Podcasts about mammakarzinoms

Gynäkologische Praxis: Welche Patientinnen gegen Gürtelrose impfen? Prävention und damit auch Impfungen sind ein zentrales Thema in der gynäkologischen Praxis. Wann, welche Frauen gegen Gürtelrose geimpft werden sollten – darum geht es in der aktuellen Podcast-Folge „O-Ton Allgemeinmedizin Extra“ mit Dr. Stephan Lupp, Frauenärztliche Gemeinschaftspraxis, Bruchsal. Vor einer Chemotherapie an Herpes zoster denken Die Impfung gegen Gürtelrose wird von der STIKO generell für Menschen ab 60 Jahren empfohlen. Bei Personen mit einer chronischen Grunderkrankung wie z.B. Diabetes, Asthma oder einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, sieht die STIKO die Impfung gegen Gürtelrose bereits ab einem Alter von 50 Jahren vor. Auch eine Chemotherapie schränkt die Immunabwehr der Betroffenen ein und erhöht das Risiko für eine Gürtelrose. Lupp rief deshalb dazu auf, bei Frauen, die z.B. wegen eines Mammakarzinoms eine Chemotherapie benötigen, unabhängig vom Alter an eine Impfung gegen Herpes zoster zu denken. Auf das Impfmanagement kommt es an Für einen vollständigen Impfschutz muss der Totimpfstoff gegen Herpes zoster zweimal im Abstand von zwei bis sechs Monaten verabreicht werden. Hier kann ein Erinnerungssystem – z.B. per Telefon, SMS oder E-Mail – hilfreich sein, um die Rate an vollständigen Impfungen zu verbessern. Diese Podcast-Episode ist mit freundlicher Unterstützung von GSK entstanden. Zur Folgen-Übersicht: https://bit.ly/4hoYfbK

In einer weiteren Episode anlässlich des europäischen Krebskongresses sprechen heute Julia Radosa (Homburg, Saar) und Harald Müller-Huesmann (Paderborn) miteinander. Gemeinsam widmen sie sich der Gynäkoonkologie und beleuchten unter anderem die Immuntherapie im Bereich des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms. Ebenso heiß wird vor Ort das Thema „Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADS)“ diskutiert – denn inzwischen soll sich die enorme Anzahl von 160 Konjugaten in der Entwicklung befinden. Im Podcast, der direkt in den Kongresshallen in Madrid aufgezeichnet wird, sprechen die beiden am Mikrofon zudem über das Mammakarzinom und über Updates bei der DESTINY-Breast04-Studie. Da es bei den „Selektive Estrogenrezeptor Degrader (SERDs)“ die Erstzulassung im September 2023 gab, dürfen natürlich auch hier Updates nicht fehlen. Weiter betont Julia Radosa, dass der diesjährige Kongress auch rund um das Zervixkarzinom sowie das Endometrium Karzinom ergiebig ist. Hören Sie selbst – und erfahren Sie ebenso, für was der Titel „DOL“ steht – und wer diesen erhalten hat.

Zwei gegen Eins - Präzisionsonkologie des Mammakarzinoms - Interview mit Prof. Achim Rody. achim.rody@uksh.de   Kritik, Anregung: sven.perner@uksh.de christiane.kuempers@uksh.de  

In dieser Krebs.Leben! Episode ist Professor Christian Jackisch zu Gast im virtuellen Studio und bespricht eine seltenere Form des Mammakarzinoms – das triple-negative Karzinom, also Karzinome die keinen der drei Rezeptoren für die weiblichen Hormone Progesteron und Östrogen oder den HER2 Rezeptor tragen. Der erfahrene gynäkologische Onkologe erläutert welche Therapiemöglichkeiten es beim triple-negativen gibt, wie gut eine Behandlung mit einer sogenannten neo-adjuvanten Therapie funktioniert und welche Rolle die Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren in der Therapie spielen.

Das lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare triple-negative Mammakarzinom (mTNBC) ist ein sehr aggressiver Subtyp des Brustkrebs und trifft oft auch jüngere Frauen. So auch die Patientin von PD Dr. med. Carolin Hack, Erlangen. Im Gespräch erläutert die Expertin, wie der Einsatz einer Krebsimmuntherapie sowohl die Prognose als auch die Lebensqualität ihrer Patientin beeinflusst hat. (00:00) Intro(00:38) Vorstellung der Expertin(00:16) Vorstellung der Teilnehmer und Einführung in das Thema(01:23) Was unterscheidet das triple-negative Mammakarzinom von den anderen Subtypen des Mammakarzinoms und wie viele Patienten sind davon betroffen?(02:26) Patientinnenfall: 24 Jahre bei Erstdiagnose(03:01) Einfluss der Krebsimmuntherapie auf die Prognose(03:51) Funktionsweise der Krebsimmuntherapie und ihre Besonderheiten für Ärzte und Patienten(05:21) Aktuelles Befinden der Patientin(05:53) Was wünschen Sie sich als Therapeutin in dieser Indikation für die Zukunft?(06:25) OutroMelden Sie sich für E-Mail-Benachrichtigungen an, um keine neue Folge zu verpassen. Klicken Sie hier und gelangen Sie zum Roche-Podcast-Portal. Das Fachportal von Roche finden Sie hier.

Sowohl die Ergebnisse der bisher überwiegend qualitativ angelegten Forschungsarbeiten als auch die jüngsten Ergebnisse aus der quantitativen Forschung liefern Anhaltspunkte dafür, dass krebskranke Mütter minderjähriger Kinder einer besonderen Belastung ausgesetzt sind und dass sie demzufolge mehr Unterstützung erfahren sollten. Ergänzend zur bisherigen Forschung wurden in der hier vorliegenden Arbeit erstmals ein strukturiertes klinisches Interview (SKID; Wittchen, Zaudig & Fydrich, 1997) und ein speziell auf die Beschwerden krebskranker Patienten abgestimmter Fragebogen (FBK-R23; Herschbach, Marten-Mittag & Henrich, 2003) verwendet. Untersucht wurde zunächst die Fragestellung, ob es zum Zeitpunkt zwischen Diagnosestellung und Behandlungsbeginn einen Unterschied in der psychosozialen Belastung von Müttern minderjähriger Kinder und Frauen ohne minderjährige Kinder gibt. Darüber hinaus wird die Gruppe der Frauen mit minderjährigen Kindern genauer betrachtet. Von Interesse ist darüber hinaus, ob das Alter der Kinder oder eine bestehende Partnerschaft sich auf das Ausmaß der psychosozialen Belastung der Mütter auswirkt. Zur Beantwortung der genannten Fragestellungen wurden neben den bereits erwähnten Instrumenten SKID und FBK-R23 die Module für Panik, Angst und Depression aus dem Patient Health Questionnaire (PHQ-D; Löwe et al., 2002) verwendet. Die statistische Auswertung der Daten von 120 Studienteilnehmerinnen erfolgte mit dem Statistical Package for the Social Sciences (SPSS for Windows, Version 21.0). Insgesamt legen die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit nahe, dass Mütter minderjähriger Kinder zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht mehr und nicht weniger psychosozial belastet sind als Frauen ohne minderjährige Kinder. Auch das Alter der Kinder und das Bestehen einer Partnerschaft beeinflussen die psychosoziale Belastung der Mütter nicht. Die Ängste der an Krebs erkrankten Frau sollten wahrgenommen werden – ob sie nun Kinder hat oder nicht.

