Podcasts about kleinhirns

Wie das kindliche Gehirn die Welt entdeckt – Entwicklung verstehen In dieser Folge tauchen wir in die Entwicklung des kindlichen Gehirns ein: Wie entstehen neuronale Verbindungen? Welche Rolle spielen Sinnesreize, Bindung und Umwelt? Und was bedeutet das für Eltern und Fachkräfte? Diese Episode bietet spannende Einblicke in die Reifung des Stammhirns, Kleinhirns und Großhirns sowie die Entwicklung des vestibulären, visuellen und propriozeptiven Systems. Themen dieser Episode: ✔ Aufbau und Struktur des kindlichen Gehirns – Stammhirn, Kleinhirn, Großhirn ✔ Meilensteine der Gehirnentwicklung von der Schwangerschaft bis zum Schulalter ✔ Die Bedeutung von Sinnesreizen (vestibulär, visuell, propriozeptiv) ✔ Wie Bindung und Umwelt die Gehirnentwicklung beeinflussen ✔ Praktische Tipps für Eltern und Fachkräfte zur Förderung einer gesunden Gehirnentwicklung

HISTO 18: Isokortex, Hippocampus + Kleinhirn - Wie, ihr habt euch die Hippocampus-Formation noch nie anhand eines Schwans gemerkt? In dieser Folge lernt ihr, was der Hippocampus, eine Frischkäse-Rolle und eben dieser Schwan gemeinsam haben. Außerdem geben wir euch einen kompakten Überblick über die Histologie der Großhirnrinde und den Aufbau des Kleinhirns. Mit dieser letzten Folge haben wir die Histologie endlich geschafft. Viel Spaß beim Hören! Alle Angaben ohne Gewähr

„Ich bin Fan vom Kleinhirn“ – In Folge acht lässt sich Moderator Rainer Holl von den Forscherinnen Melanie Mark, Professorin für Verhaltensneurobiologie, und Dagmar Timmann-Braun, Professorin für Experimentelle Neurologie, für eine ganz besondere Region unseres Gehirns begeistern: das Kleinhirn oder Cerebellum. In dieser Folge erfahrt Ihr … was das Cerebellum ist und wo es sitzt … was die vielen und vielfältigen Funktionen des Kleinhirns sind … warum die nicht-motorischen Fähigkeiten bislang unterschätzt und unterforscht blieben … wie neuste Techniken die Kleinhirnforschung vorantreiben … was passiert, wenn das Kleinhirn nicht funktioniert … wie sich eine Ataxie bemerkbar macht und was helfen könnte … wie das Maus-Modell die Suche nach Medikamenten unterstützt … warum der Otto-Sketch über das Kleinhirn mehr als zutreffend ist … warum Bochum das Hawaii des Ruhrgebiets ist … uvm.

Die letzte Folge vor der Sommerpause behandelt das aktuelle Thema der Organspende. Zusammen mit Bernd Gruber sprechen wir über die Hirntoddiagnostik, was die Widerspruchslösung ist und warum sie eine gute Alternative ist. Darüber hinaus sprechen wir auch über ethische und gesellschaftliche Konflikte. Aktuelles Unabhängiger Beirat für die Vereinbarkeit von Pflege und Beruf legt ersten Bericht vor (bmfsfj.de)Sofortprogramm Pflege hat bislang keine Stellen geschaffen (aerzteblatt.de)Neues Pflegegesetz: Keine einzige neue Stelle besetzt (mdr.de)DKG fordert Korrekturen bei Pflegepersonalvorgaben (springerpflege.de)Vorstufe für Bundespflegekammer wird etabliert (bundespflegekammer.de)Keine politische Mehrheit für eine Landespflegekammer (bibliomed-pflege.de)Dialog Pflegekammer (Brandenburg) (dialog-pflegekammer.de)Minister Laumann: „Der Pflege eine Stimme geben“ (mags.nrw)Landesregierung legt Verbänden Entwurf zu Pflegekammergesetz vor (aerztezeitung.de)Entwurf eines Gesetzes für bessere Löhne in der Pflege (bmas.de)Bessere Löhne in der Pflege (deutschlandfunk.de)Zusammenfassende Kritik des bpa Arbeitgeberverbandes am Entwurf eines „Gesetzes für bessere Löhne in der Pflege (Pflegelöhneverbesserungsgesetz)“ (bpa-arbeitgeberverband.de)Stellungnahme zum Entwurf eines Gesetzes für bessere Löhne in der Pflege(Pflegelöhneverbesserungsgesetz) (bpa-arbeitgeberverband.de) Organspende Informationsseite zur Organspende (organspende-info.de)Deutsche Seite von Eurotransplant (eurotransplant.org)Zur Bedeutung des irreversiblen Hirnfunktionsausfalls als sicheres Todeszeichen in: Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 41 | 12. Oktober 2018, S. A 1836 (bundesarztekammer.de)Irreversibler Hirnfunktionsausfall ("Hirntod") (bundesaerztekammer.de) Übersichtsarbeit: Bedeutung des irreversiblen Hirnfunktionsausfalls als sicheres Todeszeichen in: Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 41 | 12. Oktober 2018, S. 675 (bundesarztekammer.de) Review Article: The Relevance of Irreversible Loss of Brain Function as a Reliable Sign of Death in: Deutsches Ärzteblatt International / Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 675-81 (bundesarztekammer.de) Begleitartikel zur ersten turnusmäßigen Aktualitätsprüfung der Richtlinie [24.7.2017, PDF] (bundesarztekammer.de) Bekanntmachung zur Vierten Fortschreibung der Richtlinie zur Feststellung des irreversiblen Hirnfunktionsausfalls [06.07.2015, PDF] (bundesarztekammer.de) Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nr. 1 TPG für die Regeln zur Feststellung des Todes nach § 3 Abs. 1 S. 1 Nr. 2 TPG und die Verfahrensregeln zur Feststellung des endgültigen, nicht behebbaren Ausfalls der Gesamtfunktion des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirnstamms nach § 3 Abs. 2 Nr. 2 TPG, Vierte Fortschreibung [PDF] (Dtsch Ärztebl | 30. März 2015 | DOI:10.3238/arztebl.2015.rl_hirnfunktionsausfall_01) (bundesarztekammer.de) Begleitartikel zur Vierten Fortschreibung der Richtlinie zur Feststellung des irreversiblen Hirnfunktionsausfalls [06.07.2015, PDF] (bundesarztekammer.de) Erklärung zum Hirntod [PDF] (Dtsch Arztebl 2001; 98 [29]: A 1417) Der endgültige Ausfall der gesamten Hirnfunktion ("Hirntod") als sicheres Todeszeichen [PDF] (Dtsch Arztebl 1993; 90 [44]: A 2933-35) (bundesarztekammer.de)Zweites Gesetz zur Änderung des Transplantationsgesetzes - Verbesserung der Zusammenarbeit und der Strukturen bei der Organspende (bundesgesundheitsministerium.de)Transplantationsgesetz (bundesgesundheitsministerium.de)Doppelte Widerspruchslösung (bundesgesundheitsministerium.de)Gemeinschaftlicher Initiativplan Organspende (organspende-info.de)Entscheidungshilfe bei erweitertem intensivmedizinischem Behandlungsbedarf auf dem Weg zur Organspende (divi.de)Richtlinien zur Transplantationsmedizin (bundesaerztekammer.de) Hinweise auf Veranstaltungen 5. Internationaler Kongress des DNAPN e.V. - New Generation – ADVANCED PRACTICE NURSE 2.0Wann: 5.-6- September 2019Wo: Frankfurt University of Applied SciencesTea Time Lecture 3.0 Sichtbarmachung von Advanced Nursing Practice Wann: 24. September 2019Wo: HAW HamburgPflegewissenschaftliche Karrierewege - Wissenschaft als BerufWann: 11. Oktober 2019; 11:00 - 14:00 Wo: Hochschule für angewandte Wissenschaften HamburgFortbildung für Pflegende der B.Braun-StiftungWann: 25. Oktober 2019Wo: Kongress Palais Kassel10. DGP-HochschultagWann: 08. November 2019 11:00 - 17:00Wo: Fachhochschule MünsterDrei-Länder-TagungWann: 07./08. November 2019Wo: Hochschule für Gesundheit Bochum In eigener Sache Übergabe - Der Podcast bei FacebookÜbergabe - Der Podcast bei TwitterDen Newsletter abonnierenDie Übergabe auf Apple-Podcasts bewertenDie Übergabe unterstützenDer Übergabe Fanshop

