Podcasts about internalisierung

Die Themen im heutigen Versicherungsfunk Update sind: Fadata identifiziert sechs zentrale Trends für die Versicherungsbranche 2025 Der Softwareanbieter Fadata sieht sechs zentrale Trends, die 2025 die Versicherungsbranche prägen: Internalisierung von Prozessen, präventionsgetriebene Modelle, Cloud-Migration, Embedded Insurance, digitale Ökosysteme und Talent-Transformation. Laut Fadata treiben diese Trends die digitale Transformation voran und eröffnen neue Möglichkeiten zur Optimierung von Effizienz, Kundenbindung und Risikomanagement. Insbesondere die Fokussierung auf Datenintegration, moderne Technologien und Kundenzentrierung wird als entscheidend für die Zukunft der Branche betrachtet. PIB Group ernennt neuen CCO in Europa Michael Hendriks tritt zum 1. Januar 2025 als Chief Commercial Officer in Europa in die PIB Group ein. Er wird sich insbesondere auf den Ausbau der DACH-Region konzentrieren. Hendriks berichtet direkt an Onno Janssen, CEO der PIB Group Europe. Mit über 22 Jahren Erfahrung bei Aon Germany, darunter in Führungspositionen wie Chief Commercial Officer und Managing Director, bringt Hendriks umfassendes Know-how im Versicherungswesen mit. blau direkt setzt erfolgreiche Nachfolgelösung um blau direkt stärkt seine regionale Ruhestandsplanung in Baden-Württemberg: Die Leible GmbH aus Durbach schließt sich der blau direkt-Gruppe an. Gründer Ralf Leible regelt damit nach Jahrzehnten als selbstständiger Makler seine Nachfolge und bleibt mit seinem Team weiterhin aktiv. Unterstützt wurde der Übergang durch Marc Gmeiner, Geschäftsführer der GV Makler GmbH und Kooperationspartner von blau direkt, sowie Ruhestandsexperte Dirk Henkies. Der Übergang wurde im Sommer 2024 abgeschlossen und rückwirkend zum 1. Januar 2024 umgesetzt. Jung, DMS & Cie. fusioniert Tochtergesellschaften zu neuem Vermögensverwalter Jung, DMS & Cie. fusioniert die Tochtergesellschaften BB Wertpapier-Verwaltungsgesellschaft mbH (BBWV) und DFP Deutsche Finanz Portfolioverwaltung GmbH zur DFP Deutsche Finanz Portfolioverwaltung GmbH. Der neue Vermögensverwalter verwaltet ein Vermögen von rund zwei Milliarden Euro für 15.000 Kunden. Die Leitung übernehmen Martin Wanders und Petra Walter, während Antonio Biondo weiterhin für Portfolioverwaltung und strategische Betreuung verantwortlich bleibt. ERGO und Space and Lemon Innovations präsentieren Tech-Trend-Report Das ERGO Innovation Lab und die Hamburger Trend-Agentur Space and Lemon Innovations haben gemeinsam den Report „What's up next – Technology trends to inspire your next move. Insurance and beyond“ veröffentlicht. Die Publikation stellt sieben technologische Entwicklungen vor, darunter KI-basierte Agenten, digitale Zwillinge und humanoide Roboter, die in den nächsten 12 bis 36 Monaten für die Versicherungsbranche relevant werden könnten. Der Report entstand aus Workshops im Jahr 2024, in denen über 30 Trends analysiert wurden. Berkley Deutschland erweitert Portfolio um Life Science-Versicherungen Berkley Deutschland bietet ab sofort Versicherungsprodukte für die Life Science-Branche an. Das Angebot umfasst eine Probandenversicherung für klinische Studien sowie eine Betriebs- und Produkthaftpflichtversicherung für Unternehmen aus den Bereichen Biotechnologie, Pharmazeutik und Medizintechnik. Die Versicherungen bieten Schutz vor Risiken wie unerwünschten Nebenwirkungen bei Studien oder Schäden durch fehlerhafte Produkte.

Beim Kampf gegen den Klimawandel taucht immer wieder ein Begriff auf: Externalisierung. Externe Effekte, zum Beispiel Umweltverschmutzung, entstehen, wenn wirtschaftliche Aktivitäten Dritte beeinflussen, ohne dass eine Marktbeziehung zu diesen besteht. Ökonomen wie Hal Varian glauben deshalb, das Problem müsse durch die Einführung eines Marktes behoben werden. Das ist die theoretische Grundlage der CO2-Bepreisung. Übersehen wird dabei jedoch: Nicht jede Situation benötigt einen Markt zur Lösung; oft reichen soziale Normen oder gesetzliche Vorgaben aus. Außerdem mag eine CO2-Steuer zur Internalisierung externer Effekte zwar theoretisch sinnvoll sein. Jedoch ist sie in der Praxis schwer umsetzbar und trifft durch die soziale Ungleichheit besonders die ärmeren Schichten. Wer Geld hat, kann sich einen schlanken Fuß machen und weiterhin die Umwelt verpesten. Wer den Preis nicht entrichten kann, soll verzichten. Mehr zu den Paradoxien der Externalisierung von Ole Nymoen und Wolfgang M. Schmitt in der neuen Folge von „Wohlstand für Alle“! WERBUNG: Alle Informationen zum Theorie-Podcast "tl;dr" der Rosa-Luxemburg-Stiftung findet ihr unter: https://rls-theoriepodcast.podigee.io/ Wolfgangs Literaturhinweise: Die Geschichte mit dem Zahnlabor stammt nicht von Passig, sondern von Anne Weber: "Gold im Mund". Suhrkamp. Javíer Marias: Mein Herz so weiß. Fischer. Termine: Die Veranstaltung mit Dietmar Dath und Wolfgang ist ausverkauft. Am 2.11. ist Wolfgang in Heidelberg zu Gast: https://dropoutcinema.org/politsalon/ Am 5.11. hält Wolfgang in Düsseldorf einen Vortrag über Ideologiekritik: https://www.instagram.com/p/DBs_hfgtljh/ Unser Kinderbuch namens "Die kleinen Holzdiebe" ist nun erschienen! Alle Informationen findet ihr unter: https://www.suhrkamp.de/buch/die-kleinen-holzdiebe-und-das-raetsel-des-juggernaut-t-9783458644774 Unsere Zusatzinhalte könnt ihr bei Steady und Patreon hören. Vielen Dank! Patreon: https://www.patreon.com/oleundwolfgang Steady: https://steadyhq.com/de/oleundwolfgang/about Ihr könnt uns unterstützen - herzlichen Dank! Paypal: https://www.paypal.me/oleundwolfgang Konto: Wolfgang M. Schmitt, Ole Nymoen Betreff: Wohlstand fuer Alle IBAN: DE67 5745 0120 0130 7996 12 BIC: MALADE51NWD Social Media: Instagram: Unser gemeinsamer Kanal: https://www.instagram.com/oleundwolfgang/ Ole: https://www.instagram.com/ole.nymoen/ Wolfgang: https://www.instagram.com/wolfgangmschmitt/ TikTok: https://www.tiktok.com/@oleundwolfgang Twitter: Unser gemeinsamer Kanal: https://twitter.com/OleUndWolfgang Ole: twitter.com/nymoen_ole Wolfgang: twitter.com/SchmittJunior Die gesamte WfA-Literaturliste: https://wohlstand-fuer-alle.netlify.app

