Podcasts about pankreaskarzinom

Infauste Prognose: Krankengeschichte eines Betroffenen

Das Pankreaskarzinom bleibt eine der herausforderndsten Krebsarten mit einer ungünstigen Prognose weltweit, und die Fallzahlen steigen weiter. Bei Gastro Geplauder widmen wir uns diesem Thema in zwei besonderen Folgen. In unserer ersten Folge plaudert Petra Lynen mit Thomas Seufferlein, Ulm, über die neue Leitlinie, den Einsatz von Künstlicher Intelligenz im Screening, das Potential von RNA-Impfungen und den Stellenwert der Palliativtherapie. In dieser Folge erwartet Sie ein faszinierendes Gespräch zwischen Heiner Wedemeyer und Volker Ellenrieder aus Göttingen, in dem neue Forschungsansätze beleuchtet werden.

Das Pankreaskarzinom bleibt eine der herausforderndsten Krebsarten mit einer ungünstigen Prognose weltweit, und die Fallzahlen steigen weiter. Bei Gastro Geplauder widmen wir uns diesem Thema in zwei besonderen Folgen. In unserer ersten Folge plaudert Petra Lynen mit Thomas Seufferlein, Ulm, über die neue Leitlinie, den Einsatz von Künstlicher Intelligenz im Screening, das Potential von RNA-Impfungen und den Stellenwert der Palliativtherapie. In der kommenden Woche erwartet Sie ein faszinierendes Gespräch zwischen Heiner Wedemeyer und Volker Ellenrieder aus Göttingen, in dem neue Forschungsansätze beleuchtet werden.

Das wäre großartig, oder? Keine Angst mehr vor diesem “Drecksack” Krebs haben zu müssen! Impfungen sind denkbar. Neueste Forschungen machen Hoffnung, dass die Krankheit bald ihren Schrecken verlieren könnte.   

Direkt aus den Kongresshallen des ESMO 2023 sprechen in der heutigen Podcast-Episode Harald Müller-Huesmann (Paderborn) und Anke Reinacher-Schick (Bochum) miteinander. Im Fokus steht unter anderem, wie jungen Ärztinnen und Ärzten (Young medical oncologists) die Teilnahme an medizinischen Kongressen durch „Kongress-Stipendien“ ermöglicht wird. Nicht zuletzt wird durch die Vergabe des Posterpreises weiterhin deutlich, wie wichtig „Early onset colorectal cancer“ nach wie vor ist und die kommenden Jahre bleibt. Diskutiert werden am Mikrofon ebenso die Generate-Studie aus Japan sowie das Thema Borderline-Resektabilität beim Pankreaskarzinom. Abschließend wird mit der CUPISCO-Studie besprochen, wie die Zukunft molekularer Tumorboards (MTB) aussieht.

Ethiker*innen blicken mit Sorge auf die rasante Entwicklung in der KI-Forschung - in manchen Bereichen aber auch mit Gelassenheit. Denn man muss zwischen verschiedenen Dimensionen von künstlicher Intelligenz unterscheiden, und die sind mit ganz unterschiedlichen Risiken behaftet. Bislang regulieren KI-Entwickler sich höchstens selbst, und das soll zunächst auch so bleiben. Doch im Alltag steckt viel mehr KI, als das vielen bewusst ist. Deshalb mahnt die Forschung eine Regulation an, wie die EU sie jetzt auf den Weg bringen will. Das gilt auch für das menschliche Feedback, mit dem Anwendungen und Algorithmen optimiert werden sollen - und hier besteht noch immer eine regulatorische Lücke. Frederik Schulz-Greve hat mit Wissenschaftler*innen gesprochen, die sich mit den ethischen Grundlagen und Folgen der Anwendung von Künstlicher Intelligenz beschäftigen. Im Gespräch mit Host Lucie Kluth erklärt er, wo Potenziale liegen, warum Hochschulen auch angstbefreit an den Umgang mit ChatGPT herangehen könnten, wie Crowdworker Feedback geben und was all das zum Beispiel mit der Entwicklung von Antibiotika zu tun hat. Die Hintergrundinformationen: Stellungnahme des Deutschen Ethikrats zum Thema Künstliche Intelligenz (KI): Deutscher Ethikrat. Mensch und Maschine – Herausforderungen durch Künstliche Intelligenz. https://www.ethikrat.org/publikationen/publikationsdetail/?tx_wwt3shop_detail%5Bproduct%5D=168&tx_wwt3shop_detail%5Baction%5D=index&tx_wwt3shop_detail%5Bcontroller%5D=Products&cHash=2832da3eabd1b566403727910cee637e [aufgerufen am 22. Juni 2023] Nvidia über Wettervorhersage mithilfe von KI: Nvidia. Stormy Weather? Scientist Sharpens Forecasts With AI. Nvidia Blog. https://blogs.nvidia.com/blog/2022/11/01/ai-weather-forecasts-durran/ [aufgerufen am 22. Juni 2023] Studie über Bauchspeicheldrüsenkrebsforschung mithilfe von KI: Placido D et al. A deep learning algorithm to predict risk of pancreatic cancer from disease trajectories. Nature Medicine. 2023;29: 1113-1122. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02332-5 Informationen zur Häufigkeit von Bauchspeicheldrüsenkrebs in Deutschland: Zentrum für Krebsregisterdaten. Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom). https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Bauchspeicheldruesenkrebs/bauchspeicheldruesenkrebs_node.html [aufgerufen am 22. Juni 2023] Studie zur Krankenhauskeimforschung mithilfe von KI: Liu G et al. Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii. Nature Chemical Biology. 2023. https://doi.org/10.1038/s41589-023-01349-8 Informationen über die Projekte von Professor Bela Gipp: https://gipplab.org/projects/ [aufgerufen am 22. Juni 2023] Deutschlandfunkbeitrag über KI in chinesischen Schulen: DLF: Alles unter Kontrolle - Chinas intelligenter Schule entgeht nichts. https://www.deutschlandfunk.de/alles-unter-kontrolle-chinas-intelligenter-schule-entgeht-102.html [aufgerufen am 22. Juni 2023] Studie des DIW zu KI im Arbeitsumfeld: Giering O et al. Künstliche Intelligenz in Deutschland: Erwerbstätige wissen oft nicht, dass sie mit KI-basierten Systemen arbeiten. DIW Wochenbericht 2021;48. https://www.diw.de/documents/publikationen/73/diw_01.c.830715.de/21-48-1.pdf [aufgerufen am 22. Juni 2023] Nicht begutachtete Analyse der Entwickler:innen von ChatGPT zu den Auswirkungen von KI auf den Arbeitsmarkt: Eloundou T et al. GPTs are GPTs: An Early Look at the Labor Market Impact Potential of Large Language Models. Working paper; 2023. https://arxiv.org/pdf/2303.10130.pdf [aufgerufen am 22. Juni 2023] Analyse von Goldman Sachs zu den Auswirkungen von KI auf den Arbeitsmarkt: Hatzius J et al: Global Economics Analyst - The Potentially Large Effects of Artificial Intelligence on Economic Growth. Goldman Sachs – Economics Research; 2023. https://www.gspublishing.com/content/research/en/reports/2023/03/27/d64e052b-0f6e-45d7-967b-d7be35fabd16.html [aufgerufen am 22. Juni 2023] Studie zu den Effekten von KI auf den chinesischen Arbeitsmarkt: Zhou G et al. The effect of artificial intelligence on China's labor market. China Economic Journal. 2020; 13(1), 24-41. https://doi.org/10.1080/17538963.2019.1681201 Weitere Informationen zu Auswirkungen von KI auf den Arbeitsmarkt: KI und Arbeitsmarkt: Welche Effekte sind zu erwarten? Science Media Center. https://www.sciencemediacenter.de/alle-angebote/science-response/details/news/ki-und-arbeitsmarkt-welche-effekte-sind-zu-erwarten/[aufgerufen am 22. Juni 2023] EU-KI-Verordnung - Gesetzesvorschlag der EU-Kommission: EUR-Lex. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=celex%3A52021PC0206 [aufgerufen am 22. Juni 2023] Informationen zur KI-Verordnung für Unternehmen von einer Anwaltskanzlei: Die KI-Verordnung kommt. Leitfaden für Unternehmen. Schürmann Rosenthal Dreyer. https://www.srd-rechtsanwaelte.de/ki-verordnung/ [aufgerufen am 22. Juni 2023] Informationen über geheilten Querschnittsgelähmten: Lorach H et al. Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface. Nature. 2023;618: 126-133. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5 Studie von Paul Rainey zum Thema KI und Evolution: Rainey P. Major evolutionary transitions in individuality between humans and AI. Philosophical Transactions of the Royal Society B – Biological Sciences. 2023;378. https://doi.org/10.1098/rstb.2021.0408