Missbildungen des Kleinhirns können durch die Einwirkung von Noxen in den verschiedenen Entwicklungsstadien des Kleinhirns oder genetisch bedingt sein. Genetisch bedingte Kleinhirndegenerationen wurden häufig beim Hund beschrieben. Diese zeigen sich mit progressive Ataxie und Kleinhirnatrophie. Es gibt in der Literatur jedoch nur wenige gesicherte Hinweise auf das Vorkommen einer erblichen Kleinhirnmissbildung beim Hund. Das Ziel dieser Studie war daher, den klinischen Phänotyp und die Befunde der bildgebenden Diagnostik einer potentiell vererbten Kleinhirnmissbildung beim Eurasier im Detail zu beschreiben. Klinische Befunde, Videoaufzeichnungen des Gangs und die Befunde der bildgebenden Diagnostik mit CT und MR von 32 Eurasiern mit neurologischen Symptomen wurden retrospektiv und prospektiv erhoben. Bei 14 Hunden wurde eine uniforme Kleinhirnmissbildung nachgewiesen, die durch Fehlen der kaudalen Anteile des cerebellären Vemis und der kaudalen Anteile der Kleinhirnhemisphären sowie groβe retrocerebelläre Flüssigkeitsansammlungen charakterisiert war. Die Diagnose basierte auf den Befunden im MR (n = 8), CT (n = 3) und histopathologischen Befunden (n = 3). Zusätzlich fiel eine erhebliche Variabilität in der Gröβe der hinteren Schädelgrube sowie bei einigen Hunden auch Hydrocephalus und eine unterschiedliche Ausprägung des Corpus callosum auf. Klinisch zeigten die betroffenen Hunde eine nicht-progressive cerebelläre Ataxie, die sich erstmals zeigte wenn die Welpen zu laufen begannen. Der Grad der Ataxie variierte von mildem Schwanken des Rumpfes, milder Dysmetrie, Dysequilibrium und Ataxie der Hintergliedmaßen bis zu hochgradiger cerebellärer Ataxie mit episodischem Fallen oder Rollen. Andere klinische Symptome waren Nystagmus, persistierend fehlende Drohreaktion eines Auges oder beider Augen bei Hunden, die älter als 10-12 Wochen waren, Kopftremor und epileptische Anfälle, die erstmalig in einem Alter von 5 Monaten bis zu 4 Jahren auftraten. Folgeuntersuchungen zeigten eine deutliche Verbesserung der cerebellären Ataxie. Detaillierte Untersuchungen der Pedigrees und die eindeutige Erfassung des Phänotyps von Geschwistern und Eltern betroffener Hunde aus mehreren Würfen auf der Basis von MR Untersuchungen wiesen auf das Vorliegen einer autosomal rezessiv vererbte Kleinhirnmissbildung hin. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit eine autosomal rezessiv vererbte Kleinhirnhypoplasie bei der Hunderasse Eurasier nachgewiesen, die auch einzelne Aspekte einer Dandy-Walker Malformation aufwies.