Thu, 12 Feb 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18001/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18001/1/Karl_Julia.pdf Karl, Julia Christine dd

Thu, 3 Jul 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17121/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17121/1/Celik_Nil.pdf Celik, Nil ddc:610,

In dieser kumulativen Dissertation werden fünf Publikationen zum Thema operative Therapie des Mammakarzinoms zusammengefasst. Vier Arbeiten sind Erstbeschreibungen von Methoden die gezeigt haben, dass es onkologisch sichere Alternativen zu den etablierten Methoden gibt. Diese führen bei geringerer Invasivität und damit Morbidität zu besseren kosmetischen Ergebnissen als die bis dato bekannten Methoden. Der Doktorand hat diese Methoden entwickelt und in diversen Publikationen beschrieben. Eine Arbeit befasst sich mit der Bedeutung der lobulären und duktalen Mammakarzinomsubtypen u.a. auf die chirurgischen Verfahren. Alle Arbeiten sind in einem peer-reviewed international journal mit einem Impact Factor von derzeit 1,28 erschienen die zu den oberen 80% der ISI Auflistung zählen.

Thu, 31 Jan 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15383/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15383/1/Hoeller_Solveigh.pdf Höller, Solveigh ddc:610, ddc:600, M

Thu, 13 Oct 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13571/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13571/1/Fischer_Toni.pdf Fischer, Toni

Thu, 28 Oct 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12251/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12251/1/Zschage_Madeleine.pdf Zschage, Madeleine

In Europa sterben jährlich 1.7 Millionen Menschen an Krebs. Flächendeckende Gentests könnten die Krebserkrankungen um die Hälfte reduzieren. Das behauptet der Leiter des deutschen Krebsforschungszentrums Prof.Othmar Wiestler in einer öfffentlich geführten Diskussion und fordert von den Krankenkassen die Übernahme der Kosten von 1000 Euro/Patient. Für Österreich würde die Erbgutanalyse zusätzliche Kosten von 8 Milliarden Euro bedeuten, um etwa 20.000 Krebserkrankungen/Jahr zu verhindern. Billrothhaus-News Experte Univ.-Prof. Dr. Josef Schwarzmeier lehnt diese gewagten Behauptungen entschieden ab. Bei einigen seltenen Krebsformen, die auf Keimbahn-Mutationen beruhen ( z.B. Polyposis coli, einige Formen des Mammakarzinoms) können zusätzliche Gentests in den betroffenen Familien sinnvoll sein. Er spricht sich aber vehement gegen ein flächendeckendes Screening von Gesunden aus, da es seiner Meinung nach derzeit noch keine Gentests gibt, die generell eine Früherkennung von Krebs oder eine Vorhersage des Krebsrisikos erlauben.