In der 14. Folge des GovCast begrüße ich Sven Weizenegger, Leiter des Cyber Innovation Hub der Bundeswehr. Wir sprechen über seine Erfahrungen als Zivilist bei der Bundeswehr, die Aufgaben des Cyber Innovation Hubs, was sich nach dem Angriff Russlands auf die Ukraine verändert hat, und warum Behörden glauben, dass Start-ups gefördert werden müssen. Wir diskutieren die Zusammenarbeit zwischen Bundeswehr und Start-ups, den Trend zum Investment in Defense und vieles mehr.In the 14th episode of the GovCast, I welcome Sven Weizenegger, Head of the Cyber Innovation Hub of the German Armed Forces. We talk about his experiences as a civilian in the Bundeswehr, the tasks of the Cyber Innovation Hub, what has changed after Russia's attack on Ukraine, and why authorities believe that start-ups need to be supported. We discuss the cooperation between the Bundeswehr and start-ups, the trend towards investment in defense and much more.Host: Faruk Tuncer, Founder & CEO von PolyteiaGuest: Sven Weizenegger, Leiter des Cyber Innovation Hub der BundeswehrTimestamps00:00 Beginn der Episode01:07 Wie hat Berlin dich geprägt?04:10 Social Media fördert Meckern06:01 Als Zivilist bei der Bundeswehr08:15 Was ist die Aufgabe des Cyber Innovation Hubs?12:37 Das Thema Beschaffung20:14 Was hat sich nach dem Angriff Russlands auf die Ukraine geändert?23:24 Behörden denken Start-ups brauchen Förderung25:10 Entrepreneure in der Truppe29:41 Früher vom Militär ins Zivile - heute andersherum?31:38 Zusammenarbeit Bundeswehr und Start-ups34:34 Ein Trend zum Investment in Defense?41:33 Venture Capital als Internalisierung von R&D43:38 Mega Defense Fund der Zukunft?44:33 Svens Hacking Vergangenheit45:53 Veränderungswille von Ungehorsam unterscheiden47:23 Boris Pistorius' Weisung48:43 Wünsche für das Vergaberecht

In dieser Podcastfolge wirst du deine Mutterwunde (wenn vorhanden) aufdecken und die ersten Schritte in Richtung Heilung gehen. Vielen von uns ist gar nicht bewusst, dass unsere Mutterwunde der Samen ist für z.B. ein geringes Selbstwertgefühl, Scham, Entwicklungsstörungen, Süchte oder Verhaltensweisen, mit denen wir uns selbst und unsere Beziehungen sabotieren. Eine Mutterwunde ist die Weitergabe der Unsicherheiten und Traumata deiner Mutter an dich und somit die Internalisierung ihrer Traumata und Unsicherheiten. In dieser Podcastfolge gebe ich dir eine ganz konkrete Übung an die Hand, mit Hilfe derer du deine Mutterwunde beginnen wirst zu heilen. +++ Hier kannst du dich kostenfrei zur Mindful Minute anmelden: https://sarahdesai.de/mindful-minute +++ Hier geht es zu allen Angeboten von mir: https://sarahdesai.de/linktree

In dem aktuellen Podcast könnt ihr den neuen Kopf des FiBLs, Jürn Sanders, kennenlernen. Er ist seit Oktober der Vorsitzende der Geschäftsleitung. Mit Vanessa Gabel spricht er über die Landwirtschaft der Zukunft.Die Landwirtschaft muss sich verändern- «Transformieren».  Das hören wir immer und immer wieder, aber warum und was bedeutet das genau? Fleischsteuer, Internalisierung externer Effekte und damit wahre Kosten für landwirtschaftliche Produkte auf der einen Seite. Auf der anderen Seite mehr Transparenz und Verlässlichkeit von Seiten der Politik, Rückgewinnung von Vertrauen. Jürn teilt seine Gedanken dazu und erklärt welche Rolle das FiBL bei diesem Prozess einnehmen kann. Gast: Jürn SandersRedaktion: Vanessa Gabel Weiterführende Informationen:https://www.fibl.org/de/https://www.fibl.org/de/ueber-uns/team/sanders-juernE-Mailpodcast@fibl.orgInstagram@fibl_focusWebsitewww.fibl.orgFiBL Focus ist der Podcastkanal des FiBL Schweiz, einem der weltweit grössten Forschungsinstitute für biologischen Landbau.

Innere Blockaden lösen von und mit Wolfram Vertnik Wolfram Vertnik ist der Experte, wenn es um die Motivation, Begeisterung und Veränderung von Menschen geht und gibt sein Wissen in seinen Vorträgen, Events, Seminaren und Ausbildungen weiter. Wolfram Vertnik hat vor Jahren eine Möglichkeit entwickelt, mit welcher er Menschen, eine Internalisierung von erforderlichen Kompetenzen ermöglicht und dadurch nachweisliche Erfolge erzielt werden. Diese Methode nennt sich E.I.P und ist ein Akronym für Emotionelle Intelligente Programmierung. Die E.I.P Methode® kann in Menschen scheinbar unveränderbare Qualitäten so optimieren, dass durch diese Veränderung, bessere Ergebnisse nachweislich erzielt werden. Seine Teilnehmer*innen bezeichnen ihn als "Der Glücksexperte". Entwickler der E.I.P Methode®, Speaker und Autor. Erlebe Wolfram live: https://wolframvertnik.com/vortraege-... Glückstour: https://wolframvertnik.com/glueckstou... Bücher: https://wolframvertnik.com/buecher/ Kostenloser Videokurs: https://wolframvertnik.com/ebook/ Onlinekurse und mehr: https://wolframvertnik.com/wolfram-ve... Wolfram auf facebook: https://www.facebook.com/vertnikwolfram/ Youtube: https://www.youtube.com/channel/UCl5Q...

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Wir stolpern immer wieder in unseren Gesprächen darüber, dass innerhalb der Preissetzung externe Kosten, wie z.B. Umweltkosten, nicht berücksichtigt werden und somit keine fairen Preise entstehen. Eigentlich ein Unding, aber gängige Praxis. Die Initiative True Cost Economy setzt genau da an: Sie fordert eine wahre Preissetzung und fängt bei Bioprodukten an mit ihrer Petition “0% Mehrwertsteuer auf Bioprodukte”. Damit künftig alle Verbraucher:innen eine Wahl haben, zu den Produkten zu greifen, die für uns langfristig billiger sind. Ein spannendes Gespräch mit Gründerin Johanna Kriegel über echte Preise und die Rolle der Politik.

Wie schafft man es, Wandlungsprozesse in Unternehmen zu beginnen? Wie kann ein Coach dabei helfen? Was macht New Work und agiles Arbeiten so besonders? Bei Tech & Trara haben wir bereits das ein oder andere Mal über New Work, New Economy und agile Arbeit gesprochen. Unser heutiger Gast ist selbstständig als Coach tätig und ist genau der Ansprechpartner, der diese Transformationsprozesse in Unternehmen einleitet. Dafür wird Jörn Hendrik Ast von New Work Hereos Teil des zu beratenden Teams und arbeitet Mittel und Wege heraus, um bestehende Probleme und Strukturschwächen in Führung und Arbeiter*Innenschaft hervorzuheben, zu besprechen und gemeinsam mit dem Unternehmen an nachhaltigen Lösungen zu arbeiten. Doch es gehört deutlich mehr dazu, Prozesse zu verändern, als nur ein Meeting die Woche mehr zu haben. Wichtig ist die Internalisierung der aufgezeigten Wege und Lösungen und das konstante Arbeiten an der eigenen Erfüllung und dem Verstehen des eigenen Selbst. Teilweise sind wir dabei etwas persönlicher geworden, aber wir wollen euch so die Möglichkeit geben, euch ein solches Coaching besser vorstellen zu können. Denn Jörn sieht den Anfang solcher Veränderungen vor allem bei jedem und jeder Einzelnen; ohne Selbstzufriedenheit und Self-Awareness kann der Arbeitsalltag nicht effizient und erfüllend ablaufen. Wir finden, es war ein höchst spannendes und lehrreiches Gespräch mit Jörn und hoffen, ihr könnt auch etwas für eure eigene Entwicklung herausziehen. Viel Vergnügen!