Was Du für Dich tust, tust Du auch für andere. Was Du für andere tust, tust Du auch für Dich. Homepage: www.erfolgsorientiert.com   Peter Josef Hinger eilte nicht nur als Malermeister und Firmeninhaber durch sein Leben sondern auch als Ortsbürgermeister und war in 27 Vereinen tätig. Doch eines Morgens wachte er auf und konnte nicht aufstehen. Das war vorerst einmal ein Ende für sein bisheriges Leben. Seither führt er ein völlig anderes Leben, fern vom Terminstress kann er jetzt einfach nur leben. Doch der Übergang zu seiner heutigen Lebensform war alles andere als einfach. Zuerst gefasst, verfiel er dann in eine tiefe Depression. 12 Kubikzentimeter seines Kleinhirns waren abgestorben. Es gibt bis heute keine medizinische Erklärung dafür. Die Motorik war dadurch gestört, linker Arm, linkes Bein und Sprache waren gestört. Seine Heilpraktikerin diagnostizierte einen Schlaganfall. Sie verhalf ihm mit nur einer Behandlung zur Gehfähigkeit, wenn auch etwas eingeschränkt. Er musste sich den neuen Anforderungen des Lebens stellen, wie Mitarbeiter entlassen und seine Firma auflösen. In der Reha-Klinik machte er zwar Fortschritte, musste aber trotzdem auch seine vielen Ehrenämter aufgeben und aus dem Stadtrat ausscheiden. Peter Josef Hinger stand ohne Geld da und ohne die Bedeutung durch seine vielen Aufgaben. Die Menschen wussten nicht so recht, wie sie mit ihm umgehen sollten.  Sein neues Lebensmotto lautete bald: Gott was immer Du vorhast, mach es, ich mach es mit. Erkenntnis: Er hatte nur seine Ämter gelebt und nicht sich selbst. Dazu hatte er nun viel Zeit. Wendete sich den Heilpraktikern zu, ging in eine psychosomatische Klinik, fand dort Besserung und absolvierte seither 18 Ausbildungen dabei, z. B. Kinesiologie. Machte sich als Unternehmensberater selbständig und ging wieder nach seinem alten Muster vor. Das erkannte er bei seinen Indienreisen. Da war er einmal zusammen mit 30 Millionen Menschen zusammen. Die wollten alle zum Bad in den Ganges. Auf mehreren Reisen machte er sich auf die Suche nach dem, was alle Menschen prägt, abseits von Religion, Nation und Kultur. Er fand heraus, es ist diese Kraft, die wir Gott nennen oder Schöpfung oder Liebe. Liebe ist Lust auf Leben. . Es entstand die Frage: Was macht mich aus, wie soll ich leben? Zum Thema Fehler: Mit den gleichen Buchstaben können wir auch das Wort Helfer schreiben. So konnte er z. B. erkennen, wie er zum Workaholic wurde. Es war die Suche nach Anerkennung. Erst seine Leistung und die Anerkennung verschafften ihm das Gefühl der Lebensberechtigung. Die Krankheit hat diesen Kreislauf unterbrochen. Er weiß jetzt, wenn er das Drama aus seinem Leben rausnimmt, erlebt er keine Dramen mehr. Er lässt das Leben geschehen und schwingt mit. Aha-Erlebnis: Peter Josef Hinger verliebte sich 2011 nochmals wie nie zuvor und spürte einen heftigen Liebeskummer als Zeuge seiner echten Liebe. Er hat seit seiner Krankheit so viel gelernt, dass er Menschen einfühlsam begleiten kann. Dabei kann er auf seine Intuition aufbauen und auf zahlreiche Weiterbildungen, z. B. eine Heilmethode, die aus dem Kundalini Yoga abgeleitet wird. Aufstellungen bei Bert Hellinger, daraus hat er dann empathische Aufstellungen entwickelt. Peter Josef Hinger hat Hochsensibilität entwickelt. Damit kann er erfühlen, was in einem Menschen vorgeht und was er braucht, um sich selber heilen zu können. Auch die Sterbebegleitung hat ihm viel über sich selber gezeigt. Erfolg bedeutet für ihn, Spaß am Leben zu haben. War auch als Begleiter in Afrika. Möchte nicht mehr wie früher führen und in der ersten Reihe stehen, sondern beratend begleiten, Menschen aufmerksam machen, auf das, was er wahrnimmt. Diese Menschen wollten zuerst nur Geld von ihm, doch dann erkannten sie dass sie nun in der Lage waren ohne Zuschüsse selbständig eine Organisation aufzubauen, die aus ihrem Eigenen herauswächst um Waisen und bedürftigen Kindern den Schulbesuch zu ermöglichen.   Kontaktdaten www.peterjosefhinger.de Wir freuen uns über Deine Kommentare und Erfahrungen zu diesem Thema im Kommentarfeld unter diesem Podcast, per eMail oder auch auf www.facebook.com/erfolgsorientiert Herzlich grüßt Dich Deine Edith :) P.S.  Wenn Dir mein Podcast gefällt, dann würde ich mich sehr freuen wenn Du mir auf iTunes eine Bewertung, gerne auch mit 5 Sternen :) hinterlässt. Vielen Dank. PPS: Gerne kannst Du mir eine Mail mit einer Deiner Erfolgsgeschichten oder auch einfach einen Themenvorschlag schicken. Ich freue mich immer über Anregungen die von meinen Zuhörern kommen. Anregungen bitte an: edith.karl(at)erfolgsorientiert(dot)com Die Buchempfehlung zur Sendung   Homepage: www.erfolgsorientiert.com   Internetradio, Podcast, Erfolgswissen auf den Punkt gebracht, Erfolg, Erfolgsfaktor, Erfolgsfaktoren, Edith Karl, PowerManagement, Freude, Führen, Mehrwert, Nachhaltig, Peter Josef Hinger, Lebensberater, Workaholic, Schlaganfall, Hochsensibilität, Psychosomatik, Bert Hellinger, Empathische Aufstellungen

Prionerkrankungen gehören zu den neurodegenerativen Erkrankungen und können sowohl genetisch übertragen als auch erworben werden. Sie verlaufen bisher ausschließlich letal. Verursacht werden sie durch das PrPsc, die pathologische Isoform des physiologisch vorkommenden PrPc. Ein – teilweise noch kontroverser – Einfluss von Kupfer auf die Pathologie wurde mehrfach dargestellt. Bisherige Arbeiten haben diesen Einfluss jedoch insbesondere anhand der Bindung an die Oktarepeatregion untersucht; zunehmend wächst allerdings das Interesse an den Kupferbindungsstellen außerhalb dieser Region: unter anderem insbesondere am Histidin 95 (His95). Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmalig der Einfluss der Kupferbindung an der murinen Aminosäure Histidin 95 des Prionproteins (PrP) in vivo nach Infektion untersucht. Da die Erreger von Scrapie und CJD eine ähnlich Primär-, Sekundär- und Tertiärstruktur besitzen [51, 168], sind wahrscheinlich die Ergebnisse aus Tiermodellen - zumindest teilweise - auf das menschliche Prionprotein übertragbar. Zur Untersuchung wurden transgene Mäuse verwendet, die ein mutiertes PrP mit einem Aminosäure-Austausch von Histidin zu Glycin an der Position 95 des Prionproteins explizieren. Zur Abgrenzung des Einflusses der Mutation nach Infektion wurde vorab eine Charakterisierung der nicht infizierten Mäuse durchgeführt: Die Mäuse nach Mutation (H95G-Mäuse) sowie das mutierte Prionprotein (H95G- PrP) wurden vor Infektion ausführlich untersucht und mit Wildtypkontrollen verglichen. Immunhistochemisch, histologisch und klinisch zeigte sich vor Infektion kein Unterschied zwischen H95G-Mäusen und Wildtypmäusen. Anschließend erfolgten diese Untersuchungen bei RML-infizierten H95G- und Wildtypmäusen. In dieser Arbeit konnte zum ersten Mal anhand von homozygoten HG95+/+-Mäusen mit Prnp-/- Hintergrund und Prnp+/+-129/Sv- C57/Bl6-Kontrollmäusen ein signifikanter Einfluss der Kupferbindungsstelle am Histidin 95 auf die Pathologie und das Überleben nach Prioninfektion gezeigt werden. Die Ergebnisse wurden bei den Mäusen nach Infektion zweiter Passage geprüft. Hierdurch konnte eine stabile, signifikant verkürzte Inkubationszeit bei den H95G- Mäusen im Vergleich zum Wildtyp nachgewiesen werden. Nach Infektion konnte weiterhin gezeigt werden, dass die H95G-Mäuse in fast allen beurteilten Hirnregionen reproduzierbar signifikant mehr plaqueartige PrPsc-Ablagerungen sowie reproduzierbar signifikant geringere spongiforme Veränderungen aufwiesen. Im Bereich des Kleinhirns zeigten sich signifikant deutlicher ausgeprägte, in den untersuchten Cortexbereichen signifikant geringer ausgeprägte synaptische PrPsc- Ablagerungen nach RML-Infektion, die teilweise reproduzierbar waren. Wahrscheinlich werden diese Ergebnisse beeinflusst durch den hier gezeigten veränderten Abbau des H95G- PrPsc, das im Gegensatz zum Wildtyp-PrPsc hauptsächlich über den a-Abbaumechanismus abgebaut wird, sowie den möglichen höheren Konzentrationen von H95G-PrPc.