Hintergrund Die Schwangerschaft ist ein natürliches, erfolgreiches Modell immunologischer Toleranz [1]. Das Kind, dessen genetisches Material zu 50% allogen ist, wird während der Zeit seiner intrauterinen Entwicklung vom mütterlichen Immunsystem akzeptiert. Ein Zustand, der fundamentalen Regeln der Transplantationsimmunologie (Selbst-Fremd Erkennung) widerspricht. Beim Aufbau der fetomaternalen Grenzfläche wachsen fetale Zellen (sog. Trophoblasten) in die mütterliche Uterusschleimhaut ein, arrodieren mütterliche Blutgefäße und bilden in der reifen Plazenta die Auskleidung eines mütterlichen Blutsees [2]. Dieses trophoblastäre Synzytium ist also gleichermaßen fetales Epithel wie plazentares Endothel und interagiert mit mütterlichen Leukozyten [3]. Die Frage immunologischer Toleranz ist jedoch auch in der Kanzerogenese und in der Etablierung des Tumormikromilieus von entscheidender Bedeutung [4]. Die Entstehung und immunologische Etablierung eines malignen Tumors ist die gemeinsame Endstrecke eines letztendlich ungerichteten Prozesses. Die Charakteristika einer malignen Erkrankung sind daher in hohem Maße individuell. Ausdruck dessen ist die zunehmende Hinwendung zu individualisierten Krebstherapien (sog. targeted therapies) wie sie z.B. auch immuntherapeutische Ansätze darstellen [5]. Der spezifische Aufbau immunologischer Toleranz an der Tumor-Stroma Grenzfläche ist auf Grund der großen interindividuellen Unterschiede im humanen System nur schwer nachzuvollziehen. Demgegenüber verläuft der Aufbau des spezifischen immunologischen Mikromilieus an der fetomaternalen Grenzfläche entlang geordneter Bahnen, deren Erforschung allgemeine Prinzipien der Toleranzentwicklung im humanen System zu Tage fördern könnte. Das vorliegende Habilitationsprojekt widmet sich Mechanismen immunologischer Toleranz und ihrer Durchbrechung am Plazenta- und Tumor-Modell. Bisher bearbeitete Fragestellungen Dendritische Zellen (DC) besetzen eine zentrale Schaltstelle des Immunsystems und können einerseits antigenspezifische cytotoxische T-Zell Immunantworten induzieren, andererseits im steady state für immunologische Toleranz sorgen [6, 7]. Ihre Eigenschaft der spezifischen Immuninduktion prädestinieren DC für eine individualisierten Krebs-Immuntherapie, deren immunogene Eigenschaften wir in Zellkultur-Modellen beurteilen konnten [8]. Apoptose als der physiologische Zelluntergang induziert peripher (d.h. außerhalb lymphatischer Organe) vermittelt über DC immunologische Toleranz. Apoptotisch zu Grunde gegangene Zellen werden dabei von DC aufgenommen und so aufbereitet, dass ihre charakteristische Proteinstruktur von cytotoxischen T-Zellen erkannt wird. Zusätzliche Signale bestimmen nun, ob diesen T-Zellen angezeigt wird, die betreffende Proteinstruktur zu tolerieren oder dagegen eine Immunantwort zu induzieren [9, 10]. Eine solche Immunantwort ist hochspezifisch und bietet sich daher als targeted therapy in der Krebstherapie an [11]. Wir konnten in diesem Zusammenhang den Weg apoptotischen Tumormaterials in Zellkultur-DC genauer verfolgen und als Einflussfaktor der folgenden Immunantwort näher charakterisieren [12]. Neben der Charakteristik des aufgenommen Zellmaterials ist die Eigenart jener zusätzlichen Signale (den von P. Matzinger erstmals so genannten „Gefahrensignalen“) von entscheidender Bedeutung für die Immunantwort. Gefahrensignale sind immunologische Muster, die eine Infektion oder Zellschädigung kennzeichnen und eine pathogen- und gewebsspezifische Immunreaktion nach sich ziehen. So konnten wir mit Adenosin-Triphosphat ein obligat intrazelluläres Molekül als ein solches Gefahrensignal charakterisieren [13]. An die Stelle der klassischen Unterscheidung zwischen Selbst- und Fremd tritt damit die Unterscheidung zwischen Gefahr und Nicht-Gefahr. Der Zustand der Nicht-Gefahr der sog. steady state wird in diesem Modell mit der Induktion einer gewebsspezifischen Toleranz andererseits jede Schädigung durch ein Pathogen durch eine auf Pathogen und Gewebe maßgeschneiderte Immunreaktion beantwortet. Das lokale Gewebe ist in diesem Modell Auslöser und Ziel der Immunantwort während im klassischen Selbst Fremd Modell das Immunsystem der Auslöser und das Gewebe lediglich das Zielorgan darstellt [14]. Bonney und Matzinger konnten im Maus-Modell zeigen, dass diese Unterscheidung zwischen intakter systemischer Immunantwort und lokaler Immuntoleranz auch auf das klassische Paradoxon der Fortpflanzung zutrifft [15]. Hieran anknüpfend konnten wir im humanen in vitro System Glycodelin, ein progesteronabhängiges Glycoprotein der fetomaternalen Grenzfläche, als einen solchen lokalen Faktor im Hinblick auf eine Toleranzinduktion in DC nachweisen [16]. Im Rahmen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen gelang es zudem erstmals, eine Rolle des Aktivierungszustandes dendritischer Zellen am Patientenmaterial zu zeigen [17]. In der Frühschwangerschaft konnten wir außerdem nachweisen, dass eine verminderte Expression von Glycodelin mit einem Abortgeschehen assoziiert ist [18]. Das ansonsten schwangerschaftsspezifische lokal immunsuppressive Glycodelin wird jedoch auch von gynäkologischen Tumoren im Rahmen der Karzinogenese zur lokalen Immunsuppression benutzt. Im Ovarialkarzinom konnten wir Glycodelin-abhängige Immunsupression auf Zellkultur-DC ebenso nachweisen wie eine Korrelation mit dem Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus als prädiktivem Faktor in histologischen Schnitten des Mammakarzinoms [19; 21] Eine der zentralen Aufgaben der fetomaternalen Grenzfläche ist die Trennung des mütterlichen und kindlichen Blutkreislaufes. Bei einem Leck dieser Trennung kann es zum Ausbluten des Feten in den Kreislauf der Mutter kommen. Mechanische Belastung wurde lange Zeit als ein Hauptriskofaktor für dieses seltene, jedoch in seinem Verlauf oftmals sehr dramatische Krankheitsbild gesehen. In einer Beobachtungsstudie konnten wir mit einem sehr sensitiven durchflußzytometrischen Testverfahren jedoch eine plazentare Entzündungsreaktion als bislang nicht beschriebenen Risikofaktor etablieren [22]. Ein lange Zeit mit besonderer Aufmerksamkeit verfolgter Risikofaktor einer fetomaternalen Transfusion Besonderes war die mechanische Belastung im Rahmen der sog. äußeren Wendung, bei der ein Kind am Ende der Schwangerschaft aus Beckenendlage durch Manipulation von außen in eine Schädellage gedreht wird, um eine vaginale Geburt aus Schädellage zu ermöglichen. Die Sicherheit des Kindes steht dabei naturgemäß an oberster Stelle. In einer klinischen Beobachtungs-Studien konnten wir mit einem sehr sensitiven durchflußzytometrischen Testverfahren dazu beitragen die Volumina der fetomaternalen Transfusion im Rahmen einer äußeren Wendung mit o.g. Testverfahren genauer zu quantifizieren und den Einfluss der mechanischen Belastung auf die fetomaternale Transfusion damit zu relativieren [23].

Thu, 14 Jan 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11027/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11027/1/Mainka_Patrick.pdf Mainka, Patrick ddc:

Thu, 22 Jan 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9662/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9662/1/Cindy_Sebald.pdf Sebald, Cindy

Thu, 10 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8902/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8902/1/Thieler_Sabine.pdf Thieler, Sabine ddc:600

Mon, 26 May 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8668/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8668/1/Huesemann_Yves.pdf Hüsemann, Yves ddc:500, ddc:

Bereits für Ungeborene hat der Glimmstengel negative Konsequenzen: Mütter, die in der Schwangerschaft rauchen, bringen häufiger ADHS-Kinder auf die Welt. Und auch jugendliche Nikotinabhängige haben später öfter Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen. Außerdem: Der Präsident des 28. Dt. Krebskongress, Prof. M. Kaufmann, über Defizite bei der Versorgung des Mammakarzinoms und dessen Behandlung in speziellen Brustzentren.

Die systematische axilläre Dissektion wurde vor allem im Zuge der Etablierung der Wächterlymphknotenexzision zunehmend in Frage gestellt. Das aktuelle Vorgehen, im Falle eines negativen Sentinel-Lymphknotens auf eine weitere axilläre Dissektion zu verzichten, wurde zwar in mehreren Studien bezüglich der Staging-Genauigkeit, weniger aber bezüglich des Langzeitrisikos für das Auftreten von regionären Rezidiven eingehend untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, dieses Risiko des Auftretens eines axillären Rezidivs im Generellen und in Abhängigkeit von einer unterschiedlich großen Anzahl resezierter Lymphknoten im Speziellen in der Langzeitbeobachtung zu prüfen. Es wurde ein Patientinnenkollektiv von 2961 Frauen untersucht, von denen 50 (1,69%) Patientinnen postoperativ an einem regionären Rezidiv erkrankten. Von diesen Frauen lag zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei 21 Patientinnen ein negativer und bei 29 ein positiver Nodalstatus vor. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Lebenden betrug 72,73 Monate, die mediane Entwicklungszeit des regionären Rezidivs 18,90 Monate. In der multivariaten Analyse stellte sich heraus, dass die Anzahl der resezierten Lymphknoten bei den nodalnegativen Patientinnen keinen Einfluss auf die Entwicklung eines Regionär-Rezidivs hat (p=0,455). Dagegen zeigte sich bei den nodalpositiven Patientinnen ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten regionärer Rezidive und der Anzahl der entfernten Lymphknoten (p