Ethiker*innen blicken mit Sorge auf die rasante Entwicklung in der KI-Forschung - in manchen Bereichen aber auch mit Gelassenheit. Denn man muss zwischen verschiedenen Dimensionen von künstlicher Intelligenz unterscheiden, und die sind mit ganz unterschiedlichen Risiken behaftet. Bislang regulieren KI-Entwickler sich höchstens selbst, und das soll zunächst auch so bleiben. Doch im Alltag steckt viel mehr KI, als das vielen bewusst ist. Deshalb mahnt die Forschung eine Regulation an, wie die EU sie jetzt auf den Weg bringen will. Das gilt auch für das menschliche Feedback, mit dem Anwendungen und Algorithmen optimiert werden sollen - und hier besteht noch immer eine regulatorische Lücke. Frederik Schulz-Greve hat mit Wissenschaftler*innen gesprochen, die sich mit den ethischen Grundlagen und Folgen der Anwendung von Künstlicher Intelligenz beschäftigen. Im Gespräch mit Host Lucie Kluth erklärt er, wo Potenziale liegen, warum Hochschulen auch angstbefreit an den Umgang mit ChatGPT herangehen könnten, wie Crowdworker Feedback geben und was all das zum Beispiel mit der Entwicklung von Antibiotika zu tun hat. Die Hintergrundinformationen: Stellungnahme des Deutschen Ethikrats zum Thema Künstliche Intelligenz (KI): Deutscher Ethikrat. Mensch und Maschine – Herausforderungen durch Künstliche Intelligenz. https://www.ethikrat.org/publikationen/publikationsdetail/?tx_wwt3shop_detail%5Bproduct%5D=168&tx_wwt3shop_detail%5Baction%5D=index&tx_wwt3shop_detail%5Bcontroller%5D=Products&cHash=2832da3eabd1b566403727910cee637e [aufgerufen am 22. Juni 2023] Nvidia über Wettervorhersage mithilfe von KI: Nvidia. Stormy Weather? Scientist Sharpens Forecasts With AI. Nvidia Blog. https://blogs.nvidia.com/blog/2022/11/01/ai-weather-forecasts-durran/ [aufgerufen am 22. Juni 2023] Studie über Bauchspeicheldrüsenkrebsforschung mithilfe von KI: Placido D et al. A deep learning algorithm to predict risk of pancreatic cancer from disease trajectories. Nature Medicine. 2023;29: 1113-1122. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02332-5 Informationen zur Häufigkeit von Bauchspeicheldrüsenkrebs in Deutschland: Zentrum für Krebsregisterdaten. Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom). https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Bauchspeicheldruesenkrebs/bauchspeicheldruesenkrebs_node.html [aufgerufen am 22. Juni 2023] Studie zur Krankenhauskeimforschung mithilfe von KI: Liu G et al. Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii. Nature Chemical Biology. 2023. https://doi.org/10.1038/s41589-023-01349-8 Informationen über die Projekte von Professor Bela Gipp: https://gipplab.org/projects/ [aufgerufen am 22. Juni 2023] Deutschlandfunkbeitrag über KI in chinesischen Schulen: DLF: Alles unter Kontrolle - Chinas intelligenter Schule entgeht nichts. https://www.deutschlandfunk.de/alles-unter-kontrolle-chinas-intelligenter-schule-entgeht-102.html [aufgerufen am 22. Juni 2023] Studie des DIW zu KI im Arbeitsumfeld: Giering O et al. Künstliche Intelligenz in Deutschland: Erwerbstätige wissen oft nicht, dass sie mit KI-basierten Systemen arbeiten. DIW Wochenbericht 2021;48. https://www.diw.de/documents/publikationen/73/diw_01.c.830715.de/21-48-1.pdf [aufgerufen am 22. Juni 2023] Nicht begutachtete Analyse der Entwickler:innen von ChatGPT zu den Auswirkungen von KI auf den Arbeitsmarkt: Eloundou T et al. GPTs are GPTs: An Early Look at the Labor Market Impact Potential of Large Language Models. Working paper; 2023. https://arxiv.org/pdf/2303.10130.pdf [aufgerufen am 22. Juni 2023] Analyse von Goldman Sachs zu den Auswirkungen von KI auf den Arbeitsmarkt: Hatzius J et al: Global Economics Analyst - The Potentially Large Effects of Artificial Intelligence on Economic Growth. Goldman Sachs – Economics Research; 2023. https://www.gspublishing.com/content/research/en/reports/2023/03/27/d64e052b-0f6e-45d7-967b-d7be35fabd16.html [aufgerufen am 22. Juni 2023] Studie zu den Effekten von KI auf den chinesischen Arbeitsmarkt: Zhou G et al. The effect of artificial intelligence on China's labor market. China Economic Journal. 2020; 13(1), 24-41. https://doi.org/10.1080/17538963.2019.1681201 Weitere Informationen zu Auswirkungen von KI auf den Arbeitsmarkt: KI und Arbeitsmarkt: Welche Effekte sind zu erwarten? Science Media Center. https://www.sciencemediacenter.de/alle-angebote/science-response/details/news/ki-und-arbeitsmarkt-welche-effekte-sind-zu-erwarten/[aufgerufen am 22. Juni 2023] EU-KI-Verordnung - Gesetzesvorschlag der EU-Kommission: EUR-Lex. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=celex%3A52021PC0206 [aufgerufen am 22. Juni 2023] Informationen zur KI-Verordnung für Unternehmen von einer Anwaltskanzlei: Die KI-Verordnung kommt. Leitfaden für Unternehmen. Schürmann Rosenthal Dreyer. https://www.srd-rechtsanwaelte.de/ki-verordnung/ [aufgerufen am 22. Juni 2023] Informationen über geheilten Querschnittsgelähmten: Lorach H et al. Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface. Nature. 2023;618: 126-133. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5 Studie von Paul Rainey zum Thema KI und Evolution: Rainey P. Major evolutionary transitions in individuality between humans and AI. Philosophical Transactions of the Royal Society B – Biological Sciences. 2023;378. https://doi.org/10.1098/rstb.2021.0408