Thu, 31 Jul 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18578/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18578/1/Ahlfeld_Julia.pdf Ahlfeld, Julia

In der hier vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese überprüft, ob die mittlere Mikrogefäßlängendichte im Kleinhirn bei plötzlichem Kindstod (SIDS [„sudden infant death syndrome“]) als Ausdruck einer chronischen subklinischen Hypoxie größer ist als bei alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen (d.h. bei Kindern, die innerhalb des ersten Lebensjahres nicht an SIDS verstorben waren). Diese Hypothese basierte auf Literaturangaben über hypoxische Veränderungen im Gehirn bei SIDS, insbesondere im Hirnstamm, aber auch im Kleinhirn. Zwischen Hirnstamm und Kleinhirn besteht eine enge topografische und funktionelle Nähe in Bezug auf die Gefäßversorgung; so werden sowohl der Hirnstamm als auch das Kleinhirn aus Ästen der Arteriae vertebrales und der Arteria basilaris versorgt. Untersucht wurden insgesamt n=23 Kleinhirnhälften (je eine Kleinhirnhälfte pro Fallnummer) von Kindern, die im ersten Lebensjahr verstorben waren. Von diesen n=23 Kleinhirnhälften stammten n=9 von SIDS-Fällen (im Alter zwischen zwei und zehn Monaten verstorben), n=9 von alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen, sowie n=5 weitere von Kontrollen, die entweder in einem früheren oder einem späteren Alter als die SIDS-Fälle gestorben waren. Für jede Kleinhirnhälfte wurde an Serien von 100 µm dicken Schnitten, die immunhistochemisch zum Nachweis von Kollagen IV aufgearbeitet und mit Cresylviolett gegengefärbt wurden, mit modernsten design-based stereologischen Methoden das Volumen aller Kleinhirnschichten sowie die Mikrogefäßlängendichte in diesen Schichten bestimmt. Bei einer Nebenuntersuchung an weiteren Schnitten aus dem Vermis erfolgte ein immunhistochemischer Nachweis von GFAP. Bis auf die äußere Granularzellschicht zeigten alle Schichten des Kleinhirns mit zunehmendem Alter einen statistisch signifikanten, altersabhängigen Anstieg des Volumens. Bis auf die innere Granularzellschicht, die bei den SIDS-Fällen im Mittel statistisch signifikant größer war als bei den gematchten Kontrollen, fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den SIDS-Fällen und den gematchten Kontrollen. Sowohl bei den SIDS-Fällen als auch bei den Kontrollen fand sich die höchste Mikrogefäßlängendichte in der Purkinjezellschicht, und die niedrigste Mikrogefäßlängendichte in der äußeren Granularzellschicht. Die mittleren Gefäßlängendichten der einzelnen Schichten zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den SIDS-Fällen und den gematchten Kontrollen. In allen fünf Kleinhirnschichten wurden altersunabhängig sowohl bei den SIDS-Fällen als auch bei den Kontrollen Gefäßverzweigungen gefunden. Der immunhistochemische Nachweis von GFAP zeigte in der Molekularschicht bei allen Altersstufen immunpositive Bergmann-Gliafasern, und in der Purkinjezellschicht, der inneren Granularzellschicht und der weißen Substanz bei allen Altersstufen immunpositive Astrozyten. Unterschiede zwischen den SIDS-Fällen und den jeweils gematchten Kontrollen lagen bei dem immunhistochemischen Nachweis von GFAP nicht vor. Insbesondere fanden sich bei den SIDS-Fällen keine Anzeichen für Astrozyten-Aktivierung wie z. B. vergrößerte Perikarien oder kürzere, erweiterte Fortsätze. Zusammen mit den Ergebnissen der hier vorliegenden Arbeit und den Publikationen von Kiessling et al. (2013a; 2013b) liegen somit erstmals für Kleinhirne von SIDS-Fällen und gematchten Kontrollen vier verschiedene schichtenspezifische Befunde zum möglichen Vorliegen von akuter und/oder chronische Hypoxie vor, die u. a. mit modernsten design-based stereologischer Methoden erhoben wurden (Mikrogefäßlängendichten, Form und Menge von Astrozyten, Gesamtzahlen von Purkinkjezellen, und Konzentration von Calbindin-D28k in den Purkinjezellen). Dabei fanden sich keinerlei Anzeichen für akute und/oder chronische Hypoxie im Kleinhirn bei SIDS, so dass die eingangs formulierte Hypothese verworfen werden musste.