"Jeder, der die Umwelt belastet oder sie schädigt, soll für die Kosten aufkommen", erklärt Bundesinnenminister Hans-Dietrich Genscher, FDP. Die Grünen gab es 1971 noch nicht. In jenem Jahr ist es die sozialliberale Koalition, also SPD und FDP, die das erste Umweltschutzprogramm in der Bundesrepublik beschließt. Der Vorstoß kommt von der FDP. Einige Wochen zuvor hat sie auf ihrem Freiburger Parteitag für damalige Verhältnisse progressive Thesen, auch zum Umweltschutz verabschiedet. Und sich zum Beispiel für die Internalisierung externer Umweltkosten ausgesprochen. Sprich: Die Umweltschäden sollen bei Verbraucherpreisen berücksichtigt werden. Aus der Forderung wird schnell ein politisches Programm, das am 3. Dezember 1971 bereits im Bundestag diskutiert wird. Zuständig ist der FDP-Politiker Hans-Dietrich Genscher, damals Bundesinnenminister. Neben Genscher hören wir im folgenden Beitrag auch den damaligen CDU-Politiker Herbert Gruhl, der später Mitgründer der Partei „Die Grünen“ wurde. Beim Thema Umweltschutz dachte in der Politik damals übrigens niemand ans Klima, damals geht es vor allem um Müllvermeidung.

PSD 073 So schaffen Sie mehr Gestaltungsspielraum für sich und für Dritte! Externalisierung = Ohnmacht, Internalisierung = Macht?! In dieser Episode möchte ich mich mit Ex- und Internalisierung bei Einzelnen, aber auch in sozialen Systemen beschäftigen. Ich gehe der Frage nach, warum Externalisierung einfacher ist, Internalisierung aber wirkungsvoller. Ich zeige eine Handlungsstrategie zu mehr Gestaltungsspielraum.

Der nationale Emissionshandel startet 2021 mit 25 Euro pro Tonne CO2. Was bringt das für den Klimaschutz? Nachdem Christians Kumpel Schmutzke gleich eine Emissionshandlung als Start-up gegründet, werden die beiden nach und nach skeptisch. Ist der CO2-Preis wirklich die Wunderwaffe der Klimapolitik? Im Gespräch mit Professor Johann Lilliestam vom IASS führt dieser durch die aktuelle Forschung dazu.

Eigentlich wollten wir nur über Quatsch reden. Dann kam es wieder einmal über uns und es ging vor allem um Selbsthass, Minoritätenstress und Internalisierung.

Dieses Mal geht es um eine Sonderform der To-Dos nämlich Habits, also geplante Gewohnheiten. Hierbei geht es um die Internalisierung von Tätigkeiten. Das ist eigentlich ganz einfach und ich versuche euch eigentlich nur zu motivieren es auszuprobieren.

Jakob Kapeller ist Philosoph und Ökonom aus Linz/Österreich. Im Rahmen der Ringvorlesung „Internalisierung von Externalitäten – Halten die neuen Märkte, was sie versprechen?“. Mehr Infos dazu sowie Videoaufzeichnungen unter http://kritische-oekonomik.de/ringvorlesung/ Kritische Ökonomik Frankfurt am Main

Jakob Kapeller ist Philosoph und Ökonom aus Linz/Österreich. Im Rahmen der Ringvorlesung „Internalisierung von Externalitäten – Halten die neuen Märkte, was sie versprechen?“. Mehr Infos dazu sowie Videoaufzeichnungen unter http://kritische-oekonomik.de/ringvorlesung/ Kritische Ökonomik Frankfurt am Main

Thu, 14 Nov 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16447/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16447/1/Mueller-Stoy_Geraldine.pdf Müller-Stoy, Géraldine ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Diese Animation stammt aus dem Kurs Volkswirtschaftslehre im Online Fernstudiengang BWL. Mehr Infos: http://oncampus.de/index.php?id=1250 Diese Animation zeigt, dass starre Auflagen eine ineffiziente Allokation der Schadstoffbelastung begünstigen. Diejenigen, die mit niedrigen Vermeidungskosten produzieren, haben nur einen geringen Anreiz zur Schadstoffreduktion, während vor allem diejenigen Produzenten mit hohen Vermeidungskosten die Emissionen reduzieren. Um diese Fehllenkung zu vermeiden, könnte der Staat die Mengenvorgaben den individuellen Grenzvermeidungskosten anpassen. Damit müsste aber die zuständige Behörde über betriebliches Insiderwissen verfügen. Den Angaben der Verursacher selbst sollte man schließlich nicht trauen, denn jeder von ihnen hätte den strategischen Anreiz, seine Kosten zu übertreiben. Sinnvoller ist es deshalb, Instrumente der Internalisierung einzusetzen, die einem effizienten Preismechanismus wieder auf die Beine verhelfen.

Diese Animation stammt aus dem Kurs Volkswirtschaftslehre im Online Fernstudiengang BWL. Mehr Infos: http://oncampus.de/index.php?id=1250 Fischer und Chemieproduzenten konkurrieren in diesem Beispiel um die Verwendung des Sees. Können beide Parteien trotzdem in freien Verhandlungen zu einem Ergebnis kommen, das eine effiziente Nutzung der Ressource herbeiführt? Ronald Coase hat gezeigt, dass dies im Prinzip möglich ist, wenn die Nutzungsrechte institutionell klar geregelt sind.Grundsätzlich gibt es zwei Möglichkeiten, die Nutzungsrechte zu regeln: Schadenshaftung: Die Fischer besitzen das Recht zur Nutzung des Gewässers und müssen bei einer Verschmutzung des Wassers durch die Chemiefabriken entschädigt werden. Schädigungsrecht: Die Chemieproduzenten dürfen ihre Abwässer in den See leiten. Die Fischer besitzen allerdings die Möglichkeit, das Schädigungsrecht von den Chemiefabriken abzukaufen. Diese Animation zeigt ihnen wie "Schadensrecht" im Idealfall zu einer optimalen Nutzung des Wassers führt.

Diese Animation stammt aus dem Kurs Volkswirtschaftslehre im Online Fernstudiengang BWL. Mehr Infos: http://oncampus.de/index.php?id=1250 Fischer und Chemieproduzenten konkurrieren in diesem Beispiel um die Verwendung des Sees. Können beide Parteien trotzdem in freien Verhandlungen zu einem Ergebnis kommen, das eine effiziente Nutzung der Ressource herbeiführt? Ronald Coase hat gezeigt, dass dies im Prinzip möglich ist, wenn die Nutzungsrechte institutionell klar geregelt sind.Grundsätzlich gibt es zwei Möglichkeiten, die Nutzungsrechte zu regeln: Schadenshaftung: Die Fischer besitzen das Recht zur Nutzung des Gewässers und müssen bei einer Verschmutzung des Wassers durch die Chemiefabriken entschädigt werden. Schädigungsrecht: Die Chemieproduzenten dürfen ihre Abwässer in den See leiten. Die Fischer besitzen allerdings die Möglichkeit, das Schädigungsrecht von den Chemiefabriken abzukaufen. Diese Animation zeigt ihnen wie "Schadenshaftung" im Idealfall zu einer optimalen Nutzung des Wassers führt.