Ziel dieser Querschnittstudie war zu untersuchen, wie hoch die Lymphödemrate und die Häufigkeit der Schultermorbidität bei Brustkrebspatientinnen im eigenen Kollektiv sind, welche Ausprägung und Stärke die Beschwerden der Betroffenen zeigen und welche therapeutischen Maßnahmen angewendet wurden. Im Rahmen dieser Querschnittstudie handelt es sich um ein Kollektiv von 130 Patientinnen im Zustand nach Therapie eines primären Mammakarzinoms. Die Therapie wurde zwischen 1988 und 1999 in der Frauenklinik des Klinikums Großhadern durchgeführt. Die Frauen wurden im Rahmen der onkologischen Nachsorgesprechstunde betreut. Die Patientinnen wurden auf Lymphödem und damit verbundene spezifische Symptome untersucht. Besonderer Wert wurde auf die Lebensqualität der Betroffenen gelegt. Als weiteres wurde die Korrelation zwischen Lymphödem oder Schultermorbidität und den in der Literatur beschriebenen potentiellen Risikofaktoren untersucht. Dazu gehören: therapeutische Radikalität (erweiterte Mastektomie vs. brusterhaltende Operation), Zahl der entfernten Lymphknoten, Zahl der durchgeführten Operationen, Durchführung einer Strahlentherapie bzw. einer adjuvanten Chemo- und endokrinen Therapie, erhöhte Blutdruckwerte, Übergewicht und höheres Alter. Alle Daten wurden mit Hilfe der Statistiksoftware SPSS- 12.0 ausgewertet. Alle Frauen erhielten eine stadienadaptierte Brustkrebstherapie gemäß den zum Diagnosenzeitpunkt geltenden Kriterien. Die Operationsart wurde in 2 Gruppen unterteilt: brusterhaltende Therapie (BET) und erweiterte Mastektomie (ME). Letzterer Gruppe wurden auch die Patientinnen mit Mastektomie und Wiederaufbauplastik zugeschrieben. Keine Patientin erhielt eine Operation nach Halsted. Bei alle Frauen fand eine klassische Axilladissektion statt. Die Axilla wurde bis Level II (in einzelnen Fällen bis Level III) ausgeräumt. In unserem Patientenkollektiv erhielt niemand ein Lymphknoten -Sampling oder eine Sentinel- Lymphonodektomie. Die Patientinnencharakteristika stellen sich so dar: 43,8% der Primärtumore waren bis 2 cm groß (T1), 43,0 % der Primärtumore befanden sich im Stadium T2. Fortgeschrittene Stadien (T3 und T4) wurden in 12,5% der Fälle beobachtet. Primär metastasierte Karzinome wurden aus dieser Studie ausgeschlossen. In 0,7 % der Fälle (1 Fall) konnte kein definiertes Tumorstadium (Tx) anamnestiziert werden. Die Axilla war zu 50,8 % tumorfrei. Durchschnittlich hat man in unserem Kollektiv 17,7 Lymphknoten untersucht ( min. 8 LK, max. 40 LK). Im Bezug auf die Histologie waren 85% der Fällen invasiv duktale Mammakarzinome, 10,0 % invasiv lobuläre und 5,0% andere Tumore. Eine brusterhaltende Therapie war in 61 Fällen (46,9%) möglich, eine erweiterte Mastektomie erhielten 69 Patientinnen (53,1%), davon 7,7% eine erweiterte Mastektomie mit einer Wiederaufbauplastik. Eine Strahlentherapie wurde bei 94 Patientinnen (72,4%) durchgeführt. Davon wurden 65,0% im Bereich der Restbrust, 23,4% im Bereich der Thoraxwand, 39,0% im Bereich des HSI- Feldes und 7,4% in der Axillaregion bestrahlt. Zum Zeitpunkt der Untersuchung wurden im Patientinnenkollektiv folgende Besonderheiten festgestellt: einen Schwerbehindertenausweis besaßen aufgrund des Mammakarzinoms 65,5% (94 Pat.), eine Patientin aus unserem Patientengut hatte eine Scapula alata, die seit der Operation bestand und im Verlauf keine wesentlichen Veränderungen zeigte. 59,2% (77Pat.) hatten zum Zeitpunkt der Untersuchung Schmerzen, Dysästhesien wurden in 56,2 % (73 Pat.) der Fälle beschrieben, 10,0% (13 Pat.) hatten am operierten Arm bereits eine Infektion gehabt. Schmerzmedikamente aufgrund von Beschwerden im operierten Arm nahmen 12,3 % (16 Pat.) - 66 - ein. Manuelle Lymphdrainagen wurden von 61,5 % (80 Pat.) zu unterschiedlichen Zeitpunkten gebraucht. Einen Armstrumpf trugen 16,9 % (22 Pat). 35,8 % (46 Pat.) hatten regelmäßig eine Krankengymnastik. In unserem Patientenkollektiv zeigten 25% der Betroffenen eine Umfangsdifferenz von mehr als 2cm an einem oder mehreren Messpunkten vom operierten zum nicht operierten Arm. Am häufigsten trat das Lymphödem im Bereich des Oberarmes (Messpunkt OA1 16% und Messpunkt OA2 18%) auf. Der Unterarm war deutlich weniger betroffen (UA1 13% und UA2 nur 1,5%). Ein Ödem im Bereich der Hand zeigte eine einzige Patientin, die insgesamt ein massives Lymphödem entwickelt hat. Bei der subjektiven Lymphödemeinschätzung, als Armödemneigung bezeichnet, waren nur 50% (65 Pat.) der Befragten beschwerdefrei, bei 29,2 % (38 Pat.) waren die Beschwerden leicht, bei 17,7 % (23 Pat.) mäßig und bei 3,1 % (4 Pat.) sehr ausgeprägt. Bei der Frage nach einem Thoraxwandödem gaben 80,8 % (105 Pat.) keine Beschwerden an, 13,8 % (18 Pat.) beschrieben ein leichtes und 5,4 % (7 Pat.) ein mäßiges Ödem. Im Bereich der Thoraxwand litt keine einzige Patientin subjektiv an einem schweren Lymphödem. Subjektiv stuften die Patientinnen die Beschwerden etwas ausgeprägter ein, als es die objektive Messung gezeigt hätte. Der Zeitpunkt der Entstehung des Lymphödems konnte in dieser Arbeit verfolgt werden. 47% aller Lymphödeme bestehen bereits seit der Operation, 16% bilden sich nach der Strahlentherapie, 4% nach einer Injektion in den ipsilateralen Arm und 12% im späteren Verlauf spontan. Bei der Messung einer Beweglichkeitseinschränkung wurde eine Einschränkung von mehr als 20 Grad zum Normalwert als pathologisch gewertet. Damit hatten 24,6% (32 Pat.) ein motorisches Defizit bei der Abduktion/Adduktion und 18,3% (24 Pat.) ein motorisches Defizit bei der Elevation im Schultergelenk. Da nur drei Patientinnen eine Einschränkung bei der Rotation und eine Patientin bei der Beugung im Ellenbogengelenk aufwiesen, wurde eine statistische Auswertung dieser Probleme nicht durchgeführt. Es wurde untersucht, ob Operationsart, Operationszahl, Zahl der untersuchten Lymphknoten, Tumorstadium, adjuvante Chemo- und Hormontherapie, arterielle Hypertonie und Übergewicht in unserem Kollektiv das Entstehen des Lymphödems oder von Beweglichkeitseinschränkungen begünstigt hatten. Von den überprüften Faktoren hatten nur Übergewicht und arterielle Hypertonie einen signifikanten Einfluss auf das Entstehen eines Lymphödems und Übergewicht hatte einen Einfluss auf das Entstehen von Beweglichkeitsstörungen im Schultergelenk. Dies ist in anderen Studien ebenfalls belegt [13, 52, 83]. Patientinnen mit Übergewicht haben ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Lymphödems nach kompletter Axilladissektion. Solche Patientinnen sollten über Präventionsmaßnahmen informiert werden, sowie rechtzeitig eine entsprechende Therapie erhalten. Des weiteren zeigte sich ein Trend zu mehr Lymphödem bei Frauen mit adjuvanter Hormontherapie [13]. Es wird angenommen, dass die Anzahl der entfernten Lymphknoten eine Rolle im Lymphödemausmaß spielen kann. Hier zeigte sich überraschenderweise, dass in keinem der 5 Messpunkte die Anzahl der entfernten Lymphknoten mit der Umfangsdifferenz korrelierte. In unserem Kollektiv scheint die Zahl der entfernten Lymphknoten keine wesentliche Rolle bei der Entstehung des Lymphödems zu spielen. Da alle Frauen im untersuchten Kollektiv nach der gleichen Methode operiert wurden, die eine Dissektion des gesamten Lymph- und - 67 - Fettgewebes der Level I und II der Axilla zum Ziel hatte, kann man annehmen, dass nur das Ausmaß der zerstörten Lymphbahnen und nicht die Anzahl der darin eingeschalteten Lymphknoten die entscheidende Rolle bei der Entstehung der Armmorbidität spielt. Bei der Sentinellymphknotenmethode wird im Gegensatz dazu auf das Zerstören des lymphatischen Gewebe verzichtet. Seitdem die Halsted-Ära vorbei ist und die modifizierte radikale Mastektomie und sogar die brusterhaltende Therapie schon längst ein „Goldstandard“ in der operativen Therapie des Mammakarzinoms sind, sieht man keinen relevanten Unterschied in der Lymphödementstehungsrate zwischen radikaler und brusterhaltender Therapie mehr [18, 34]. Dies wird auch durch unser Patientenkollektiv bestätigt. Die Strahlentherapie, die als klassischer Faktor für das Entstehen des Lymphödems verantwortlich galt, spielte in unserem Patientinnenkollektiv keine signifikante Rolle (uni- und multivariate Analyse). Auch bei der subjektiven Lymphödemeinschätzung spielte die Strahlentherapie keine Rolle im Entstehen des Ödems (p nicht signifikant). In unserem Kollektiv könnte dies natürlich ein Effekt der kleinen Fallzahl sein. Möglicherweise hatte aber auch der weitgehende Verzicht auf eine Axillabestrahlung die entscheidende Bedeutung. Zur Axillabestrahlung besteht heute eine sehr strenge Indikationsstehlung (z.B. bei R2- Resektion in der Axilla oder ausgedehnterer Infiltration ins Fettgewebe), weil es die Lymphödemrate bis auf 36% erhöhen kann. In unserem Patientenkollektiv erhielten nur 7 Patientinnen eine Axillabestrahlung. Allerdings könnten auch die modernen Formen der Strahlentherapie mit homogener Dosisverteilung bis zu ca. 50,0 Gy, exakterer Planung und geringerer Belastung der Haut einen Beitrag hierzu geleistet haben. In der Literatur findet man oft Daten über die Bedeutung des Lymphödems und der Beweglichkeitsstörungen für die Lebensqualität der Betroffenen. Unsere Ergebnisse bestätigen die Literatur und zeigen wie häufig subjektive Beschwerden auftreten. Zusammenfassend zeigt diese Untersuchung die oft unterschätzte Häufigkeit von Lymphödemen, Beweglichkeitsstörungen in der Schulter und damit assoziierten Symptomen bei klassischer Behandlung eines Mammakarzinoms. Ein Ansatz, diese Probleme zu minimieren, stellt die Sentinel-Lymphknotenmethode dar. Um die Validität dieses Konzeptes zu überprüfen wäre der nächste logische Schritt die Untersuchung von Patientinnen unseres Hauses, die nach der Sentinelmethode operiert wurden, bezüglich Prevalenz und Inzidenz der Schulter- und Armmorbidität zu untersuchen.