Ziel der Hauptuntersuchung der vorliegenden Arbeit war die Überprüfung der Hypothese, dass sich beim plötzlichen Kindstod („sudden infant death syndrome“; SIDS) im Vergleich zu alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen (d.h. bei Kindern, die innerhalb des ersten Lebensjahres nicht an SIDS verstorben waren), im Kleinhirn veränderte Gesamtzahlen von Purkinjezellen und Granularzellen finden. Hintergrund dieser Hypothese waren (i) Spekulationen in der Literatur über eine mögliche Rolle des Kleinhirns in der Pathogenese von SIDS sowie (ii) wiederholte Berichte in der neuropathologischen Literatur über mögliche Veränderungen der oben genannten Parameter bei SIDS. Diese neuropathologischen Berichte widersprechen sich jedoch gegenseitig teilweise erheblich, d.h. manche dieser Studien berichteten Veränderungen der oben genannten Parameter bei SIDS, andere Studien hingegen nicht. Wichtig ist dabei, dass keine dieser Untersuchungen in der Literatur mit „design-based“ stereologischen Methoden (d.h. dem „state of the art“ der quantitativen Histologie) durchgeführt wurde. Dementsprechend muss unklar bleiben, ob (und wenn ja, in welchem Ausmaß) die beschriebenen Widersprüche in der neuropathologischen Literatur zur Beteiligung des Kleinhirns an der Pathogenese von SIDS auf die verwendeten Methoden zurückzuführen sind. Dies machte eine Neuauswertung der genannten Parameter im Kleinhirn bei SIDS mit design-based stereologischen Methoden notwendig. Darüber hinaus wurde in einer Nebenuntersuchung der Frage nachgegangen, ob im menschlichen Kleinhirn von den Purkinjezellen im ersten Lebensjahr Sonic hedgehog exprimiert wird, dem bei Labortieren (Maus, Ratte, Huhn) bei der Entstehung der inneren Granularzellschicht im Kleinhirn eine zentrale Steuerfunktion zukommt. Die Beantwortung dieser Frage bezog sich auf einen Bericht in der jüngeren Literatur, nach dem dies bei der Entwicklung des menschlichen Kleinhirns anders sein sollte. Für die Hauptuntersuchung wurden insgesamt n=23 Kleinhirnhälften (je eine Kleinhirnhälfte pro Fall) von Kindern untersucht, die im ersten Lebensjahr verstorben waren. Von diesen n=23 Kleinhirnhälften stammten n=9 von SIDS-Fällen (im Alter zwischen zwei und zehn Monaten verstorben), n=9 von alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen, sowie n=5 weitere von Kontrollen, die entweder in einem früheren oder einem späteren Alter als die SIDS-Fälle gestorben waren (sowie ein Kind, das im Alter von 8 Monaten gestorben war). Die Nebenuntersuchung erfolgte an insgesamt n=6 Kleinhirnhälften (davon n=4 SIDS-Fälle und n=2 Kontrollen, die im Alter zwischen einem und zehn Monaten gestorben waren). Alle Kleinhirnhälften stammten aus einer Sammlung des Instituts für Rechtsmedizin der Ludwig-Maximilians-Universität München und wurden dort in den Jahren 1999 bis 2001 durch Herrn Univ.Prof. Dr.med. Andreas Büttner (heute: Direktor des Instituts für Rechtsmedizin, Universitätsklinikum Rostock) im Rahmen von Autopsien gesammelt. Die Verwendung dieser Kleinhirnhälften für die vorliegende Arbeit wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Rostock unter der Nummer A2012-0053 genehmigt. Bei der Hauptuntersuchung wurden für jede Kleinhirnhälfte an mit Nissl gefärbten 100 µm dicken parasagittalen Serienschnitten die folgenden Parameter mittels „high-precision design-based stereology“ bestimmt: (i) Volumen der Molekularschicht; (ii) Volumen der inneren Granularzellschicht (einschliesslich der Purkinjezellschicht); (iii) Volumen der weißen Substanz; (iv) Gesamtzahl von Purkinjezellen; (v) Gesamtzahl von Granularzellen (in der inneren Granularzellschicht); und (vi) Anzahl von Granularzellen pro Purkinjezelle. Die Bestimmung der Volumina erfolgte mit dem sogenannten Cavalieri-Prinzip, und die Bestimmung der Gesamtzahlen von Purkinjezellen und Granularzellen mit dem sogenannten „optical fractionator“. Bei der Nebenuntersuchung erfolgte ein immunhistochemischer Nachweis von Sonic hedgehog und Calbindin in den Purkinjezellen. Keiner der beschriebenen Parameter zeigte in der Hauptuntersuchung einen statistisch signifikanten (p

Das Medulloblastom ist der häufigste maligne Hirntumor des Kindesalters, und die Entwicklung von zielgerichteten, nebenwirkungsarmen Therapiestrategien hat oberste Priorität. Die molekularen Mechanismen der malignen Transformation dieses Tumors sind noch nicht bis ins Letzte verstanden, jedoch ist bekannt, dass Medulloblastome von Körnerzellvorläufern abstammen können. Barhl1 ist einer der Transkriptionsfaktoren, die das Überleben und die Migration von Körnerzellvorläufern steuern, jedoch ist die Funktion, die Barhl1 im Medulloblastom hat, noch unbekannt. Diese Arbeit zeigt, dass die Expression von BARHL1 während der Entwicklungsphase des menschlichen Kleinhirns und in humanen Medulloblastomen im Vergleich zu Kleinhirnen von Erwachsenen signifikant hochreguliert ist. Hohe Barhl1 Expressionslevel wurden zudem in Medulloblastomen von Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäusen gefunden, welche ein bewährtes Mausmodel für Sonic hedgehog-assoziierte Medulloblastome darstellen, die von cerebellären Körnerzellvorläufern abstammen. Um die Funktion von Barhl1 in vivo während der Entwicklung und des Wachstums von Medulloblastomen zu untersuchen, wurden Barhl1-/- Math1-cre:SmoM2Fl/+ und Barhl1+/-Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäuse generiert. Interessanterweise zeigten Tumoren, die in diesen Mäusen entstanden, eine vermehrte mitotische Aktivität und eine verminderte neuronale Differenzierung. Zudem war das Überleben dieser Mäuse im Vergleich zu dem von Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäusen signifikant verkürzt. Im Einklang mit diesen Ergebnissen zeigten Patienten, deren Medulloblastom eine niedrige BARHL1 Expression aufwies, eine schlechtere Prognose als Patienten, deren Tumoren eine höhere BARHL1 Expression aufwiesen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Expression von Barhl1 das Tumorwachstum in murinen und humanen Medulloblastomen verlangsamt. Deswegen sollte BARHL1 im Hinblick auf potentielle Anwendungen für individualisierte therapeutische Strategien weiter untersucht werden.

Thioredoxin Reduktase 1 (Txnrd1) ist ein ubiquitär exprimiertes, Selen-haltiges Redoxenzym, welches ein Teil des Thiol-Redox-Systems ist und in dieser Funktion verschiedene intrazelluläre Substrate im reduzierten Zustand bewahrt. Man nennt dieses erzielte Gleichgewicht Redoxhomöostase. Dies ist sowohl für die Regulation verschiedener Gene als auch für das Zellwachstum und für den Schutz von Zellen vor oxidativem Stress von Bedeutung. Die Funktion der vorwiegend zytoplasmatisch lokalisierten Thioredoxin Reduktase 1 in den neuronalen Vorläuferzellen eines Mausmodells sollte durch eine gezielte Inaktivierung studiert werden. Als Hauptbefund stellte sich heraus, dass das Fehlen von Txnrd1 in neuronalen Vorläuferzellen zu einem ausschließlich im Kleinhirn lokalisierten Phänotyp führt. Dieser Phänotyp wird kurz vor der Geburt (Embryonaltag 18,5) in Form einer Retardation der Fissuren-Bildung sichtbar und setzt sich in der postnatalen Kleinhirn- Entwicklung fort. Die Knockout-Tiere bleiben in der Gewichtsentwicklung hinter den Kontroll-Tieren zurück und weisen eine massive Kleinhirn-Hypoplasie mit klinischen Begleiterscheinungen wie Ataxie und intermittierendem Tremor auf. Das Kleinhirn der Txnrd1-Knockout Tiere zeigt eine im Lobulus VI begrenzte klare Trennung zwischen einem gut organisierten posterioren und einem dysmorphen anterioren Bereich. In diesem anterioren Bereich sind die Lobuli fusioniert. Die Purkinje-Zellen besitzen degenerierte Dendriten und sind ektopisch lokalisiert. Die geordnete Laminierung der Schichten Str. moleculare, Str. ganglionare und Str. granulare des posterioren Teils setzt sich aufgrund fehlender Differenzierung von Str. moleculare und Str. granulare nicht nach anterior fort. Weiterhin fehlt im anterioren Bereich ab dem postnatalen Tag 1 die radiale Ausrichtung der für die Neuronen-Migration essentiellen Bergmann Glia. Die Dicke deren Ausläufer bleibt hinter der der Kontroll- Tiere zurück. Mitotisch stark aktive EGL (External Germinal Layer), aus der später die Körnerzellen hervorgehen, zeigt in diesem Bereich keine Schichtenbildung, sondern eine nesterartige Anordnung. Die EGL der Txnrd1-Knockout Tiere zeigt ab P1 weit weniger proliferationstypische Expressionsmuster in der Immunhistochemie als die der Kontroll-Tiere. Weiterhin wird durch molekularbiologische Untersuchungen deutlich, dass die gezielte Ausschaltung von Txnrd1 in neuronalen Zusammenfassung 95 Vorläuferzellen zu einer Veränderung in der Expression der für Nestin, GFAP und Pax6 kodierenden Gene im Gewebe des Kleinhirns führt. Somit konnte eine wichtige Rolle der Txnrd1 in der Kleinhirnentwicklung und dort vor allem im Aufbau der Zytoarchitektur des anterioren Bereichs nachgewiesen werden. Die Ergebnisse aus dieser Arbeit legen in Verbindung mit den Erkenntnissen aus einem postnatalen Neuronen-spezifischen Txnrd1-Knockout den Schluss nahe, dass eine Störung in der Morphogenese der Bergmann Glia als primäre Ursache für die Entstehung des entstandenen Phänotyps im Txnrd1-Knockout angesehen werden kann.