Unter in vivo Bedingungen kann es in Zellen, die shear stress ausgesetzt sind (wie z.B. Endothel und Epithelzellen) ständig zu Rupturen der Plasmamembran kommen. Das sogenannte Membrane Resealing stellt die Fähigkeit von Zellen dar, auf eine solche Schädigung zu reagieren und die Membranintegrität durch schnelle Fusionsprozesse intrazellulärer Vesikel an Verletzungsstellen wiederherzustellen. Vielfach belegt ist hierbei die Beteiligung lysosomaler Vesikel sowie Enlargeosomen. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals eine Beteiligung ER-generierter Vesikel an diesen Reparaturprozessen der Zellmembran nachgewiesen werden. In verschiedenen experimentellen Ansätzen wurde eine Translokation von ER-Membranen an die geschädigten Areale der Zellmembran gezeigt. Eine Fusion der ER-Membranen mit der Zellmembran wurde durch den Nachweis luminaler Domänen transmembranöser ER-Proteine (CNX) sowie luminaler (löslicher) ER-Proteine (ERp57) an den Verletzungsstellen von Axonen des Rückenmarkes in vivo bestätigt. Durch die Blockade der am ERES freigesetzten COPII-Vesikel (Sar1) wurde der frühe sekretorische Transportweg vom ER zum Cis-Golgi-Netzwerk unterbunden. Damit einhergehend kam es zu einem verminderten Resealing der geschädigten Areale in der Zellmembran. Die Ergebnisse zeigen, dass die schnelle Freisetzung von ER-Vesikeln nach mechanischer Verletzung bzw. Schädigung der Plasmamembran durch bakterielle Toxine entscheidend an der Reparatur und Regenerierung geschädigter Zellen beteiligt ist. Nach mechanischer Schädigung kommt es auch zur Freisetzung von exozytotischen Vesikeln, sogenannten Mikropartikeln (MP), in den extrazellulären Raum. Bisher ist weitgehend unbekannt, wie die Homöostase der externalisierten MP koordiniert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde unter in vitro- und in vivo-Bedingungen gezeigt, dass die extrazelluläre Konzentration der MP über die Clearance mittels verschiedener Endozytose-/Phagozytoseprozesse reguliert wird. An der Internalisierung dieser Vesikel ist der Class B Scavenger-Rezeptor CD36 beteiligt. Eine Blockade dieses Rezeptors in vitro zeigte eine deutliche Reduktion der Aufnahme von MP in phagozytosefähige Zellen. In vivo konnte eine CD36-abhängige Reduktion der MP-Aufnahme in verschiedenen Organen (vor allem Niere, Milz) in CD36-defizienten Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren nachgewiesen werden. Des Weiteren wurden unter in vitro-Bedingungen Unterschiede bei der Internalisierung normaler und karzinomatöser MP nachgewiesen. Im Gegensatz zur zellulären Aufnahme von MP aus nicht-transformierten Zellen, wurden MP aus karzinomatösen Zellen nicht über Endozytose/Phagozytose internalisiert. Hingegen kam es hierbei zu einer Fusion von karzinomatösen MP mit der Membran der Akzeptorzelle, einem Mechanismus, der an der Transformation normaler Zellen in karzinomatöse Zellen beteiligt sein könnte. Insgesamt gesehen wurde hierdurch gezeigt, dass MP über Endozytose/Phagozytose in Zellen internalisiert werden, und dass dies organspezifisch über den Scavenger Rezeptor CD36 vermittelt wird.

In der vorliegenden Arbeit wurden funktionelle Besonderheiten des klonierten equinen Histamin H1 Rezeptors (eH1) aufgeklärt. Insbesondere wurde die agonistvermittelte Regulation von Oberflächenrezeptoren sowie die intrazelluläre Signaltransduktion im Vergleich zum humanen Histamin H1 Rezeptor (hH1) dargestellt. Die Studie erfolgte an stabil die nativen eH1 bzw. hH1 oder die entsprechenden EGFP-Fusionsproteine exprimierenden HEK 293-Zellen. Die verwendeten Zellklone (HEK-hH1 und HEK-eH1) wiesen eine vergleichbare Rezeptorendichte auf. Im Vergleich zum hH1 induziert Histamin am eH1 nur eine geringe Internalisierung des Rezeptors, ein Effekt der sowohl mittels Radioligandenbindung an intakten Zellen als auch im konfokalen Mikroskop (LSM) nachgewiesen wurde. Die Internalisierung des eH1 erfolgt clathrinabhängig unter Beteiligung der GRK 2 und β-Arrestin 1. Dagegen scheint die Internalisierung des hH1 clathrinunabhängig mittels Lipidvesikel abzulaufen. Die klinische Wirksamkeit von Antihistaminika korreliert stark mit ihrer negativ intrinsischen Aktivität. Dabei zeigt der eH1 im Vergleich zum hH1 eine deutlich geringere spontane oder konstitutive Aktivität. Diese spiegelt sich in einer niedrigeren basalen GTPy35S Bindung (Rezeptor/G-Protein Kopplung) wieder, die in Anwesenheit von Diphenhydramin zunimmt. Das Antihistaminikum weist demnach am eH1 eine partielle agonistische Aktivität auf. Aufgrund seiner niedrigen konstitutiven Aktivität wird über den equinen Histamin H1 Rezeptor in HEK 293-Zellen keine basale ERK 1/2 Aktivierung induziert, so dass in diesem System keine dem Diphenhydramin am hH1 entsprechende inverse Aktivität bestimmt werden kann. Im Gegensatz zu hH1 führt die Aktivierung des eH1 mit Histamin zu einer sehr starken Stimulation der intrazellulären cAMP-Akkumulation. Diese ist im Vergleich zum hH1 nicht PTX- und PLC-abhängig, während beide Rezeptoren über PKA- und PKC-abhängige Mechanismen an die Adenylatcyclase (AC) gekoppelt sind. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf vielfältige funktionelle und regulatorische Besonderheiten des equinen Histamin H1 Rezeptors hin, die bei der klinischen Anwendung und Entwicklung neuer Antihistaminika beim Pferd berücksichtigt werden müssen.