Die Einschätzung der Prognose ist für die Therapie des Mammakarzinoms von großer Bedeutung und basiert heutzutage noch auf empirischen Daten. Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark gelten als Ursprungsort für die Fernmetastasierung. Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko können zum Zeitpunkt der Primärdiagnose durch den Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark individuell identifiziert werden. Mit konventionellen Screening- Methoden können persistierende isolierte Tumorzellen im Knochenmark nicht entdeckt und nicht im Verlauf beobachtet werden. Die immunzytochemische Untersuchung des Knochenmarks könnte eine Möglichkeit sein, um auch nach Resektion des Primärtumors bei krankheitsfreien Patientinnen noch eine Einschätzung der weiteren Prognose vorzunehmen. Daher wurde diese Studie initiiert, um den prognostischen Einfluss von persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom zu untersuchen. Bei 228 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom (pT1-2 pN0-3 M0 R0) wurden Nachpunktionen vorgenommen und der klinische Verlauf dokumentiert. Der Nachweis isolierter Tumorzellen im Knochenmarkaspirat erfolgte durch immunzytochemische Färbung mit dem Pan-Zytokeratin-Antikörper A45-B/B3 (Micromet, München). Das mediane Zeitintervall zwischen Erstdiagnose und Nachpunktion betrug 21,3 Monate. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 49,8 Monate. Insgesamt persistierten isolierte disseminierte Tumorzellen bei 29 (12,7%) der 228 Patientinnen. Das krankheitsfreie Überleben war signifikant mit dem Knochenmarkstatus bei Nachpunktion assoziiert. Das mittlere krankheitsfreie Überleben von Patientinnen mit einem negativen Knochenmarkstatus betrug 149,7 Monate. Bei Patientinnen mit persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark betrug das mittlere krankheitsfreie Überleben 86,5 Monate und Prognostischer Einfluss von persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Mammakarzinom- Patientinnen war signifikant verkürzt (p=0,0003; Log- Rank- Test). Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Knochenmarkbefund und Zeitraum bis zum Auftreten von Fernmetastasen zeigte sich, dass ein Auftreten von Fernmetastasen bei Patientinnen mit persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark signifikant (p=0,00001; Chi2- Test) häufiger war. Im Vergleich traten bei Patientinnen mit einem positiven Nachpunktionsergebnis im Mittel nach 89,8 Monate Fernmetastasen auf. Es zeigte sich, dass isolierte persistierende disseminierte Tumorzellen im Knochenmark einen unabhängigen signifikanten (p< 0,0001; Log- Rank- Test) prognostischen Faktor für einen verkürzten Zeitraum bis zum Auftreten eines Krankheitsrückfalls darstellen. Der prognostische Wert persistierender Tumorzellen war bei einem Nachpunktionszeitraum von 25 bis 42 Monaten nach Primärdiagnose signifikant (p=0,013; Log- Rank- Test). Die multivariate Analyse bestätigte den Knochenmarkstatus bei Nachpunktion als signifikanten unabhängigen Prognosefaktor für das Gesamtüberleben (p=0,002). Schlussfolgernd ist die Knochenmarkpunktion im rezidivfreien Intervall von prognostischer Bedeutung für das rezidivfreie und Gesamtüberleben von Mammakarzinom-Patientinnen. Da Patientinnen mit isolierten persistierenden Tumorzellen im Knochenmark eine ungünstige Prognose haben, könnte der Knochenmarknachpunktions- Status zukünftig eine Indikation zur sekundären adjuvanten Therapie darstellen. Der therapeutische Benefit einer solchen sekundäradjuvanten Therapieintervention muss in prospektiven Studien untersucht werden.