Das stabile Halten und Bewegen eines Gegenstandes setzt die feine Regulation der Griffkraft zum Ausgleich von auftretenden Lasten (z.B. Objektgewicht, bewegungsinduzierte Trägheitskräfte, extern erzeugte Lasten)voraus. Durch eine vermutliche interne Repräsentation der dynamischen Kräfte im Fall von selbst produzierten Obbjektbewegungen, werden Laständerungen durch parallele und somit prädiktive Modulationen der Griffkraft ausgeglichen. Als ein anatomisches Korrelat wird das Kleinhirn angenommen. In vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass zerebelläre Läsionen die Regulation der Griffkraftamplitude, sowie die Präzision der Griffkraftmodulation verschlechtern. Um die Rolle des Kleinhirns bei Griffkraftregulationen während intern sowie extern generierter Lasten genauer zu betrachten, wurden 8 Patienten mit unterschiedlichen Kleinhirnläsionen (5 globale und 3 fokale Schädigungen)untersucht. Zur Analyse der Griffkraftregulation auf intern generierte Lasten wurden alltägliche Objektmanipulationen durchgeführt. Dabei handelte es sich um das Ergreifen und Bewegen eines zylindrischen Messobjektes in Form diskreter Auf- und Abbewegungen. Um weitere dynamische Aspekte der griffkraftregulation zu betrachten,erfolgten zusätzlich kontinuierliche Auf- und Abbewegungen in drei sich steigernden Geschwindigkeiten. In einer zusätzlichen Aufgabe wurde die Adaptation der Griffkraftregulation auf ein unbekanntes externes Lastprofil untersucht. Die Patienten sollten ein in der Hand gehaltenes Objekt gegen eine zeitlich variable widerstandkraft (Last) stabilisieren. Das Lastprofil hatte wiederkehrenden Verlauf. Als Testobjekt fungierte ein kabelloses zylindrisches Manipulandum, ausgestattet mit Kraft- und Beschleunigungssensoren. Gemessen wurden die Griffkraft, mit der das Objekt gehalten wurde, und die Objektbeschleunigungen, aus welchen die Lastkräfte berechnet wurden. Die Auswertung der Leistungen bezog sich auf die Griffkraftskalierung, die Modulation, die Präzision der Griffkraft-Lastkopplung sowie die zeitlichen Aspekte, die sich bei prädiktiver und reaktiver Griffkraftregulation charakteristisch unterscheiden. Die Ergebnisse zeigten, dass lokale als auch globale Kleinhirnläsionen zu einer erhöhten Griffkraftskalierung bei Objektmanipulationen führen. Der Anstieg des Griffkraft-Lastverhältnisses bei intern als auch extern generierten Lasten kann als eine Kontrollstrategie der Patienten beschrieben werden, um eventuelle motorische Defizite im Rahmen ihrer Erkrankung auszugleichen. Es zeigte sich allerdings kein statistischer Zusammenhang zwischen dem Ataxie-Score der Patienten und der Krafterhöhung. Eine effiziente Objektmanipulation ist ebenso durch die Modulation der Griffkraft und somit die dynamische Änderung der Griffkraft mit dem auftretenden Lastprofil gekennzeichnet. Die Patienten modulierten die Griffkraft sowohl bei intern, als auch bei extern generierten Lasten. Änderungen der Lasten konnten somit von den Patienten durch Anpassungen der Griffkräfte kompensiert werden. Obwohl die Patienten somit auf Veränderungen der Lasten reagierten, zeigten vor allem Patienten mit globaler Kleinhirnläsion sowie Läsionen des Nucleus dentatus Defizite im Bereich der präzisen Griffkraft-Lastkopplung. Bei der Durchführung alltäglicher Objektmanipulationen, als auch bei der Adaptation auf ein unbekanntes Lastprofil, wiesen die Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen geringere Korrelationswerte zwischen Griffkraft und Lastverlauf, als Maß der Präzison der präzisen Griffkraftregulation, auf. Die unpräzise Anpassung des Griffkraftverlaufes an den Lastverlauf kann auf eine Beeinträchtigung eines internen Modells der Bewegungskontrolle basieren, welches im Kleinhirn vermutet wird. Hinsichtlich der zeitlichen Korrelation von Griff- und Lastkraft zeigte sich, dass die antizipatorische Steuerung der Griffkraft bei zerebellärer Schädigung erhalten blieb. Die Griff- und Lastkraft wurde während der Durchführung diskreter und zyklischer Objektbewegungen synchron moduliert ohne wesentliche Phasenverschiebung. Auch bei der Adaptation an ein neues Lastprofil zeigte sich eine erhaltene Feedforward-Regulation der Griffkraft nach Läsion des Nucleus dentatus als auch bei globaler Atrophie des Kleinhirns. Schädigungen im Bereich der PICA jedoch resultierten bei der Adaptation auf extern generierte Lasten mit einer reaktiven Griffkraftregulation. Eine prädiktive Regulation der Griffkraft konnte somit nicht etabliert werden. Hingegen zeigten sich bei diesem Patienten erhaltene Leistungen im Bereich der Griffkraftskalierung, Modulation und präzisen Griffkraft-Lastkopplung mit Anwendung einer Feedforward-Regulation bei der Adapataion an intern generierte Lasten. Diese Befunde legen Nahe, dass das Kleinhirn nicht oder nicht alleine für die Feedforward-Kontrolle von motorischen Kommandos zuständig ist. Alternativ kann diese Funktion möglicherweise sehr robust sein und auch von residualen zerebellären Strukturen übernommen werden. Schliesslich besteht die Möglichkeit einer Redundanz und Kompensation der originär zerebellären Funktion durch extrazerebelläre Strukturen. Die Beobachtung, dass anders als bei kontinuierlichen zyklischen Bewegungen, initial bei einer diskreten auf-oder abwärts-gerichteten Bewegung bei den Patienten ein zeitliches Defizit auftrat, ist mit diesen Hypothesen kompatibel. Demnach benötigen die Patienten anders als gesunde Kontrollpersonen Zeit und zusätzliche Informationen für die Feedforward Kontrolle. Die Ergebnisse zeigen auf eine klare Beteiligung des Kleinhirns an der prädiktiven und reaktiven Griffkraftregulierung und demonstrieren, dass unterschiedliche Aspekte der Regulierung feiner Fingerkräfte mittels spezifischer Mechanismen kontrolliert werden. Zwar zeigen sich Hinweise auf eine funktionell anatomische Zuordnung, jedoch ist es schwierig, aufgrund der Komplexität der Bewegungskontrolle und der Vernetzung der zentralnervösen Strukturen untereinander klare Rückschlüsse zu ziehen. Ebenso handelt es sich hier um Untersuchungsergebnisse einer nur geringen Anzahl von Patienten mit isolierten Kleinhirnschädigungen, sodass auch die Gruppengrösse eine genaue Bestimmung des anatomischen Korrelats der Griffkraftsteuerung schwierig macht.