Histamin nimmt in der Pathogenese der Hypersensibiliätsreaktion vom Typ I eine zentrale Rolle ein. Zur Behandlung allergischer Krankheiten werden Antihistaminika eingesetzt, sie zeigen jedoch beim Pferd oftmals nur eine eingeschränkte Wirksamkeit. In der vorliegenden Arbeit wurde der equine Histamin H1 Rezeptor (eH1) mittels PCR-Klonierung isoliert. Hierfür wurde mRNA aus Pferdeblut gewonnen, durch Reverse Transkription in cDNA umgeschrieben und eine homologe Teilsequenz des Rezeptors mittels degenerierter Primer vervielfältigt. Die kodierende Sequenz des Rezeptors wurde durch anschließende 3’- und 5’-RACE-PCR vervollständigt und sequenziert. Der Rezeptor wurde einer molekularen und biochemischen Charakterisierung unterzogen. Die pharmakologische Charakterisierung wurde nach stabiler Expression der eH1-cDNA in HEK293-Zellen durchgeführt. In Radioligandenbindungsstudien wurde die Affinität von 3H-Pyrilamin, Histamin sowie der klinisch eingesetzten Antihistaminika Diphenhydramin und Chlorpheniramin am eH1 und humanen Histamin H1 Rezeptor (hH1) vergleichend ermittelt. Die Selektivität des eH1 wurde in Radioligandenbindungsstudien mit dem Histamin H2 Rezeptor-Antagonisten Cimetidin und dem Histamin H3-Rezeptor-Antagonisten Thioperamid demonstriert. Obwohl für Histamin keine Unterschiede in der Affinität zwischen beiden Rezeptoren nachweisbar waren, zeigten die Antihistaminika Chlorpheniramin und Diphenhydramin eine 2,2- bzw. 3,8-fach niedrigere Affinität zum eH1 im Vergleich zum hH1. Die funktionelle Aktivität des eH1 wurde in der intrazellulären cAMP-Produktion bestimmt. Dabei resultierte die Stimulation des eH1 in einem signifikant stärkeren Anstieg (15-fach) der intrazellulären cAMP-Konzentration im Vergleich zum hH1. Die Membranlokalisation und funktionelle Regulation des Rezeptors wurde am konfokalen Mikroskop untersucht. Durch Vorinkubation der Zellen mit den inversen Agonisten Diphenhydramin und Chlorpheniramin konnte dabei die Histamin-vermittelte Internalisierung des eH1 nach Stimulation mit Histamin unterbunden werden. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass ein voll funktionsfähiger eH1 kloniert wurde. Die im Vergleich zum hH1 gefundene niedrigere Affinität von Antihistaminika könnte zu ihrer eingeschränkten klinischen Wirksamkeit beim Pferd beitragen

Makrophagen spielen innerhalb des zellulären unspezifischen Abwehrsystems eine wesentliche Rolle. Für die Ausübung ihrer Funktion sind dynamische Änderungen des Zytoskeletts sowie Aufnahmeprozesse wie Phago- und Pinozytose von entscheidender Bedeutung. Diese Prozesse werden u. a. von Rho-GTPasen und ihren Effektorproteinen reguliert. Zu diesen Effektorproteinen gehören die Proteine der WASp-Familie, die aus WASp, N-WASP und den drei WAVE-Isoformen besteht. In unserer Arbeitsgruppe konnten mittels eines pan-WAVE-Antikörpers Akkumulationen von WAVE an vesikulären Strukturen gezeigt werden (Dissertation B. Schell, 2003). Über eine Beteiligung von WAVE an der Regulation von Vesikeln ist jedoch bisher nichts bekannt. Deshalb beschäftigt sich diese Arbeit mit der Rolle und Funktion von WAVE im Rahmen der Vesikelbildung in Makrophagen. Mittels Färbungen gegen die verschiedenen WAVE-Isoformen konnte erstmals in J774- und primären Makrophagen gezeigt werden, dass WAVE1 an vesikulären Strukturen lokalisiert. Überexpressionen von WAVE1- und WAVE2-GFP bestätigten dieses Ergebnis. Darüber hinaus war es möglich, WAVE1 nach Stimulierung der Makrophagen durch chemoattraktive Stoffe wie fMLP und LPS an Vesikeln zu lokalisieren. Im Rahmen ihrer Rolle als Fresszellen sind Makrophagen insbesondere zu Phagozytose und Pinozytose befähigt. Da Vesikel gerade bei derartigen Prozessen auftreten, wurde untersucht, ob im Rahmen endozytotischer Vorgänge auch WAVE1-Vesikel vorkommen. Da es sich bei der Phagozytose um die Aktin-abhängige Internalisierung von Partikeln > 0,5 µm handelt, wurde ein Phagozytose-Assay mit latex-beads gewählt. Dabei werden von der Zelle Aktin-reiche Strukturen, sog. phagocytic cups, um den aufzunehmenden Partikel erzeugt. In den durchgeführten Experimenten wurde jedoch nur eine geringgradig gesteigerte Bildung von WAVE1-Vesikeln beobachtet. Eine Assoziation zwischen WAVE1 und den entstandenen phagocytic cups wurde dabei nicht festgestellt. Da die phagocytic cups auch nicht den gesuchten vesikulären Strukturen entsprachen, standen Phagozytose und phagocytic cups nicht im Fokus der weiteren Arbeit. Zur Stimulation der Pinozytose wurden sog. fluid phase marker wie z. B. Dextrane und Lysotracker verwendet. Damit konnte gezeigt werden, dass WAVE1-haltige Vesikel mit fluoreszenzmarkierten Dextranen in pinozytotischen Vesikeln kolokalisieren. Durch Verwendung von Lysotracker konnten die kolokalisierenden Vesikel sauren Kompartimenten im endosomallysosomalen Pathway, am ehesten Lysosomen entsprechend, zugeordnet werden. Endozytotische Vorgänge sind hochregulierte Prozesse. Da sich Makropinozytose sowie der anschließende Vesikeltransport entlang von Filamenten u. a. durch Manipulationen des Aktinund Mikrotubuli-Zytoskeletts inhibieren lässt, wurde der Einfluss des Aktin- bzw. Mikrotubuli- Zytoskeletts auf die WAVE1-Vesikel Bildung durch die Verwendung von Cytochalasin D und Nocodazol untersucht. Die Bildung von WAVE1-Vesikeln zeigte sich dabei unabhängig von der Manipulation sowohl des Aktin-Zytoskeletts als auch des Mikrotubuli-Netzwerkes. Im Gegensatz dazu steht die Bildung von Dextran-Vesikeln: diese konnte durch Zerstörung des Aktin- Zytoskeletts mittels Cytochalasin D reduziert werden. Damit konnte die in der Literatur beschriebene Aktin-Abhängigkeit von Dextran-Vesikeln bestätigt werden. Desweiteren scheint, wie erwartet, durch Zerstörung des Mikrotubuli-Netzwerkes mittels Nocodazol nicht die Aufnahme, sondern der intrazelluläre Transport der Dextran-Vesikel entlang von Filamenten inhibiert zu werden. WAVE1 stellt ein Multidomänenprotein dar. Um die Rolle der einzelnen Domänen von WAVE1 in Bezug auf die Bildung von WAVE1- und Dextran-Vesikel zu analysieren, wurden verschiedene Mutanten von WAVE1 als GST-Fusionsproteine in Makrophagen mikroinjiziert. Einen Effekt bezüglich der Bildung von Dextran-Vesikeln konnte mit der WA-Domäne von WAVE1 gezeigt werden. Dieses Resultat stimmt mit der zuvor beschriebenen Aktin- Abhängigkeit der Dextran-Vesikel überein. Die Konstrukte WAVE1-P ebenso wie WAVE1- PWA führten zu einer signifikanten Reduktion der Bildung von Dextran-Vesikeln. Dies lässt den Schluss zu, dass die Prolin-reiche Region eine essentielle Rolle in der Regulation sowohl von WAVE1- als auch Dextran-Vesikeln spielt. Zur Beschreibung eines möglichen Signalweges, der WAVE1- und Dextran-Vesikel beeinflusst, wurde nach Interaktionspartnern von WAVE1 gesucht. Mit NCK-1 und PAK-1 konnten in der Immunfluoreszenz zwei mit WAVE1 kolokalisierende Proteine gefunden werden. Transfektionsversuche lassen den Schluss zu, dass PAK1 die Bildung von WAVE1-Vesikeln beeinflusst. Weitere Experimente mit verschiedenen Mutanten von NCK-1 geben Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen NCK-1 und WAVE1. Dabei scheinen vor allem die drei SH3- Domänen von NCK-1 einen Einfluss auf die Bildung der Dextran-Vesikel zu besitzen. WAVE1 wird durch die sog. mitogen activated protein kinase (MAPK) beeinflusst (Miki et al., 1999). Eine Phosphorylierung von WAVE1 durch die MAPK konnte in der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden. Jedoch konnte durch Verwendung eines Inhibitors der MAPK ein deutlicher Einfluss sowohl auf die Bildung der WAVE1-Vesikel als auch auf die Bildung der Dextran-Vesikel gezeigt werden. Dies lässt den Schluss zu, dass die MAPK, ob direkt oder indirekt, eine wichtige Rolle im Rahmen der Bildung von WAVE1- und Dextran-Vesikeln spielt. Es konnte ein hypothetisches Modell eines Signalweges von WAVE1 erstellt werden: Phagozytotische Stimuli wie Dextrane aktivieren die GTPase Rac. Dies führt zur Rekrutierung und Aktivierung von Effektorproteinen wie PAK1 und NCK-1. Aktiviertes NCK-1 bindet WAVE1 und kann dieses seinerseits an die Plasmamembran rekrutieren. Dort könnten bspw. an der Zellfront WAVE1-abhängig membrane ruffles entstehen. Durch einen möglichen positiven feedback loop wird die Aufnahme von Dextran erleichtert. Aktiviertes PAK1 aktiviert die MAPK und beeinflusst WAVE1. Durch die Aktivierung von WAVE1, NCK-1 und PAK1 erfolgt die Bildung von WAVE1-Vesikeln. Diese WAVE1-Vesikel kolokalisieren im Laufe des endolysosomalen Pathway mit den internalisierten Dextran-Vesikeln und werden wahrscheinlich Lysosomen zur Degradierung zugeführt.