Der Nachweis von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom ist ein wichtiger prognostischer Parameter. In der vorliegenden Arbeit wurde der Nachweis von CD31 am Primärtumor Mammakarzinom mit dem Auftreten von Mikrometastasen im Knochenmark korreliert. Ferner wurde die prognostische Bedeutung von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark und die prognostische Bedeutung von CD31 evaluiert. Bei 50 Patientinnen des Gesamtkollektivs von 195 (25,6%) wurde zum Zeitpunkt der Primärdiagnose des Mammakarzinoms eine positive CD31-Expression festgestellt. In Relation zu den bekannten etablierten Prognoseparametern Tumorgröße, axillärer Lymphknotenstatus, histopathologisches Grading, Menopausenstatus und Hormonrezeptorstatus fand sich keine signifikante Korrelation. Es zeigte sich jedoch, dass eine CD31-Expression signifikant häufiger bei postmenopausalen Frauen auftrat. Bei 52 Patientinnen des Gesamtkollektives von 195 (27%) wurden zum Zeitpunkt der Primärdiagnose des Mammakarzinoms disseminierte Tumorzellen im Knochenmark festgestellt. Gegenüber den bekannten etablierten Prognoseparametern Tumorgröße, axillärer Lymphknotenstatus, histopathologisches Grading, Menopausenstatus und Hormonrezeptorsstatus fand sich keine signifikante Korrelation. Des Weiteren fand sich keine Korrelation p=0,805 bei den 50 Patientinnen mit einer Überexpression von CD31 am Primärtumor und den 52 Patientinnen mit positiven Knochenmarkstatus. In Bezug auf des Gesamtüberleben ergab sich weder zwischen den Patientenkollektiven bei positivem CD31 Status (n=50; mediane Gesamtüberlebenszeit 90 Monate {82-98, 95%CI}) und negativem CD31 Status (n=145; mediane Gesamtüberlebenszeit 88 Monate {84-92; 95% CI}), p=0,74, Log-rank Test, noch zwischen den Patientenkollektiven bei positiven Knochenmarkstatus (n=52; mediane Gesamtüberlebenszeit 90 Monate {82-97 CI 95%};) und negativem Knochenmarkstatus (n=143 ; mediane Gesamtüberlebenszeit 89 Monate {85-92 CI 95%}); eine Signifikanz. P=(0,498) Log-rank Test. Dasselbe gilt ebenfalls für die rezidivfreie Überlebenszeit. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Patientenkollektiven bei positivem CD31 Status (n=50; mediane rezidivfreie Überlebenszeit 74 Monate {73-93, 95%CI}) und negativem CD31 Status (n=145; mediane rezidivfreie Überlebenszeit 76 Monate {70-82; 95% CI}), P=0,78, Log-rank Test, konnte nicht festgestellt werden. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Patientenkollektiven bei positiven Knochenmarkstatus (n=52; mediane rezidivfreie Überlebenszeit 89 Monate {82-97 CI 95%}) und negativem Knochenmarkstatus (n=143; mediane rezidivfreie Überlebenszeit 88 Monate {85-92 CI 95%}); konnte nicht festgestellt werden. P=0,98 Log-rank Test. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass die klassischen Prognoseparameter Grading (p=0,039) und Lymphknotenstatus (p=0,013) als unabhängige Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben stehen. Die Schlussfolgerung dieser Arbeit ist, dass die Bestimmung der CD31-Expression am Primärtumor von Mammakarzinomen nicht zur Prognoseeinschätzung geeignet ist.

In der vorliegenden Arbeit wurde der mögliche Einfluss der intensivierten Bemühungen zur Krebsfrüherkennung anhand der Entwicklung des Einsatzes diagnostischer Verfahren und der Entwicklung der Tumorstadien im Laufe der 80-er Jahre untersucht. Grundlage waren kontroverse Studien, wobei vier prospektiv randomisierte Studien eine Reduktion der krebsassoziierten Mortalität durch Mammographiescreening aufzeigten gegenüber zwei prospektiv randomisierten Studien, welche keinen Effekt auf die krebsassoziierte Mortalität durch Mammographiescreening aufzeigten. Im Zeitraum 1981 bis 1990 wurden an der I. Frauenklinik der LMU München und an der Frauenklinik Berlin-Charlottenburg 1656 konsekutive Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom operativ behandelt. In einer retrospektiven Analyse wurde die durchschnittliche Tumorgröße bei Primäroperation und die Überlebensprognose der Patientinnen in den Behandlungszeiträumen 1981-1985 (n = 849) und 1986-1990 (n = 807) verglichen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 60 Monate. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass während des Untersuchungszeitraumes eine signifikante Abnahme der durchschnittlichen Tumorgröße bei Erstdiagnose des Mammakarzinoms zu beobachten war. Dies führte jedoch zu keinem nachweisbaren Gesamtüberlebensvorteil für die Patientinnen und entspricht somit zweier prospektiv randomisierten Studien, welche keinen Effekt auf die krebsassoziierte Mortalität durch Mammographiescreening aufzeigten Als mögliche Ursache kann spekuliert werden, ob diese Tumorreduktion noch zu gering war, um zu einer statistisch nachweisbaren Beeinflussung der Gesamtüberlebensprognose zu führen.