In unserer neuen Folge geht es mal wieder in Tradition der Versorgungsforschung um den Effekt der Zertifizierung auf das Überleben beim Pankreaskarzinom. Viele Grüße Roessler M, Schmitt J, Bobeth C, Gerken M, Kleihues-van Tol K, Reissfelder C, Rau BM, Distler M, Piso P, Günster C, Klinkhammer-Schalke M, Schoffer O, Bierbaum V. Is treatment in certified cancer centers related to better survival in patients with pancreatic cancer? Evidence from a large German cohort study. BMC Cancer. 2022 Jun 7;22(1):621. doi: 10.1186/s12885-022-09731-w. PMID: 35672675; PMCID: PMC9172168.

«Ein Schock war es», sagt Martin Inderbitzin im Rückblick auf jenen Moment, als er die Diagnose Bauchspeicheldrüsenkrebs erhielt. Der mittlerweile 41-jährige Neurowissenschaftler und Mindset-Coach spricht von einer totalen Überforderung in der Sprechstunde, als ihm der Arzt die Diagnose eröffnete. Und doch hat die Art, wie sein Gegenüber mit ihm kommunizierte, Martin Inderbitzin in der Folge viel geholfen, die Hoffnung nicht aufzugeben. Wie anspruchsvoll solche Gespräche auch für die Ärzteschaft sind, erzählt der Psychiater Prof. Fritz Stiefel von der Universität Lausanne. Er forscht zum Thema Kommunikation in der Onkologie.

Die Diagnose "Bauchspeicheldrüsenkrebs" ist für viele Betroffene ein Schock, schließlich gilt gerade dieser Tumor als besonders bösartig und aggressiv. Jedes Jahr erkranken in Deutschland mehr als 15.000 Menschen an einem Bauchspeicheldrüsenkrebs (dem sogenannten Pankreaskarzinom), mit steigender Tendenz. Im Podcast erläutert Dr. Muschweck die Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten im Klinikum Nürnberg.

Thu, 6 Nov 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17663/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17663/1/Kern_Christoph.pdf Kern, Christoph

Thu, 23 Oct 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17690/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17690/1/Egg_Rosalind.pdf Egg, Rosalind

Thu, 16 Oct 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17803/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17803/1/Saraj_Samira.pdf Saraj, Samira

Thu, 8 May 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17037/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17037/1/Pilzweger_Christin.pdf Pilzweger, Christin

TRPA1 ist ein Kationenkanal aus der Familie der "transient receptor potential" (TRP)-Kanäle. Die Expression und Funktion dieses Ionenkanals wurde bisher hauptsächlich in neuronalen Zellen, insbesondere in Schmerzneuronen, untersucht. Dort übt TRPA1 eine Warnfunktion aus und fungiert als Sensormolekül für Reizstoffe. Dementsprechend wird TRPA1 durch eine Reihe von irritativen oder toxischen Substanzen direkt aktiviert, z. B. durch Allylisothiocyanat (AITC), Formalin, Zigarettenrauch, Tränengas oder Ozon. Im Einklang mit dieser Funktion wurde eine neuronale Expression von TRPA1 in vielen Grenzflächen des Körpers, z. B. in der Haut, im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge gefunden. Im Respirationstrakt konnte TRPA1 in sensorischen Nervenendigungen in den luftleitenden Atemwegen nachgewiesen werden, wo seine Aktivierung durch inhalative Schadstoffe mit entzündlichen und asthmatoiden Reaktionen in Verbindung gebracht wird. Im Gegensatz zur gut charakterisierten Rolle von TRPA1 in Neuronen ist bisher noch relativ wenig über die Expression von TRPA1 in non-neuronalen Zellen bekannt. Auch eine Funktion von TRPA1 in Tumoren ist bisher weitgehend unerforscht. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Zelllinien des Kleinzelligen Bronchialkarzinoms (engl.: "small cell lung cancer", SCLC) im Hinblick auf die Expression von TRP-Kanälen und im Speziellen von TRPA1 untersucht. Dabei zeigte sich, dass TRPA1 in SCLC-Zelllinien exprimiert wird und seine Aktivierung zur Stimulierung von Tumor-relevanten Signalkaskaden führt. Die Aktivierung von TRPA1 durch AITC oder durch ein wässriges Extrakt aus Zigarettenrauch führte in diesen Zellen zu einer Erhöhung der intrazellulären Calciumionenkonzentration ([Ca2+]i). Diese Ca2+-Erhöhung erwies sich als transmembranärer Ca2+-Einstrom und konnte von TRPA1-Inhibitoren blockiert werden. Darüber hinaus führte die TRPA1-abhängige Erhöhung der [Ca2+]i zu einer Aktivierung der extrazellulär signalregulierten Kinase ERK1/2 über einen Src-abhängigen Mechanismus. Des Weiteren wirkte eine TRPA1-Aktivierung in SCLC-Zellen anti-apoptotisch und förderte das Überleben der Zellen in serumfreiem Medium. Umgekehrt hatte die siRNA-vermittelte Herunterregulierung von TRPA1 eine schwere Wachstumsreduzierung von SCLC-Zellen in semisolidem Medium zur Folge. Die potentielle tumorbiologische Relevanz dieser Befunde wird durch die Tatsache unterstrichen, dass in humanen Tumorproben von Patienten mit SCLC eine gegenüber non-SCLC-Proben und normalem Lungengewebe deutlich erhöhte TRPA1-Expression zu verzeichnen war. Interessanterweise fand sich eine funktionelle Expression von TRPA1 außerdem auch in zwei Pankreaskarzinom-Zelllinien sowie einer Lungenzelllinie mit Alveolarzell-Typ-II-Charakteristika. Die Tatsache, dass eine Aktivierung von TRPA1 das Überleben von SCLC-Zellen förderte, weist auf potentielle Tumor-promovierende Wirkungen von TRPA1-Aktivatoren hin. Bekanntermaßen stimulieren zahlreiche Inhaltsstoffe des Tabakrauchs den TRPA1-Kanal und Nikotinabusus ist einer der Hauptfaktoren bei der Entstehung des SCLC. Insofern weist die vorliegende Untersuchung auf einen möglichen neuen Signalweg hin, der neben den etablierten genotoxischen Effekten von Tabakrauch für die Entstehung von Lungentumoren wichtig ist. Weiterhin sind die hier vorgestellten Befunde ein Anknüpfungspunkt für weitere Studien zur Rolle von TRPA1 im Pankreaskarzinom und in epithelialen Zellen in der Lunge.