Prion-Erkrankungen sind tödlich verlaufende, neurodegenerative Erkrankungen, die sporadischen, hereditären oder infektiösen Ursprungs sein können. Die Missfaltung des zellulären Prion-Proteins (PrPC) spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei verschiedene Themenbereiche bearbeitet: zum einen die Analyse der Faltung und Maturierung krankheitsassoziierter Mutanten und zum anderen die Wirkung einer Anti-Prion-Substanz auf die Biogenese von PrPC und die Propagierung von infektiösem PrPSc. Hierfür wurden verschiedene humanpathogene Mutanten, sowie andere Punkt- und Deletionsmutanten in Maus-Neuroblastomzellen untersucht. Im ersten Teil dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass zwei Mutationen, die Prion-Erkrankungen beim Menschen hervorrufen (T183A und F198S), die Faltung und Biogenese von PrP beeinträchtigen. Im Gegensatz zu PrPC, nehmen diese Mutanten im ER spontan eine missgefaltete Konformation an und erhalten weder eine komplexe Glykosilierung noch einen GPI-Anker. Die missgefalteten Mutanten werden nicht durch eine ER-assoziierte Degradierung eliminiert, sondern in ihrer High Mannose Form sekretiert. Darüber hinaus können die sekretierten Formen von benachbarten Zellen wieder aufgenommen werden. Diese Studie leistet einen wichtigen Beitrag zur Klärung der Missfaltung von T183A und F198S, welche offenbar mit einer Destabilisierung des hydrophoben Cores von PrP assoziiert ist und verdeutlicht außerdem, dass ein Zusammenhang zwischen der Faltung und den posttranslationalen Modifikationen von PrP besteht. Der zweite Teil der Arbeit konzentriert sich auf den Wirkungsmechanismus der Anti-Prion-Substanz Suramin. Es konnte gezeigt werden, dass der Effekt von Suramin auf einer Entfernung von PrPC von der Zelloberfläche beruht. So induziert Suramin eine Missfaltung von PrPC an der Plasmamembran, was eine anschließende Internalisierung und rasche Degradierung zur Folge hat. Dabei sind Missfaltung und Internalisierung zwei aufeinander folgende Prozesse, die von unterschiedlichen Domänen von PrPC vermittelt werden. Während die Suramin-induzierte Missfaltung vom proximalen Bereich des C-Terminus abhängt, ist der N-Terminus für die Endozytose verantwortlich. Diese Analyse verdeutlicht, dass in neuronalen Zellen eine Qualitätskontrolle zur Entfernung missgefalteter PrP-Formen von der Zelloberfläche besteht und liefert außerdem einen entscheidenden Ansatz für die Entwicklung effizienterer Anti-Prion-Strategien.

Die Peritonealdialyse ist neben der Hämodialyse ein häufig genutztes Verfahren zur Nierenersatztherapie. Diese Methode wird jedoch oft durch intraperitoneale Fibrinablagerungen verschiedener Ursachen (gravierende homöostatische Störungen, Peritonitiden, Fremdmaterialien, ...) eingeschränkt. Wesentlich in der Pathogenese solcher Ablagerungen sind Störungen des fibrinolytischen Gleichgewichts. Mesothelzellen synthetisieren mit t-PA und PAI-1 die Faktoren, deren Gleichgewicht in der Peritonealhöhle für ein stabiles Niveau zwischen Fibrinbildung und Fibrinabbau essentiell ist. Mesothelzellen sind somit unmittelbar und entscheidend an der Entstehung von intraperitonealen Fibrinablagerungen beteiligt. Im Tierversuch zeigte die Beifügung von Hyaluronan zur Dialyseflüssigkeit positive Effekte hinsichtlich der Membranfunktion des Peritoneums. Vor diesem Hintergrund wurde in dieser Arbeit der Effekt von Hyaluronan auf die Synthese von t-PA und PAI-1 an primären humanen Mesothelzellen untersucht: - Sowohl im Northern Blot als auch im ELISA zeigte sich ein konzentrationsabhängiger Abfall der t-PA Synthese, der ab einer HA Konzentration von 50 mg/dL signifikant wurde. - Für die Produktion von PAI-1 ließ sich im ELISA eine konzentrationsabhängige Steigerung (signifikant ab 50 mg/dL) nachweisen, die jedoch auf mRNA-Ebene nicht nachvollzogen werden konnte. - Die beschriebenen Ergebnisse ließen sich durch den Einsatz von Hyaluronsäure eines anderen Herstellers reproduzieren. Somit erscheint ein Effekt durch kontaminierte HA unwahrscheinlich. Im Northern Blot wurde darüber hinaus die mRNA-Expression von LRP bestimmt – einem Rezeptor, der eine Schlüsselposition für die Internalisation und Degradation von t-PA in Mesothelzellen einnimmt. Bei gleichbleibenden mRNA-Mengen für LRP unter Stimulation mit HA kann jedoch eine Internalisierung und Degradation von t-PA als Mit-/Ursache des HA-induzierten Abfalles weitestgehend ausgeschlossen werden. Es folgten Untersuchungen zur Klärung des Mechanismus, über den die hyaluronaninduzierten Veränderungen der mesothelialen Synthese von t-PA und PAI-1 vermittelt sind: - Die Blockade des HA-Rezeptors CD44 mittels eines monoklonalen Antikörpers veränderte die für HA beschriebenen Effekte nicht. Als weitere, für HA an Mesothelzellen in diversen Arbeiten bereits beschriebene Signaltransduktionswege, wurden sowohl die ERK1/ERK2 Kaskade, als auch die SAPK2/p38 Kaskade mittels spezifischer Inhibitoren untersucht: - Lediglich der Inhibitor für den SAPK2/p38 Weg war in der Lage, den HA-induzierten Abfall von t-PA signifikant abzuschwächen. - Der HA-bedingte PAI-1 Anstieg konnte durch keinen der eingesetzten Inhibitoren beeinflusst werden. Die beschrittenen Mechanismen der HA-induzierten Veränderungen für die mesotheliale t-PA und PAI-1-Synthese bleiben somit weitgehend ungeklärt. Die zur Erzielung signifikanter Effekte erforderlichen hohen HA-Konzentrationen, die fehlende Beteiligung des CD44 Rezeptors sowie die Mitbeteiligung des SAPK2/p38 Weges weisen auf osmotische und/oder Viskositätseffekte als eine mögliche Ursache hin. Bezüglich einer klinischen Anwendung von Hyaluronan als Dialyseflüssigkeits-Adjuvans zur Verbesserung der Membraneigenschaften lassen die hier dargestellten Ergebnisse den Schluss zu, dass niedrige Konzentrationen die mesotheliale Regulierung des Fibrinolysesystems nicht beeinträchtigen, jedoch auch keinen positiven Effekt haben. Der Einsatz von höheren Konzentrationen ist jedoch vor dem Hintergrund der beschriebenen Ergebnisse abzulehnen. Insgesamt sollte nicht vergessen werden, dass Hyaluronan sowohl in Wundheilungs-, wie auch in inflammatorischen und fibrotischen Prozessen eine entscheidende Rolle spielt, und die Anwendung in einem so sensiblen Umfeld wie dem menschlichen Peritonealraum wohl überlegt sein sollte.

