierende Wirkung. Sowohl die durch Noradrenalin als auch die durch Kalium vorkontrahierten Aortenringe wurden durch sehr kleine Konzentrationen des MeOH- (EC50 von 0,77 mg/l bzw. 0,85 mg/l) und des CH2Cl2-MeOH- (4,88 mg/l bzw. 9,44 mg/l) Extraktes relaxiert. Auch bestimmte Extrakte von V. cienkowskii zeigten eine erschlaffende Wirkung auf die Gefäßmuskulatur, die aber schwächer war als die von den D. oliveri–Extrakten. An Noradrenalin-vorkontrahierten Aortenringen wurden bei den MeOH- (EC50 = 11,77 mg/l) und EtOAC- (EC50 = 40,69 mg/l) Extrakten relaxierende Wirkungen festgestellt. Beide Extrakte lösten nur eine geringe Relaxation an KCl-vorkontrahierten Aortenringen aus. Diese Vasorelaxation ist wahrscheinlich nicht auf eine Kalium-Kanal-Blockade zurückzuführen, da verschiedene Kalium-Kanal-Blocker (Sotalol, Clofilium und Amiodaron) im üblichen Konzentrationsbereich keine relaxierende Wirkung zeigten. Auch eine Blockade von Calcium-Kanälen als Ursache für die vasorelaxierende Wirkung ist unwahrscheinlich, da die Extrakte nicht wie die klassischen Calcium-Kanalblocker am Herzmuskel negativ inotrop wirken. Am ehesten kann die relaxierende Wirkung der Extrakte durch eine Hemmung des G-Proteinwegs und eines dadurch verminderten G-Protein-Receptor-induzierten Calcium-Anstiegs erklärt werden. Als mögliche wirksame Inhaltsstoffe kommen vor allem bestimmte Flavonoide in Frage. Es wurde eine Reihe verschiedener Flavonoide eingesetzt wobei sich Hinweise auf eine Struktur-Wirkungs-Beziehung bzgl. der vasorelaxierenden Wirkung ergaben. So zeigte z.B. Quercetin eine relativ starke relaxierende Wirkung während z.B. das strukturverwandte Rutin keine erschlaffende Wirkung aufwies. 8. Die Ergebnisse zeigen, dass Extrakte von D. oliveri und V. cienkowskii , die von traditionellen Heilern in Kamerun u.a. für die Therapie von kardialen Arrhythmien und von epileptischen Anfällen eingesetzt werden, durchaus nachweisbare kardiovaskuläre Wirkungen aufweisen. Speziell der Methanol-Extrakt von Daniella oliveri hat einen Einfluss auf das Aktionspotential, der wahrscheinlich auf eine Kalium-Kanal-blockierende Wirkung zurückzuführen ist und der mit der Wirkung klassischer Antiarrhythmika vergleichbar ist. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Strukturen der wirksamen Inhaltsstoffe und den genauen Wirkungsmechanismus aufzuklären. Auf Grund der vasorelaxierenden Wirkungen ergeben sich möglicherweise neue Indikationsgebiete wie z.B. die Hypertonie. Als weiteres Ergebnis der vorliegenden Untersuchung konnten Wirkungen von Magnesium und Kalium auf die Schwelle des Natrium-Stroms gezeigt werden, die möglicherweise erklären, dass beide Ionen antiarrhythmische Effekte aufweisen und sich dabei sinnvoll ergänzen.

Etwa 10 % der gesamten Erkrankungsfälle der humanen TSEs werden durch die Gruppe der vererbbaren Formen dieser Krankheiten repräsentiert, für die bislang in allen untersuchten Fällen Punktmutationen oder Insertionen im Prionprotein-Gen des Menschen (PRNP) nachgewiesen werden konnten. Obwohl bereits mehr als 20 TSE-assoziierte Mutationen in PRNP beschrieben wurden, ist nach wie vor relativ wenig über die Zellbiologie, d. h. den zellulären Transport bzw. die zelluläre Lokalisation dieser PrPMutanten bekannt. Aus diesem Grund wurde erstmalig ein Modellsystem mit homologen Maus-PrPs in der vielfach eingesetzten Maus-Neuroblastom-Zelllinie N2a etabliert, welches durch die Verwendung des grünen Fluoreszenzproteins (GFP) als integrales Markerprotein in PrP eine direkte Beobachtung von PrP und PrP-Mutanten in lebenden Zellen ermöglichte. Es wurden insgesamt neben der Chimäre mit wt PrP und GFP weitere 14 Chimären hergestellt, von denen 11 mit PrP-Mutanten humaner, vererbbarer Prionkrankheiten korrespondierten. Die Ausweitung des Modellsystems auf die PrPMutanten wurde erst nach einer sorgfältigen Überprüfung der Chimäre mit wt PrP (GFPwtPrP) vorgenommen, die zeigte, dass sich GFP-wtPrP in allen untersuchten Parametern wie natives PrP verhielt. Für die 11 TSE-assoziierten PrP-Mutanten konnten drei zelluläre Phänotypen identifiziert werden, die sich deutlich voneinander unterschieden. So konnte für bestimmte Missense- und Insert-Mutanten ein sekretorischer Transport wie bei der Wildtyp-Kontrolle festgestellt werden, mit einer Lokalisation der Proteine im Golgi- Apparat und auf der Zelloberfläche. Dem entgegen zeigten die zwei bislang beschriebenen, TSE-assoziierten Nonsense-Mutanten keinen Transport entlang eines sekretorischen Weges, sondern eine Lokalisation im Cytoplasma und im Zellkern. Als dritter Phänotyp konnte auf Grund einer Blockierung des sekretorischen Transports im Golgi-Apparat eine intrazelluläre Akkumulation im ER/Golgi sowohl für eine Missense-Mutante, deren Mutation zu einer Zerstörung des Sequenzmotivs für eine N-Glykosylierung führte als auch für eine Insert-Mutante, welche die bislang größte Insertion von zusätzlichen 9 Kopien eines Oktapeptids aufwies, detektiert werden. Die mittels des Modellsystems identifizierten, unterschiedlichen Lokalisationen der PrPMutanten deuten darauf hin, dass die familiären Prionkrankheiten nicht einer einheitlichen, zellulären Aberration unterliegen, sondern höchstwahrscheinlich entlang mehrerer zytopathogener Routen ausgebildet werden.