Die vorliegende Studie prüfte an gesunden Probanden, ob die Reaktionen der Atmung und Standmotorik auf erwartete und unerwartete Störungen des Körpergleichgewichts im Sinne von plastischen Lernprozessen modifzierbar sind. Anhand von Patienten mit degenerativen Kleinhirnatrophien wurde untersucht, ob das Kleinhirn an der Entstehung, Adaptation und Integration derartiger Reaktionsmustern beteiligt ist. Zu Beginn der Versuche wurde die Atmung der Probanden bei ruhigem Stand aufgezeichnet. Gleichzeitig wurden die standmotorischen Reaktionen der Mm. gastocnemius und tibialis anterior, sowie die Körperschwerpunktskräfte registiert. In der ersten Versuchsanordnung wurden unerwartete,rampenförmige Plattformkippungen benützt, die innerhalb verschiedener Abschnitte des Atemzyklus appliziert wurden. Im zweiten Versuchsparadigma wurden dagegen erwartete,kontinuierlich-sinusförmige Plattformbewegungen unterschiedlicher Frequenz verwendet. Unerwartete Plattformkippungen führten bei den gesunden Probanden abhängig vom gestörten, respiratorischen Phasenabschnitt zu einer Verkürzung der Atemphasen, wobei die Exspirationsphase stärker als die Inspirationsphase betroffen war. An den Phasenübergängen war dieser modulatorische Effekt am ausgeprägtesten. Dagegen war die Variabilität der Atmung hier deutlich niedriger als bei Perturbationen innerhalb der frühen und mittleren exspiratorischen Phasenabschnitte. Im Gegensatz zur Atmung ließen sich in den Reaktionen der Muskeln und in dem aus den Kräften ermittelten Schwerpunktstrajektor keine atemphasenabhängigen Veränderungen feststellen. Erwartete Störungen des Körpergleichgewichts induzierten bei den gesunden Probanden eine individuell unterschiedlich starke Kopplung von Atem- und Plattformrhythmus. Diese Kopplung war bei Plattformfrequenzen im Bereich der Atemruhefrequenz am größten. In Richtung der unteren und oberen Grenze des untersuchten Frequenzbereichs, die beim Drittel und Dreifachen der Atemruhefrequenz lag, nahm diese Kopplung ab. Die Reaktionen des M. gastrocnemius waren v.a. bei höheren Frequenzen stärker als die des M. tibialis anterior an die Plattformbewegung gekoppelt. Wie bei der Atmung ließ sich bei den muskulären Reaktionen eine Abnahme der Kopplung in den oberen und unteren Frequenzbereichen feststellen. In allen Versuchsserien zeigten die Patienten eine im Vergleich zu den gesunden Probanden reduzierte respiratorische Anpassungsfähigkeit. Bereits in der Ruhemessung wies die Patientengruppe eine höhere Atemfrequenz bei geringeren respiratorischen Frequenzschwankungen auf. Die unerwarteten, plattforminduzierten Störungen des Körpergleichgewichts führten bei der Patientengruppe zu einer geringeren und kürzeren Modulation der Atmung. Bei den erwarteten Störungen unterschieden sich die Patienten durch eine schwächere Kopplung von Atmung und Plattformbewegung. Bei keiner der untersuchten Versuchsgruppen ließ sich eine Abhängigkeit der standmotorischen Reaktionen von den Bedingungen der Atemtätigkeit nachweisen. Die vorliegende Studie zeigte eine durch unerwartete wie erwartete motorische Störungen ausgelöste, funktionelle Hierarchisierung der atem- und standmotorischen Reaktionen, an der das Kleinhirn durch Adaptation und Integration der Atemmotorik beteiligt war.

Eine Mehrzahl der HIV-1 infizierten Patienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung neurologische Symptome. Die Pathophysiologie der HIV-1 Enzephalopathie, verursacht durch eine HIV-1 assoziierte Neurodegeneration, ist nicht vollständig geklärt, da Nervenzellen gegen eine HIV-1 Infektion resistent sind. In Abwesenheit einer HIV-1 Infektion der Nervenzellen ist es wahrscheinlich, dass die Neurodegeneration bei der HIV-1 Enzephalitis verursacht wird durch einen indirekten Mechanismus, ausgehend von Faktoren, die von virusinfizierten Monozyten/Makrophagen freigesetzt werden. Das Cytokin Interleukin-1 wird als einer dieser Faktoren in Betracht gezogen. Einige Studien zeigten den vermehrten Nachweis von Interleukin-1 in HIV-1 infizierten Zellkulturreihen sowie in Hirngewebe von HIV-1 infizierten Personen. Das Ziel dieser Studie ist es, das Vorhandensein von Interleukin-1 in Hirngewebe von HIV-1 infizierten Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe direkt nachzuweisen. Immunhistochemische Untersuchungen mittels eines Interleukin-1-Antikörpers erfolgten an 27 Gehirnen von HIV-1 infizierten Patienten und an 11 Gehirnen einer Kontrollgruppe. Untersucht wurden fünf Areale der Großhirnrinde (frontal, fronto-orbital, parietal, temporal, occipital) und die Bereiche der Basalganglien, des Thalamus, des Mittelhirns, der Pons, der Medulla oblongata und des Kleinhirns. Die Auswertung erfolgte lichtmikroskopisch in den Laminae I bis VI des Cortex cerebri und in den entsprechenden Bereichen der weißen Substanz. Auch in den übrigen oben genannten Hirnarealen erfolgte die Auswertung getrennt nach grauer und weißer Substanz. Bei der statistischen Auswertung der Daten hinsichtlich der Unterschiede im Nachweis von Interleukin-1 in HIV-1-Gehirnen im Vergleich zu Gehirnen der Kontrollgruppe zeigten sich folgende Befunde: Interleukin-1 ließ sich immunhistochemisch in Astrocyten und Nervenzellen nachweisen. Im Großhirn zeigte sich ein hoch signifikanter Unterschied im Nachweis der Anzahl von immunpositiven Astrocyten in Lamina I des Parietallappens, des Temporallappens und der fronto-orbitalen Region sowie in der weißen Substanz des Parietallappens. Signifikante Unterschiede bestanden auch in Lamina I des Occipital- und Frontallappens und in den Laminae II- VI des Paritallappens sowie in der weißen Substanz des Temporal-, Occipital- und Frontallappens. Im Mittelhirn, in der Brücke, in der Medulla oblongata, im Nucleus olivaris, im Kleinhirn, im Nucleus dentatus und in der Capsula interna ließ sich in den HIV-1-Gehirnen jeweils ein hoch signifikanter Unterschied beim Nachweis von IL-1-positiven Astrocyten im Vergleich zur Kontrollgruppe darstellen. Im Frontallappen war die Anzahl IL-1-positiver Nervenzellen in HIV-1-Gehirnen signifikant höher als in jenen der Kontrollgruppe. Zusammenfassend zeigen die Daten der vorliegenden Arbeit eine signifikant erhöhte Darstellung von IL-1 in Astrocyten sowie in Nervenzellen in unterschiedlichen Regionen des Gehirns. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese der indirekten Schädigung des Nervensystems durch HIV-1, bei der Cytokine, wie Interleukin-1, eine entscheidende Rolle spielen.