Die vorliegende Arbeit ist Teil eines wissenschaftlichen Kooperationsprojektes zwischen der Frauenklinik vom Roten Kreuz in München und der Klinik für Strahlentherapie und radiologische Onkologie am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München. Ziel des Gesamtprojektes ist es den prädiktiven Wert für das Tumoransprechen auf primär systemische Chemotherapie von pO2 in malignen Mammatumoren zu bestimmen und seine Abhängigkeit von Serumhämoglobin, dem p53-Status und dem VEGF-Status zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen dem intratumoralen Sauerstoffpartialdruck und dem VEGF-Status untersucht. Hierzu wurde das von 95 primären Mammakarzinomen stanzbiobtisch gewonnene Gewebe immunhistochemisch untersucht und die VEGF-Gewebeexpression bestimmt. Schließlich konnte, aus 109 ausgewerteten Sauerstoffmessungen und aus 95 bestimmten VEGF-Gewebeexpression, bei 77 Patientinnen sowohl Ergebnisse der Sauerstoffmessungen als auch der VEGF-Bestimmung zueinander in Beziehung gesetzt und statistisch ausgewertet werden. Zusätzlich wurden sowohl die pO2-Werte als auch der VEGF-Status mit den sog. klassischen Prognosefaktoren des Mammakarzinoms in Relation gesetzt. Hier wurden die gewonnen Werte mit dem Alter, der Tumorgröße, dem Nodalstatus, dem Grading und dem Hormonrezeptorstatus des untersuchten Patientinnenkollektivs zu einander in Beziehung gesetzt. Die der Arbeit zugrunde liegende Annahme war, dass, durch die Gewebehypoxie induzierte Hif-1 alpha Protein-Ausschüttung bedingte Steigerung der VEGF-Gewebeexpression, hypoxische Tumore einen gegenüber normoxischen Geweben erhöhten VEGF-Status haben müssten. Es konnte jedoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Oxygenierungsstatus und der VEGF-Gewebeexpression bei primären Mammakarzinomen nachgewiesen werden. Lediglich wurde eine statistisch nicht signifikante Verminderung in anoxischen Geweben von VEGF-positiven Tumoren nachgewiesen. Die erziehlten Ergebnisse entsprechen zwar nicht den Erwartungen, dennoch kann gefolgert werden, dass der intratumorale pO2 und die VEGF-Gewebeexpression voneinander unabhängige Faktoren sind, von denen jeder für sich, wie aus der Literatur bekannt ist, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet ist. Auch konnte keine Assoziation mit den klassischen Prognosefaktoren nachgewiesen werden.

Die Bewertung des Brustkrebsrisikos nach Einwirkung ionisierender Strahlen kann sich auf eine solide Basis epidemiologischer Studien stützen. Diese reicht von den Beobachtungen an den japanischen Frauen, die die Atombombenangriffe überlebten, bis hin zu den Erfahrungen aus der diagnostischen und therapeutischen Anwendung ionisierender Strahlung, hauptsächlich von Röntgenstrahlung. Zusätzliche Informationen liefern Studien von beruflich strahlenexponierten Frauen. Die Abschätzung des strahlenbedingten Risikos lässt sich jedoch nicht von der Unsicherheit befreien, die dadurch bedingt ist, dass erhöhte Brustkrebsraten nur bei höheren Strahlendosen und auch nur bei den Frauen beobachtet wurden, die in jüngerem Alter solchen Strahlendosen ausgesetzt waren. Bei Brustkrebs wird im Einklang mit den vorliegenden epidemiologischen Beobachtungen von einer linearen Dosis-Effekt-Beziehung ausgegangen. Bei Risikoschätzungen für den Strahlenschutz (also für geringe Dosiswerte) handelt es sich daher um lineare Extrapolationen in einen Dosisbereich, in dem die vermuteten Gesundheitsschäden nicht mehr erkennbar sind. In den epidemiologischen Studien zu strahleninduziertem Brustkrebs wurden – über alle Altersgruppen gemittelt – zumeist signifikant erhöhte Brustkrebsraten in den Expositionsgruppen beobachtet. Die zusätzlichen relativen Raten, d.h. die Anzahl der strahlenbedingten Fälle pro spontanem Fall, nehmen jedoch mit zunehmendem Alter bei Bestrahlung deutlich ab. Für Frauen, die zum Zeitpunkt der Exposition älter als 50 Jahre alt waren, lässt sich eine strahlenbedingte Erhöhung der Brustkrebsraten nicht mehr belegen. Bei Brustkrebs lässt sich die zusätzliche relative Rate häufig genauso gut oder besser in Abhängigkeit vom Lebensalter (Alter im Laufe der Beobachtung) beschreiben. Die zusätzlichen relativen Raten pro Dosiseinheit nehmen dabei mit zunehmendem Lebensalter ab. Die Hauptquelle unseres derzeitigen Wissens über Strahlenrisiken sind die Daten der japanischen Atombombenüberlebenden. Problematisch bei der Übertragung dieser Risikoschätzungen auf eine westliche Bevölkerung ist die Tatsache, dass die Normalraten für Brustkrebs in Japan deutlich geringer sind als in den USA oder in Europa. Wendet man daher die bei den japanischen Atombombenüberlebenden beobachteten zusätzlichen relativen Brustkrebsraten auf westliche Normalraten an ("multiplikatives Transfermodell"), so erhält man eine weit höhere Anzahl strahlenbedingter Brustkrebsfälle als bei einer Übertragung der zusätzlichen absoluten Raten ("additives Transfermodell"). Die in Bezug auf den Brustkrebs kritische Problematik des Risikotransfers von einer japanischen auf eine westliche Bevölkerung kann vermieden werden, indem auf Risikoschätzungen für Kohorten westlicher Frauen, die aus medizinischen Gründen strahlenexponiert wurden, zurückgegriffen wird (z.B. Tbc-Patientinnen aus den USA, die zur Kontrolle eines künstlich induzierten Pneumothorax häufig wiederholten Röntgendurchleuchtungen unterzogen wurden). Obgleich die Verursachung von Brustkrebs durch ionisierende Strahlung in zahlreichen Studien und sehr sorgfältig untersucht wurde, ist das Thema "strahleninduzierter Brustkrebs" komplex und mit zahlreichen Unsicherheiten behaftet. Es ist daher durchaus problematisch, das theoretisch erhöhte Brustkrebsrisiko nach relativ geringen Dosen ionisierender Strahlen – wie dies beispielsweise bei Mammographien der Fall ist – zu quantifizieren. Unabhängig von der Beurteilung des Strahlenrisikos könnte ein Mammographie-Screening, das entsprechend den europäischen Leitlinien durchgeführt wird, die kollektive Strahlendosis in Deutschland senken, da in Deutschland ein nicht-organisiertes ("verdecktes") Screening stattfindet, bei dem höchstwahrscheinlich zu viele Frauen mit im Mittel zu hoher Strahlendosis mittels Mammographie untersucht werden.