Sat, 20 Jul 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16042/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16042/1/Klose_Natascha.pdf Klose, Natascha

Die Therapieerfolge bei der Behandlung von Patienten mit Pankreaskarzinom sind trotz immenser Fortschritte und Erkenntnisse auf dem Gebiet der Tumorforschung immer noch unbefriedigend. Ursache hierfür ist neben der späten Diagnostellung aufgrund unspezifischer Symptomatik die diffuse lokale Infiltration des Tumors sowie dessen frühzeitige Metastasierung. Die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin bei Patienten mit diesem Tumorleiden mit operativer R0/R1-Resektion zeigt nur marginal lebensverlängernde Vorteile. Aufgrund der intrinsischen Fähigkeit des Immunsystems infizierte oder entartete Körperzellen zu erkennen und wirkungsvoll zu eliminieren, erscheinen immuntherapeutische Ansätze mit dem Ziel der Induktion einer antitumoralen Immunantwort in der Behandlung des Pankreaskarzinoms aussichtsreich. Eines der prominentesten immuntherapeutischen Verfahren ist die Vakzinierung mit Tumorantigen beladenen DC. Wie Vorarbeiten in unserer Arbeitsgruppe zeigen konnten, erwies sich dabei die Kombination von Gemcitabin mit einer DC-basierten Immuntherapie in einem subkutanen murinen Pankreaskarzinommodell mit der Tumorzelllinie Panc02 als synergistisch in Bezug auf das Überleben. Auf dieser Beobachtung aufbauend, bestand ein Teil der Zielsetzung dieser Doktorarbeit in der näheren Charakterisierung der Einflussnahme von Gemcitabin auf die DC-Vakzine selbst bzw. die durch sie induzierte Immunantwort. Unter Einführung des Ovalbumins (OVA) als immunogenem Modellantigen und nach Etablierung immunologischer Nachweismethoden, konnten zunächst verschiedene DC-Protokolle und Vakzinierungsrouten hinsichtlich ihrer Effektivität in der Generierung einer adaptiven Immunantwort getestet und systematisch miteinander verglichen werden. Von besonderem Interesse war dabei vor allem in Hinblick auf die Verwendung im späteren orthotopen Tumormodell die Effektivität der intraperitonealen DC-Gabe, die letztendlich gegenüber der s.c.-Vakzinierung deutlich höhere spezifische T-Zellantworten induzierte. In weiterführenden Studien mit paralleler Gemcitabingabe stellte sich eine deutliche Suppression der DC-vermittelten Immunantwort gegen das OVA-Antigen heraus. Diese betraf in verstärktem Ausmaß die B-Zellreihe, deren Produktion OVA-spezifischer Antikörper nahezu komplett unterdrückt wurde. Auch die induzierte T-Zellantwort war deutlich reduziert. Diese zeigte jedoch immer noch eine ausgeprägte lytische Aktivität von Surrogat-Target-Zellen in einem in vivo-Zytotoxizitätstest. Es konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass der immunsuppressive Effekt von Gemcitabin maßgeblich auf die direkte antiproliferative Wirkung von Gemcitabin zurückzuführen ist. Die T-Zellstimulationskapazität der DC-Vakzine wurde in vivo durch Gemcitabin hingegen nicht negativ beeinflusst. Das Ausmaß der beobachteten Immunsuppression war zudem stark vom Zeitpunkt des Beginns der Gemcitabingabe abhängig. Trotz deutlicher Reduktion der Immunantwort erwies sich im subkutanen Tumormodell mit transfizierten Panc02-OVA-Zellen die Kombinationstherapie von OVAProtein- gepulsten DC und Gemcitabin von Beginn an gegenüber einem modifizierten Protokoll mit verspäteter Gemcitabin-Gabe parallel zur DC-Vakzine als therapeutisch überlegen. Der Synergismuseffekt war an das Vorhandensein einer spezifischen T-Zellantwort gebunden. Ferner konnte in dem verwendeten murinen Pankreaskarzinommodell die verbesserte Migration von Immunzellen - v.a. der CD8-T-Zellreihe - sowie die Verbesserung der T-Zell-vermittelten Tumorzelllyse unter Gemcitabinexposition nachgewiesen werden. Bei der Erweiterung des Tumormodells auf die orthotope Ebene zeigt sich die subkutane Vakzinierung mittels DC, die mit apoptotischen Panc02-OVA-Tumorzellen als Antigenquelle beladen worden waren, nur in der Lage, einen prophylaktischen Impfschutz gegen den nachfolgenden intrapankreatischen Tumorchallenge zu induzieren. Sie versagte jedoch komplett in der Therapie etablierter intrapankreatischer Tumore. Demgegenüber konnten durch die Verwendung intraperitoneal verabreichter, OVA-Protein-gepulster DC – sowie in begrenztem Umfang auch durch die i.p.-Gabe LPS-aktivierter, ungepulster DC ohne Antigenbeladung – beachtliche Therapieerfolge erzielt werden. Durch die vorliegende Arbeit gelang es erstmalig grundlegende Erkenntnisse über das Zusammenspiel von DC-Immuntherapie und dabei begleitend durchgeführterGemcitabinbehandlung im murinen Panc02-OVA-System zu sammeln. Es konnten zudem eine Reihe zuvor beschriebener immunmodulatorischer Eigenschaften von Gemcitabin auch im Panc02-OVA-Tumormodell bestätigt werden. Mit der im Rahmen dieser Arbeit erfolgten Etablierung des orthotopen Pankreaskarzinommodells steht nun zudem ein System zur Verfügung, welches sich wesentlich näher an der klinischen Situation bewegt. Daran konnten neue, evtl. wegweisende Anwendungen der DC-Therapie – namhaft in Form der intraperitonealen DC-Gabe – bei diesem Tumorleiden erfolgreich getest werden, die weiterführende klinische Studien rechtfertigen könnten.