Neisseria meningitidis, ein Gram negatives pathogenes Bakterium ist eine der Ursachen für schwere Septikämie und Meningokokkenmeningitis. Nach Besiedelung des menschlichen Nasopharynx und Übertritt in die Blutbahn besteht ein zentraler Schritt in der Pathogenese der durch N. meningitidis verursachten bakteriellen Meningitis in der Interaktion der Bakterien mit Zellen der Blut-Hirn-Schranke. Die Schwere der Erkrankung scheint direkt mit der Produktion proinflammatorischer Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren zu korrelieren. Daher wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe eines Zellkulturmodells die Freisetzung von Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a), Interleukin-1b (IL-1b), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Monocyten-attrahierendem Protein-1 (MCP-1) und transformierendem Wachstumsfaktor beta (TGF-b) durch Gehirnendothelzellen nach Infektion mit Meningokokken analysiert. Mit ELISA und RT-PCR wurde die Freisetzung von Zytokinen und die Transkription der Zytokin-codierenden Gene von humanen Gehirnendothelzellen (HBMEC) nach Infektion mit dem Meningokokkenstamm MC58* und seiner unbekapselten isogenen Mutante MC58 siaD der Serogruppe B nachgewiesen. In Übereinstimmung mit der Zytokinfreisetzung wurde dabei ein typisches Genexpressionsmuster festgestellt. Beide Bakterienstämme beeinflußten die Transkription der Gene, die für IL-6 und IL-8 kodieren, wobei die Transkription bei den Zellen, die mit dem unbekapselten Stamm infiziert wurden, früher nachzuweisen war. Die Transkription des TNF-a Gens wurde nur nach der Infektion mit der unbekapselten Mutante nachgewiesen. Für IL-1b und MCP-1 wurde keine verstärkte Transkription festgestellt, wogegen das Gen, welches für TGF-b codiert, von infizierten wie uninfizierten Zellen gleichermaßen exprimiert wurde. Neben den intakten Bakterien führte auch die Stimulation mit Außenmembranproteinen zu einer Induktion der Zytokinfreisetzung. Die Verhinderung der Internalisierung der Bakterien in die Zellen bzw. die Blockade des a5b1 Integrin Rezeptors reduzierte die Freisetzung von IL-8 und TNF-a, nicht jedoch die Freisetzung von IL-6. Während durch die IL-6 oder IL-8 Prästimulation der HBMEC keine Veränderung des Invasionsverhaltens der Meningokokken beobachtet werden konnte, führte eine Prästimulation mit TNF-a zu einer deutlich gesteigerten Invasion der Bakterien in die Zellen. Diese Ergebnisse machen deutlich, daß der Entzündungsprozeß im Gehirn eine komplexe Interaktion zwischen Bakterium und Wirtszelle erfordert. Dabei spielen die Gehirnendothelzellen offensichtlich eine wichtige Rolle in der interzellulären Kommunikation der beteiligten Zellen, indem sie Zytokine als Immunmodulatoren freisetzen, die ihrerseits zu veränderter Expression von Adhäsionsmolekülen führen könnten.