Wed, 17 Dec 2003 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1607/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1607/1/Schmidt-Kittler_Oleg.pdf Schmidt-Kittler, Oleg

Die Identifizierung von Genen, deren Expression Einfluß auf die Metastasierung von Tumoren nimmt, stellt eine Möglichkeit zur Verbesserung sowohl diagnostischer als auch therapeutischer Ansätze in der Behandlung von Krebs dar. Jede achte Frau in westlichen Industrienationen erkrankt an Brustkrebs, wobei die Entwicklung neuer Methoden zur frühzeitigen Erkennung von Metastasen und deren zielgerichtete Behandlung entscheidend ist, um eine Therapie von Patientinnen mit progressivem Mammakarzinom zu ermöglichen. Entwickelt sich eine Zelle eines Primärtumors zu einer invasiven metastasierungsfähigen Zelle, so ist für diese Veränderung des Phänotyps eine grundlegende Modifizierung in der Expression zahlreicher Gene zu erwarten. In einem zellulären Modellsystem für die Progression des Mammakarzinoms wurde in der invasiven Zellinie MCF-7ADR das „Progressions-assoziierte Protein“ (PAP) identifiziert, in der nicht-invasiven Zellinie MCF-7 konnte dagegen keine Expression nachgewiesen werden. Die Aufgabenstellung dieser Arbeit ist die Klärung der Bedeutung der Expression dieses Gens für die Veränderung einer Zelle von einem nicht invasiven hin zu einem invasiven Phänotyp. PAP stellt ein Protein mit 157 Aminosäuren dar und gehört zur PMP22-Genfamilie, deren Mitglieder putative Viertransmembran-Rezeptoren sind. Neben der Hypothese der Einflußnahme von PAP auf die Metastasierungsfähigkeit einer Zelle werden für die Homologen eine Vielzahl zellulärer Funktionen postuliert, wie z.B. die Ausbildung von Zell-Zell-Kontakten, Adhäsionsvermittlung, Zellzyklusregulation, Tumorgenese und Apoptose. Die in dieser Arbeit durchgeführten Expressionsstudien zeigten, daß PAP in einer Vielzahl von Normalgeweben exprimiert wird, mit Ausnahme von Geweben des Zentralen Nervensystems (ZNS) und peripherer Blutlymphozyten. Erste vergleichende Prävalenzstudien mittels Northern-Blot- Analysen zwischen Tumor- und Normalgewebe einzelner Patienten wiesen im Fall von Gewebeproben aus Organen des Zentralnervensystems eine positive Korrelation der PAP-Expression mit den Tumorproben auf. Eine Untersuchung von Mammakarzinom-Zellinien mit unterschiedlichem Metastasierungsgrad in der Nacktmaus belegte, daß PAP lediglich in den als metastasierend eingestuften Zellen exprimiert wurde. Über gekoppelte in vitro Transkription/Translation konnte gezeigt werden, daß die in einen Expressionsvektor klonierte PAP-cDNS für ein Protein mit einer Größe von etwa 18 kDa kodierte. Auch mittels Immunfluoreszenzstudien transient transfizierter COS-7-Zellen konnte die Expression eines Epitop-markierten Proteins und die Lokalisierung an der Zellmembran nachgewiesen werden. PAP exprimierende Zellen waren nicht apoptotisch, jedoch oft auffallend abgerundet. Einzelne Klone stabil transfizierter MCF-7-Zellen, die PAP konstitutiv exprimierten, zeigten kein anderes Wachstumsverhalten in Proliferationstests gegenüber der untransfizierten oder den mocktransfizierten MCF-7-Zellen. Auch ihr Verhalten in in-vitro-Invasionstests unterschied sich nicht von dem der Ursprungszellen, während MCF-7ADR hier starke Invasivität aufwies. Eine endgültige Aussage über eine Funktion von PAP bei der Invasion von Tumoren kann jedoch erst nach der Auswertung von Experimenten in Nacktmäusen gemacht werden. Durch Serumentzug wachstumsarretierte humane Primärzellen zeigten für PAP eine inverse Regulation im Vergleich zu dem homologen Protein PMP22. PAP wurde in proliferierenden Zellen stärker exprimiert als in arretierten, während für PMP22 ein Anstieg der RNS in arretierten Zellen zu beobachteten war. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, daß alleine die Expression von PAP nicht ausreicht, um MCF-7- Zellen in vitro zur Invasion zu befähigen. Dafür könnten allerdings sowohl extrazelluläre Stimuli, als auch intrazelluläre Interaktionspartner fehlen, die zur Änderung des Phänotyps der Zellen und zur Invasion notwendig sein könnten. Da Rezeptoren jedoch in allen Schritten der Metastasierung von grundlegender Bedeutung sind, kann auch für PAP nicht ausgeschlossen werden, daß es in diesen komplexen zellulären Mechanismen eine Rolle spielt. Ein Einfluß auf die Proliferationsfähigkeit von Zellen konnte durch die konstitutive Expression von PAP nicht nachgewiesen werden. Eindeutig belegt werden konnte aber eine Korrelation mit dem Zellzyklus. Durch Serumentzug arretierte primäre Zellen zeigten eine verminderte PAP-Expression im Vergleich zu proliferierenden Zellen. Die Überexpression von PAP in COS-7-Zellen läßt allerdings die Vermutung zu, daß PAP, ebenso wie das homologe PMP22, einen Einfluß auf die Zellmorphologie und auf die Adhäsion von Zellen haben könnte. PAP könnte dabei in einen Adhäsion-regulierenden Mechanismus eingebunden sein, der bei einer Überexpression von PAP zu einem Abrunden der Zellen und einem Substratkontaktverlust führen könnte. Unter physiologischen Bedingungen könnte dies für das Loslösen der Zellen während der G2-Phase des Zellzyklus notwendig sein. Bei einer fehlerhaften Regulation (einer gesteigerten Expression von PAP) unter pathologischen Bedingungen könnte eine leichtere Loslösung von Tumorzellen die Metastasierung begünstigen. Denkbar wäre eine Interaktion von PAP mit Integrin- Rezeptoren, wodurch die Affinität des Integrins beeinflußt werden könnte. Diese Hypothese bietet einen Ansatzpunkt für weitere Studien bezüglich des Einflusses von PAP auf zelluläre Vorgänge, wie Zellzyklus-Regulation und Zellwanderung.

Wed, 1 Jan 1992 12:00:00 +0100 https://epub.ub.uni-muenchen.de/6901/1/6901.pdf Langenmayer, Irmgard; Hohnloser, J.; Dengler, R.; Emmerich, B.