Thu, 8 Dec 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13747/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13747/1/Haas_Michael.pdf Haas, Michael

Tue, 26 Jul 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13280/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13280/1/Jacobs_Collin.pdf Jacobs, Collin

In Anbetracht der nach wie vor verheerenden Prognose, der Patienten mit diagnostiziertem Pankreaskarzinom gegenüberstehen (Jemal, Siegel et al. 2008), ist die Entwicklung neuer Behandlungsansätze dringend erforderlich. Studien konnten zeigen, dass Pankreaskarzinome eine kleine Population undifferenzierter Zellen enthalten, die anhand der Expression von CD133 oder CD44/CD24 charakterisiert werden können (Hermann, Huber et al. 2007; Li, Heidt et al. 2007), die ausschließlich tumorigen sind und zudem hoch resistent gegenüber Chemotherapeutika (Hermann, Huber et al. 2007; Jimeno, Feldmann et al. 2009). Die Behandlung mit Gemcitabin führt demnach nicht zu einer Eliminierung der Tumorstammzellen, sondern vielmehr zu ihrer relativen Anreicherung, was zeigt, dass aktuelle Standardtherapeutika primär auf die differenzierteren und schnell proliferierenden Tumorzellen wirken. Daher wird, obwohl die differenzierteren Zellen Hauptbestandteil des Tumors sind, deren Auslöschung nicht zu einer Verminderung des tumorigenen Potenzials führen, welches von den Tumorstammzellen ausgeht. Die vorliegende Studie zeigt, dass eine alleinige Inhibition des Shh oder des mTOR Signalweges nicht ausreicht, den Tumorstammzell-Pool signifikant zu vermindern, eine Blockade beider Signalwege aber in Kombination mit Gemcitabin (CRG) durchaus. In der Tat führte eine Kombinationsbehandlung in vitro zu einem vollständigen Verlust des tumorigenen Potenzials, wie durch die anschließenden in vivo Transplantationsversuche bewiesen werden konnte. In Mäusen mit etablierten Pankreastumoren von kultivierten Zellen oder humanem Primärgewebe führte die Dreifach-Behandlung (CRG) in vivo zu einer Regression der Tumoren, einer Eliminierung der Tumorstammzellen und in der Folge zu einem deutlich verbesserten Langzeitüberleben.

Die meisten zirkulierenden Tumormarker sind wegen der geringen diagnostischen Sensitivität und Spezifität sowie wegen des geringen "Vorhersagewertes" für das Screening asymptomatischer Personen nicht und für die Primärdiagnose nur selten geeignet. Das Haupteinsatzgebiet vieler Tumormarker ist die Rezidivdiagnostik, wo sie bei regelmäßiger Bestimmung eine Veränderung des Tumorwachstums frühzeitig zeigen können. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich TIMP-1 als Tumormarker für das Screening bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und/oder für die Diagnose bei Patienten mit verschiedenen Karzinomerkrankungen (kolorektales-, Magen-, Leber-, Pankreas-, Zervix-, Ovarial-, Mamma- und Lungenkarzinom) eignet. Dazu wurde die TIMP-1 Konzentration bei 339 Gesunden, 291 Patienten mit benignen Erkrankungen und 397 Patienten mit Karzinomen im Plasma gemessen und ausgewertet. Anschließend wurden die bereits etablierten Tumormarker (CEA, CA 19-9, CA 72-4, AFP, SCC, CA 125, CA 15-3 und CYFRA 21-1) eines Karzinoms mit TIMP-1 verglichen und die Relevanz von TIMP-1 beurteilt. Zusätzlich wurde die Kombination von TIMP-1 und dem jeweils besten herkömmlichen Tumormarker einer Karzinomerkrankung untersucht sowie eine multivariate Analyse von TIMP-1, Alter der Patienten und dem besten bisher benutzten Tumormarker durchgeführt. TIMP-1 erreicht – außer bei Patientinnen mit benignen gynäkologischen und Mammaerkrankungen- signifikant höhere Werte bei Patienten mit benignen Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Personen. Ebenso sind die TIMP-1-Werte bei Patienten mit kolorektalen Adenomen signifikant höher als bei Gesunden. Auch sind die TIMP-1-Konzentrationen der Patienten, die an einem Karzinom erkrankt sind, signifikant höher, sofern die Kontrollgruppe aus Gesunden besteht. Werden jedoch die Patienten mit benignen Erkrankungen mit den Karzinompatienten verglichen, konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass sich die Werte nicht mehr signifikant unterscheiden. Es konnte die in anderen Studien beschriebene Stadienabhängigkeit der TIMP-1-Freisetzung im Plasma von Patienten mit kolorektalem Karzinom bestätigt werden. Dabei sind die TIMP-1-Werte beim metastasierten kolorektalen Karzinom im Stadium IV signifikant höher, als in den Stadien I, II oder III. TIMP-1 erzielt bei den Karzinomerkrankungen des Gastrointestinaltraktes (kolorektales, Magen-, Leber- und Pankreaskarzinom) bei einer Spezifität von 95% bessere Sensitivitäten als der bereits etablierte Tumormarker der jeweiligen Diagnosegruppe, wenn die Kontrollgruppe aus gesunden Personen besteht. Diese Auswertung stellt des Weiteren dar, dass TIMP-1 bei keiner der verschiedenen Diagnosegruppen ausreichende Werte der Sensitivität bei 95% Spezifität erreicht, um die Karzinomerkrankten von den Patienten mit benignen Erkrankungen zu unterscheiden. Durch die Kombination von TIMP-1 und dem bereits etablierten Tumormarker in jeder Untergruppe konnten Verbesserungen von nur einem Tumormarker alleine erreicht werden, in den meisten Fällen jedoch nur, solange die Karzinompatienten mit den Gesunden verglichen wurden. Bei Patienten mit Magen- oder Leberkarzinom führt die Kombination von TIMP-1 plus CA 72-4 bzw. AFP zu einer Erhöhung der Aussagekraft von nur einem Marker, auch beim Vergleich der Karzinompatienten zu Patienten mit benignen Erkrankungen. Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass sich in diesen Untersuchungen TIMP-1 bei Patienten mit unterschiedlichen Karzinomerkrankungen nicht als Tumormarker für deren Diagnose eignet, da sich die TIMP-1-Werte von Patienten mit benignen Erkrankungen und Karzinomerkrankungen in weiten Bereichen überschneiden und dadurch die Aussagekraft von TIMP-1 verringert wird. Die bereits etablierten Biomarker übertreffen die Aussagekraft von TIMP-1 und erreichen somit weiterhin eine höhere diagnostische Aussagekraft als Tumormarker.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom haben nach einem Progress auf die First-line-Chemotherapie mit Gemcitabin oder der Kombination aus Gemcitabin mit einem Platinanalogon bzw. Erlotinib keine wirklichen Optionen in der Second-line-Therapie. Die Prognose dieser Krebsform ist zudem mit einer 5-Jahresüberlebensrate von unter 5% extrem schlecht. In vivo und in vitro Studien belegten die Verstärkung der Zytotoxizität sowohl von Gemcitabin als auch von Cisplatin durch Hyperthermie und mit dem Verfahren der Hyperthermie wurden in der Therapie der Weichteilsarkome in der Vergangenheit große Erfolge erzielt. Auf Grund dieser Erkenntnisse wurden an fünf Kliniken im Raum München Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom mit Gemcitabin (G) und Cisplatin (P) in Kombination mit Regionaler Hyperthermie (RHT) behandelt. Die Daten waren nicht-interventionell erfasst worden. In der hier vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 64 Patienten, die zwischen Dezember 1997 und September 2007 eine GP+RHT-Behandlung begonnen hatten, retrospektiv ausgewertet. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP). Der sekundäre Endpunkt war die Analyse der objektiven Ansprechrate und die Erfassung des medianen Gesamtüberlebens und der Toxizität. Es wurden pro Zyklus 1000 mg/m2 Gemcitabin an Tag 1 und 25 mg/m2 Cisplatin zusammen mit Hyperthermie an den Tagen 2 und 4 verabreicht. Die Patienten wurden je nach Vortherapie in vier unterschiedlichen Gruppen ausgewertet. Die besten Ergebnisse wurden mit der Gruppe B1 (6 Patienten progredient auf eine adjuvante Gemcitabin-Vortherapie) erreicht, im Vergleich mit der Gruppe A (11 chemonaive Patienten mit nicht-resektablen Tumoren), der Gruppe B2 (32 Patienten progredient auf Gemcitabin-Mono oder eine Gemcitabin-basierte Erstlinientherapie) und der Gruppe C (15 Patienten, die bereits mindestens zwei Vortherapien erhalten hatten, wovon mindestens eine Gemcitabin-basiert war). Das Gesamtüberleben ab Erstdiagnose der Gruppe B1 war 23,7 Monate und entsprach dem erwarteten Überleben für kurativ operierte und adjuvant therapierte Patienten. Die TTP dieser Gruppe war mit 8,2 Monaten länger als eine Platin-basierte First-line- oder Second-line-Therapie erwarten ließe. Die Gruppe A zeigte ebenfalls eine längere TTP als publizierte Platin-basierte First-line-Studien. Sie zeigte ein vergleichbares Gesamtüberleben ab dem Therapiebeginn wie die anderen Gruppen. Dieses entsprach mit 7,2 Monaten ebenfalls den Ergebnissen veröffentlichter Platin-basierte First-line-Therapien. Die Gruppe A hatte allerdings mit 8,4 Monaten das kürzeste Gesamtüberleben berechnet ab der Erstdiagnose. Dies wurde unter anderem darauf zurückgeführt, dass mehrere Patienten keine Second-line-Therapie erhalten hatten. Beim Vergleich der Gruppe B2 mit anderen Second-line-Studien zeigte sich, dass die TTP kürzer war und das mediane Überleben im gleichen Bereich lag wie bei publizierten Platin-haltigen Second-line-Studien. Bei der Analyse dieser Second-line-Studien wurde gezeigt, dass Platin-haltige Regime in der Second-line-Therapie im Median die besten Ergebnisse bezogen auf die TTP, das mediane Überleben, die Ansprechrate und die Tumorkontrollrate zeigten. Die Gruppe C erbrachte bessere Ergebnisse als die Gruppe B2. In dieser Gruppe wurde allerdings eine geringe Zunahme der milden bis moderaten Anämien und Leukopenien im Vergleich mit den anderen Gruppen festgestellt. Ob die Toxizität von Gemcitabin und Cisplatin durch die Hyperthermie verstärkt wurde, lies sich in dieser Arbeit nicht klären. Es fiel in allen Gruppen eine Häufung von Harnwegsinfektionen auf, was durch das für die Hyperthermiebehandlung notwendige Katheterisieren verursacht sein konnte. Die Hyperthermie-spezifische Toxizität war gering.