Die Apoptose ist ein genetisch codiertes Suizidprogramm, das es jeder eukaryontischen Zelle erlaubt, auf bestimmte endogene oder äußere Signale mit einem kontrollierten Degradations- und Absterbeprozess zu reagieren. Auf diese Weise werden dem Organismus überzählige oder geschädigte Zellen entzogen, ein Prozess, der z.B. bei Krankheiten wie Krebs zumindest partiell ausser Kraft gesetzt ist. Um neue Einblicke in das erst in Teilen aufgedeckte Netzwerk Apoptose-induzierender Gene zu erhalten, wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Expressions-Screeningverfahren zur Identifikation neuer proapoptotischer Gene eingesetzt. Mit diesem Verfahren, das auf der Fähigkeit der Gene dominant Apoptose zu induzieren basiert, wurden mehr als 50 neue Apoptose-induzierende Gene isoliert, von denen einige Ursache bestimmter Krankheiten sein könnten. Aus diesen wurde das Metastasensuppressorgen C33/CD82 für weitere Untersuchungen ausgewählt, da seine Expression in zahlreichen stark metastasierenden Tumoren herabreguliert ist und es bislang nicht als proapoptotisch beschrieben wurde, obwohl es eines der bislang bestcharakterisiertesten Metastasensuppressorgene ist und die Apoptose ein kritischer Faktor bei der Metastasierung ist. C33/CD82-Apoptose erfolgt durch Aktivierung der Mitochondrien. Dadurch kommt es zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials und zur Freisetzung proapoptotischer Faktoren in das Cytoplasma, wo diese Caspasen aktivieren, sodass es zur Ausprägung charakteristischer Merkmale der Apoptose kommt: neben morphologischen Veränderungen, wie der Ausbildung apoptotischer Körperchen, wird Phosphatidylserin exponiert und die DNA und bestimmte Proteine werden degradiert. Ausgelöst wird die C33/CD82-Apoptose durch Superoxidanionen, die anders als bei Standard-Apoptosewegen nicht an der mitochondrialen Elektronentransportkette gebildet werden. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit demonstriert, dass auch einige andere Mitglieder der Tetraspanin-Superfamilie, der C33/CD82 angehört, Apoptose induzieren: hierzu zählen CD9, CD37, CD81 und CD151 und in geringerem Umfang auch CD53 und CD63. Mit Hilfe trunkierter Mutanten wurde der für die Apoptoseinduktion verantwortliche Bereich auf die ersten 119 Aminosäuren von C33/CD82 eingegrenzt. Nach den Ergebnissen dieser Arbeit ist die C33/CD82-Apoptose eine wesentliche neue Eigenschaft des Proteins: Sie könnte neben der Beeinflussung der Zellmotilität, die durch E-Cadherin und Integrine vermittelt wird, mit denen C33/CD82 interagiert, und der Internalisierung des EGF-Rezeptors, die durch C33/CD82 beschleunigt wird, zur Wirkung des Proteins als Metastasensuppressor beitragen. Die Überexpression von C33/CD82 induziert nicht nur Apoptose in allen getesteten Tumorzelllinien, sondern auch unter hypoxischen Bedingungen. In vivo sind derartige Bedingungen im Inneren nicht vaskularisierter Tumore und Metastasen zu finden. Dort könnten sie, bedingt durch die Hypoxie-aktivierbaren Transkriptionsfaktoren p53 und NF﷓IL﷓6, zu einer Verstärkung der C33/CD82-Expression führen. Die Vermeidung von Hypoxie-induzierter C33/CD82-Apoptose könnte ein Grund dafür sein, dass die Expression von C33/CD82 in vielen untersuchten stark metastasierenden Tumoren herabreguliert ist. Eine Besonderheit von C33/CD82 ist, dass nicht nur seine Überexpression dominant Apoptose induziert, sondern dass bereits das normale Expressionsniveau Zellen für wenigstens einen spezifischen proapoptotischen Stimulus sensitiviert. Im Fall dieser Arbeit war dies Cycloheximid, welches stellvertretend für weitere applizierbare und möglicherweise therapeutisch verwendbare Stimuli stehen könnte. Vielleicht existiert auch ein Cycloheximid entsprechender endogener Stimulus, der wie Cycloheximid ausschließlich in C33/CD82-positiven Zellen Apoptose auslöst. Die in dieser Arbeit entdeckten Fähigkeiten von C33/CD82, dominant Apoptose zu induzieren und Zellen für Apoptoseinduktion zu sensitivieren, sind neue Eigenschaften des Metastasensuppressors C33/CD82, die zu der in vivo beobachteten, in der Literatur vielfach beschriebenen Metastasensuppression beitragen können.

Prionen Erkrankungen sind neurodegenerative Erkrankungen, bei denen die abnormale Form (PrPSc) des zellulären Prion Proteins (PrPC) eine entscheidente Rolle spielt. PrPSc lagert sich im Gehirn von Menschen und verschiedenen Säugetieren zu langen Ketten, sogenanntem Amyloid, zusammen und bildet amyloide Plaques. Dies führt letzendlich zum Tod des Individuums. Die Pathogenese und die zelluläre Funktion des Prion Proteins ist jedoch noch nicht vollständigig verstanden. Es wird vermutet, daß PrPC, sowie PrPSc mit verschieden Makromolekülen interagieren. In dieser Dissertation wird die Interaktion des 37-kDa/67-kDa Laminin-Rezeptor (LRP/LR) mit dem Prion Protein beleuchtet. Dabei konnte gezeigt werden, das beide Proteine an der Zelloberfläche von neuronalen Zellen interagieren und daß LRP/LR für die Internalisierung von rekombinantem PrPC notwending ist. Diese Internalisierung ist ein aktiver, rezeptorvermittelter Prozess. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, daß LRP/LR notwendig für die Propagation des abnormalen Prion Proteins, PrPSc, in scrapie-infizierten neuronalen Zellen ist. Scrapie-infizierte neuronale Zellen stellen ein Modellsystem für PrPSc-Infektionen dar. Verschiedene Isoformen von LRP/LR aus Mäusehirn sind identifiziert worden und binden PrPC in overlay-assays. Damit konnte eine Interaktion aller Isoformen mit dem Prion Protein gezeigt werden. PrPC konnte in großen Mengen in der Hefe Pichia pastoris hergestellt werden. Dabei wurde sowohl eine monomere Form, als auch ein kovalent verknüpftes Dimer des Proteins von der Hefe produziert. Beide Proteine wurden biochemisch charakterisiert und stellen ein Substrat für Kristallisations- und Funktionsstudien dar.

Die Expression des HIV-1 Env Glykoproteins wird von verschiedenen Faktoren beeinflußt, die sowohl auf die Env mRNA als auch auf das Glykoprotein wirken. Diese Faktoren verursachen eine sehr effiziente Suppression des Glykoproteins, weshalb nur ein geringer Anteil von Env auf der Zelloberfläche exprimiert wird, während der größte Teil im Endoplasmatischen Retikulum (ER) zurückgehalten und nachfolgend degradiert wird. In der vorliegenden Arbeit wurden die auf der Proteinebene wirksamen Faktoren untersucht, die die Expression von Env auf der Zelloberfläche beeinflussen. Wahrscheinlich aufgrund seiner komplexen Faltung und Modifikation wird ein ungewöhnlich großer Teil des Env Glykoproteins nicht von den während der Proteinsynthese bindenden Chaperonen, die Bestandteile des Qualitätskontrollsystems des ER sind, freigesetzt und in das Golgi Kompartment transportiert, sondern bleibt im ER und wird nachfolgend degradiert. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, daß ER-assoziiertes Env ubiquitiniert und nachfolgend von Proteasomen abgebaut wird. Die extrazelluläre Domäne der gp41 Untereinheit wird monoubiquitiniert, und der ubiquitinierte Anteil des Glykoproteins befindet sich im Lumen des ER. Da ubiquitiniertes Env das Molekulargewicht des reifen Proteins aufweist und dessen extrazelluläre Domäne vollständig das Lumen des ER erreicht, wird es entweder kotranslational ohne Importstop oder innerhalb des ER Lumens ubiquitiniert. Die ubiquitinierte Form bleibt mit der ER-Membran assoziiert und ist auch nach Inhibition der proteasomalen Degradation nicht im Zytosol nachweisbar, was für einen gekoppelten Prozeß des retrograden Transports und des proteasomalen Abbaus spricht. Während des Proteinexports ist außerdem eine Assoziation mit dem Sec61p Translokon-Protein nachweisbar, welches beim retrograden Transport mißgefalteter Proteine eine Rolle spielt. Die proteasomale Degradation von Env konnte sowohl in vivo als auch mit Hilfe eines in vitro Systems mit isolierten Mikrosomen und aufgereinigten Proteasomen nachgewiesen werden. Korrekt synthetisiertes und prozessiertes Env Glykoprotein, das die ER Qulitätskontrolle erfolgreich passiert hat, wird über das Golgi Kompartment zur Zelloberfläche transportiert. Dieser Weitertransport und die Oberflächenexpression des Glykoproteins wird entscheidend von der zytoplasmatischen Domäne beeinflusst. In der vorliegenden Arbeit konnten zwei Proteinmotive is1 (aa750 - 763) und is2 (aa764 - 785) identifiziert werden, die sowohl in einem heterologen, chimären Protein, als auch im gp160 Glykoprotein zu einer Inhibition der Oberflächenexpression und zur Golgi Lokalisation führen. Der Mechanismus konntezumindest teilweise auf eine Internalisierung des auf der Zelloberfläche exprimierten Proteins zurück-geführt werden.