Das Pankreaskarzinom ist eine der tödlichsten Tumorerkrankungen mit fataler Prognose nach Diagnosestellung. Neben der Frage nach neuen Therapiestrategien, um die Prognose weiter zu verbessern, stellt sich auch die Frage nach neuen Möglichkeiten der Frühdiagnostik. Die schlechten Resultate und Prognosen beim Pankreaskarzinom bedingt durch die späte Diagnosestellung bei Mangel an Symptomen während der Frühphase der Erkrankung stellen eine große Herausforderung dar. Die Zahl der Menschen, die an Pankreaskarzinom erkranken, ist in Deutschland fast unverändert. Ein Ziel dieser Arbeit war die Evaluation der antiangiogenetischen Aktivität des Zytoskelettinhibitors ZD6126, einem Verwandten der Herbstzeitlosen Colchizin, als Therapiestrategie gegen das Primärtumorwachstum und die Metastasierung beim humanen Pankreaskarzinom im Nacktmausmodell. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß in vitro ein klares antiangiogenetisches Potential auf proliferierende Endothelzellen durch ZD6126 gezeigt werden konnte, welches in vivo nach orthotoper Pankreasimplantation zu einer deutlichen Hemmung des Primärtumorwachstums führte. Dieser Effekt kann durch die Kombinationstherapie mit dem klassischem Chemotherapeutikum (hier Gemcitabine) verstärkt werden. Allerdings konnte im Metastasenexperiment nach orthotoper Milzinjektion bei der Fragestellung eines inhibitorischen Effektes auf die Metastasierung kein statistischer Zusammenhang oder ein therapeutischer Vorteil durch die Behandlung mit ZD6126 festgestellt werden. Ein in der FACS-Analyse und im Proliferationsassay postulierter direkter Effekt von ZD6126 auf die Tumorzelllinie L3.6pl scheint wahrscheinlich, ob dieser klinische Relevanz hat, sollte in zukünftigen Arbeiten mit spezieller Fragestellung weiter untersucht werden. Die Kombinationstherapie mit einem klassischem Chemotherapeutikum (hier Gemcitabine) und einem Angiogeneseinhibitor (hier ZD6126) war in dieser Arbeit der Monotherapie überlegen. ZD6126 stellt als neue Vascular Targeting Substanz eine weitere vielversprechende Möglichkeit in der Tumortherapie dar, welche in Zukunft weiterer Untersuchung zusammen mit anderen Substanzen beim Menschen bedarf.

Die einzige Möglichkeit, Patienten mit Pankreaskarzinom zu heilen, besteht in einer möglichst frühzeitigen Diagnose und Operation. Nach einer kurativen Resektion versterben dennoch über 95% aller Patienten innerhalb der folgenden fünf Jahre an einem Rezidiv, was belegt, dass nach der Operation disseminierte Tumorzellen (DTZ) im Körper des Patienten verbleiben und deren Progression zu einem Rezidiv der Krebserkrankung führt. Beim Pankreaskarzinom wurde gezeigt, dass der Nachweis von DTZ mit dem Antikörper A45-B/B3 gegen Zytokeratin im Knochenmark und mit dem Antikörper Ber-EP4 gegen EpCAM im Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose korreliert. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war es, Einblicke in die Biologie von hämatogener und lymphogener Disseminierung beim Pankreaskarzinom zu erarbeiten. Zunächst wurde die Prävalenz von DTZ durch immunzytochemische Färbungen gegen die oben genannten epithelialen Marker bestimmt. Anschließend wurden die Zellen isoliert, ihre DNA amplifiziert und mit der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH) auf numerische Aberrationen hin untersucht, welche mit den chromosomalen Veränderungen des Primärtumorkollektivs verglichen wurden. Diese Gegenüberstellung sollte ergründen, ob Ähnlichkeiten zwischen hämatogen disseminierten (H-DTZ), lymphogen disseminierten Tumorzellen (L-DTZ) sowie Primärtumoren (PT) bestehen und ob charakteristische Veränderungen für H-DTZ und L-DTZ existieren, welche möglicherweise im Rahmen der Disseminierung selektiert wurden. Die Prävalenz von DTZ bei Patienten mit nicht metastasiertem Pankreaskarzinom lag im Knochenmark bei 23,0% und im Lymphknoten bei 38,1%. Dieser Unterschied war nicht signifikant. Die genomische Analyse von DTZ und PT deckte auf, dass Primärtumore die höchste Anzahl an numerischen Aberrationen aufwiesen (Mittelwert: 12,8), gefolgt von den L-DTZ (Mittelwert: 9) und den H-DTZ (Mittelwert: 4,7). Zum anderen zeigten EpCAM-positive Zellen aus den Lymphknoten häufiger abnorme Karyotypen (78,3%) als Zytokeratin-positive Zellen aus dem Knochenmark (68,8%), während alle PT numerische Aberrationen aufwiesen. Die Häufigkeit von chromosomalen Gewinnen und Verlusten war unterschiedlich in den verschieden Gruppen und betrug bei H-DTZ 3,6 DNA-Gewinne und 1,1 DNA-Verluste, bei L-DTZ 4,5 DNA-Gewinne und 4,5 DNA-Verluste und bei PT 5,6 DNA-Gewinne und 7,2 DNA-Verluste pro analysierter Probe. Die Ähnlichkeitsanalyse numerischer Aberrationen der drei Kollektive zeigte, dass PT und insbesondere DTZ untereinander sehr heterogen sind. Charakteristische Veränderungen, die möglicherweise selektiert worden waren, wurden in erster Linie in PT gefunden, in geringerem Ausmaß auch in Tumorzellen aus Lymphknoten. Es handelte sich dabei in erster Linie um DNA-Verluste, wie zum Beispiel auf Chromosom 17 und 18, welche PT und L-DTZ gemeinsam waren und eine größere Ähnlichkeit zwischen diesen beiden Gruppen im Vergleich zu PT und H-DTZ nahelegen. Andererseits konnten auch Aberrationen identifiziert werden, die charakteristisch für die jeweilige Gruppe waren. Insbesondere handelte es sich dabei bei H-DTZ um DNA-Gewinne von 5p und 15q und bei L-DTZ um DNA-Gewinne von 4p oder 19 beziehungsweise DNA-Verluste von 11q oder 12p. Häufige DNA-Gewinne und -Verluste auf den Chromosomen 1, 3 oder 22 waren kennzeichnend für die Gruppe der Primärtumore. In der Analyse gepaarter Proben desselben Patienten waren gemeinsame Aberrationen zwischen PT und H-DTZ nur in der Hälfte (3/6), zwischen PT und L-DTZ dagegen in allen der untersuchten Fälle (2/2) anzutreffen. Auch die Anzahl dieser gemeinsamen Veränderungen war bei letzteren größer (Anteil gemeinsamer Veränderungen zwischen a) PT und H-DTZ: 5,9%, 5,9%, 4,8% und b) PT und L-DTZ: 16,3%, 8,9%). Der Vergleich solcher Aberrationen zwischen den verschiedenen Patienten mit gepaarten Proben dagegen führte nicht zur eindeutigen Identifikation typischer Veränderungen, welche im Zusammenhang mit einer hämatogenen oder lymphogenen Disseminierung gesehen werden können. Eine Zunahme numerischer Aberrationen mit fortschreitender Tumorprogression im Primärtumor wurde für die meisten soliden Tumoren nachgewiesen. Auch bei der Progression der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie zum Pankreaskarzinom ist die Akkumulation von genetischen Veränderungen zu beobachten. Vor diesem Hintergrund deuten die vorliegenden Ergebnisse daraufhin, dass die Disseminierung ein frühes Ereignis im Rahmen der Progression des Pankreaskarzinoms ist. In sehr frühen Tumorstadien, welche möglicherweise von den Genomprofilen der DTZ im Knochenmark repräsentiert werden, sind in erster Linie DNA-Gewinne anzutreffen. Interessanterweise scheinen diese DTZ im Milieu des Knochenmarks keine Deletionen zu akkumulieren. Mit fortschreitender Tumorprogression kommt dagegen DNA-Verlusten eine zunehmend bedeutende Rolle zu, was in DTZ aus Lymphknoten sowie im Primärtumor zu beobachten ist. Diese Beobachtungen bilden die Grundlage für eine Vielzahl weiterführender Fragestellungen, wie zum Beispiel die Identifikation der genetischen Veränderungen, die am Anfang der genetischen Progression stehen. Gerade diese Veränderungen könnten von allen Tumorzellen geteilt werden und somit ideale Zielstrukturen für neue Therapieansätze darstellen.

New Data on Pancreatic Cancer In pancreatic cancer there is a marked discrepancy between the recorded R0 resection rates and the long-term clinical outcome. Therefore, it seems to be necessary to find additional parameters that will be of more prognostic value here. Differences in how the R classification is applied within the studies are conspicuous. It would seem important to examine standards in histopathological preparation and to return to the `classical' R classification and, if appropriate, in line with experiences in rectum cancer, to introduce a `circumferential resection margin'. To obtain optimum long-term survival, a distance of >1.0 mm or even >1.5 mm between tumor and resection margin is required. In too few patients with vascular invasion is the tumor properly removed surgically, even though infiltration of the portal vein or the superior mesenteric vein is not an exclusion criterion according to the S3 guideline. An improvement in the quality of treatment might be achieved by establishing `high-volume' pancreas centers. The value of perioperative radiochemotherapy (RCT) is currently being examined in several large studies. Adjuvant chemotherapy is standard and is well established in routine clinical practice.

Diese dreiarmige Phase-II-Studie ist die erste prospektive randomisierte Studie, die drei verschiedene Zweifach-Kombinations-Chemotherapien beim fortgeschrittenen duktalen Adenokarzinom des Pankreas vergleicht. Die Daten zum Zeitpunkt der Auswertung sind insbesondere bezüglich dem primären Zielkriterium Progressfreies Überleben (PFS) und dem sekundären Zielkriterium Gesamtüberleben (OS) und bezüglich der Auswertungen der Nebenwirkungen als reif anzusehen. Die Ausgangskriterien und die Strata sind relativ gut über die drei Arme verteilt. Im Median sind die Patienten 63 Jahre alt. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (82%) liegt ein metastasiertes Stadium vor, 68% hatten nachgewiesene Metastasen in der Leber. Ein Großteil der Patienten hat bei Einschluss einen ordentlichen KPS (84% mit KPS ≥80%) aufgewiesen. Keine der drei Kombinationen hat den primären Endpunkt einer Rate des PFS nach 3 Monaten von über 70% erreicht. Das PFS nach 3 Monaten lag aber für die randomisierten Patienten insgesamt mit 60% (95%-KI: 54% - 68%) über dem unter einer Gemcitabin- Therapie zu erwartenden PFS nach 3 Monaten von 50%. Hier schneidet im Trend der CAPGEM-Arm mit 64% (95%-KI: 53% - 77%) und der mGEMOX-Arm mit 60% (95%- KI: 49% - 74%) etwas besser ab als der CAPOX-Arm mit 51% (95%-KI 40% - 65%). Der Median des PFS als sekundäres Zielkriterium wurde im CAPGEM-Arm mit 5,7 Monaten geschätzt. Dies war im Trend besser als unter CAPOX (p=0,42) mit 4,2 Monaten und unter mGEMOX (p = 0,47) mit 3,9 Monaten. Die Gesamtansprechrate (ORR) als weiterer sekundärer Endpunkt war ebenfalls im CAPGEM-Arm mit 25% im Trend besser als die mit jeweils 13% identischen Ergebnisse im CAPOX-Arm und mGEMOX-Arm (jeweils p = 0,11). Beim sekundären Zielkriterium medianes Gesamt-Überleben (OS) besteht zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied, es erreichte 8,1 Monate für CAPOX, 9,0 Monate für CAPGEM und 6,9 Monate für mGEMOX. Insgesamt ist die Effektivität der drei Therapiearme bezüglich der Zielkriterien PFS nach 3 Monaten und OS statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Bei den paarweisen Vergleichen ergibt sich aber ein Trend im PFS, in der objektiven Remissionsrate und im medianen Gesamtüberleben (OS) zuungunsten des mGEMOX-Arms. Bei Betrachtung der Sicherheit sind die Häufigkeiten von Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen insgesamt mäßig. Alle drei Therapiemodalitäten konnten bei vertretbarer Verträglichkeit gegeben werden. Es konnten jedoch signifikante Unterschiede im Spektrum der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die hämatologische Toxizität ist signifikant am geringsten im CAPOX-Arm (p

Wed, 7 Jan 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10268/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10268/1/Hermann_Patrick_C.pdf Hermann, Patrick C.

Thu, 17 Apr 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8566/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8566/1/Albrecht_Ulrike.pdf Albrecht, Ulrike

Diese Promotionsschrift versucht zu klären, ob die Freisetzung von Nukleosomen innerhalb der ersten Tage einer Radiochemotherapie frühzeitig die Effizienz der Therapie und damit das progressionsfreie Intervall erkennen lässt. Dazu wurden 32 Patienten mit einem Karzinom der Bauchspeicheldrüse und 25 Patienten mit einem Malignom des Dickdarms in eine prospektive Studie eingeschlossen. Mehrere Serumproben wurden im Verlauf der Therapie abgenommen und darin die Konzentration an Nukleosomen gemessen und mit den etablierten biologischen Markern CEA, CA 19-9 und CYFRA 21-1 sowie den Resultaten bildgebender Verfahren korreliert. Patienten mit postoperativer Radiochemotherapie nach kompletter Resektion (R0-Resektion) eines kolorektalen Karzinoms wiesen niedrige Nukleosomenwerte mit geringer Schwankungsbreite auf. Signifikant höhere Konzentrationen der Nukleosomen wurden bei Patienten mit noch vorhandenen Tumormassen gemessen, die sich einer präoperativen oder Rezidiv-Radiochemotherapie unterzogen. Dieses Ergebnis korrelierte auch mit anderen biologischen Markern wie CEA, CA 19-9 und CYFRA 21-1. Bei kolorektalen Malignomen konnte in der Gruppe der präoperativ behandelten Patienten frühzeitig das Therapieansprechen vorhergesagt werden. Hier korrelierte eine kleine Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) mit fehlender Progression, eine hohe AUC mit Progression der Tumorerkrankung unter Therapie. Bei Patienten mit Pankreaskarzinom während Radiochemotherapie konnte anhand der Nukleosomenkonzentrationen im Serum frühzeitig das progressionsfreie Intervall abgeschätzt werden. Eine kleine Fläche unter der Kurve korrelierte dabei mit einem langen progressionsfreien Intervall. Dagegen erlitten Patienten mit einer großen AUC frühzeitig eine Progression. Biologische Marker und bildgebende Verfahren ermöglichen oft erst nach Wochen bis Monaten die Beurteilung einer Therapie. Nukleosomen dagegen, insbesondere die AUC, ergeben frühzeitig wertvolle prognostische Hinweise für das Ansprechen von Pankreas- und kolorektalen Karzinomen auf eine Radiochemotherapie. Nukleosomen stellen somit einen einfach und günstig zu bestimmenden Laborparameter dar, der sich zum Therapiemonitoring während Radiochemotherapien eignet. Werden die hier vorliegenden Daten in umfangreicheren, prospektiven, klinischen Studien bestätigt, könnten Nukleosomen als wertvolles laborchemisches Instrument dienen, um das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit einer Tumorerkrankung individuell zu optimieren.

ZD6126 is a novel vascular-targeting agent that acts by disrupting the tubulin cytoskeleton of an immature tumor endothelium, leading to an occlusion of tumor blood vessels and a subsequent tumor necrosis. We wanted to evaluate ZD6126 in primary and metastatic tumor models of human pancreatic cancer. Nude mice were injected orthotopically with L3.6pl pancreatic cancer cells. In single and multiple dosing experiments, mice received ZD6126, gemcitabine, a combination of both agents, or no treatment. For the induction of metastatic diseases, additional groups of mice were injected with L3.6pl cells into the spleen. Twenty-four hours after a single-dose treatment, ZD6126 therapy led to an extensive central tumor necrosis, which was not seen after gemcitabine treatment. Multiple dosing of ZD6126 resulted in a significant growth inhibition of primary tumors and a marked reduction of spontaneous liver and lymph node metastases. Experimental metastatic diseases could be significantly controlled by a combination of ZD6126 and gemcitabine, as shown by a reduction of the number and size of established liver metastases. As shown by additional in vitro and in vivo experiments, possible mechanisms involve antivascular activities and subsequent antiproliferative and proapoptotic effects of ZD6126 on tumor cells, whereas direct activities against tumor cells seem unlikely. These data highlight the antitumor and antimetastatic effects of ZD6126 in human pancreatic cancer and reveal benefits of adding ZD6126 to standard gemcitabine therapy.