Das gasf?xF6;rmige Signalmolek?xFC;l Stickstoffmonoxid (NO) ist an der Steuerung vieler physiologischer Prozesse beteiligt. Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass NO die Synthese des "second Messengers" cGMP bewirkt, welcher die cGMP-abh?xE4;ngige Proteinkinase Typ I (cGKI) aktiviert. Um die in vivo-Funktion der cGKI aufzukl?xE4;ren, wurden bereits konventionelle cGKI Knockout M?xE4;use generiert und analysiert. Da diese Nullmutanten einen multiplen Ph?xE4;notyp und eine stark verminderte Lebenserwartung aufweisen, k?xF6;nnen bestimmte Fragestellungen mit diesen Tieren nicht untersucht werden. Die Probleme, die sich aus der Deletion des cGKI Gens im gesamten Organismus ergeben, konnten durch die Methode der konditionalen somatischen Mutagenese mit Hilfe des Cre/loxP-Rekombinationssystems umgangen werden. Diese Technik erm?xF6;glicht es, ein Gen Zeit- und Gewebe-spezifisch auszuschalten und damit den schwerwiegenden Ph?xE4;notyp der konventionellen cGKI Mutanten zu umgehen. Ziel der Arbeit war es, konditional cGKI-defiziente M?xE4;use zu generieren, die cGKI Expression in diesen Tieren zu analysieren und deren Ph?xE4;notyp zu charakteriesieren. In dieser Arbeit sind vier konditional cGKI-defiziente Mausmutanten beschrieben, welche einen selektiven Verlust der cGKI im jeweils gew?xFC;nschten Gewebe (Hippocampus, Purkinje Zellen des Kleinhirns, Kardiomyozyten oder viszerale und vaskul?xE4;re glatte Muskelzellen) zeigten. Dadurch konnten erstmals Gewebe-spezifische Funktionen der cGKI in erwachsenen M?xE4;usen untersucht werden

Das Ziel dieser Studie ist es, die Rolle des Kleinhirns bei der Verarbeitung vestibul ärer Signale besser zu verstehen. Entsprechend wurden in dem Experiment, auf welchem diese Arbeit aufbaut, Einzelzellableitungen rein vestibulärer Neurone im rostralen Nucleus fastigii von Affen (Macaca mulatta) durchgeführt. Die Affen wurden in einer Schaukelvorrichtung bei verschiedenen Frequenzen (0.06 - 1.4 Hz) und Orientierungen in vertikalen Ebenen einer sinusförmig vestibulären, passiven Stimulation unterzogen. Innerhalb einer Messung wurde hierbei die Stimulusfrequenz konstant gehalten, während die Stimulusorientierung langsam um 180 Grad gedreht wurde. In einem ersten Schritt wurden die 195 Messungen aus 28 Neuronen systemtheoretisch vorverarbeitet. Hierzu wurde hergeleitet, wie das Antwortsignal einer Messung bei dem gegebenen Stimulus unter der Annahme linearer spatio-temporaler Konvergenz, d.h. Konvergenz peripherer vestibulärer Afferenzen mit unterschiedlichen räumlichen und zeitlichen Eigenschaften, aussehen sollte. Mit der so erhaltenen Gleichung wurden die gemessenen neuronalen Entladungsraten gefittet. Es konnte dabei gezeigt werden, dass sich ein Großteil der Messungen gut fitten lässt. Die Neurone verhalten sich somit bei konstanter Stimulusfrequenz im allgemeinen wie lineare STC-Neurone. In Übereinstimmung mit Siebold et al. (1999) konnten dabei einige komplexe Eigenschaften der Neurone beobachtet werden. In vielen Messungen gibt es keine Stimulusorientierung, bei welcher der Gain verschwindet. Die Phasendifferenz zwischen Entladungsrate und Stimulus ändert sich hierbei langsam aber stetig mit der Stimulusorientierung. Bei einigen Neuronen konnte auch eine starke Abhängigkeit der Vorzugsorientierung von der Stimulusfrequenz beobachtet werden. Des weiteren ist die Phase in Richtung der Vorzugsorientierung oft stark frequenzabhängig. Darüber hinaus konnte mit dieser Fitprozedur zum ersten Mal gezeigt werden, dass der FN vermutlich einen Eingang aus dem Sakkulus erhält. Da der Sakkulus jedoch bei den verwendeten kleinen Stimulusamplituden nur wenig stimuliert wird, sollte dieses Ergebnis in zukünftigen Experimenten bei größeren Stimulusamplituden überprüft werden. Im Folgenden wurden 10 Messungen bei den Frequenzen 0.06 Hz und 0.1 Hz mit einem schlechten Signal-Rausch Verhältnis (geringer dynamischer Input, wenig Stimulusperioden) herausgenommen, so dass sich die Gesamtzahl der Messungen auf 185 reduzierte. Im nächsten Verarbeitungsschritt konnte gezeigt werden, dass sich die neuronalen Entladungsraten von 22 der 28 Neurone durch eine lineare Summation der Signale aus den Bogengängen und Otolithen fitten lassen. Die Qualität der Fits war bei den meisten Neuronen nur dann gut, wenn von einem Bogengangs- und zwei Otolitheneingängen, einem regulären und einem irregulären, ausgegangen wurde. Die Verwendung von nur einem Otolitheneingang führte im allgemeinen zu schlechten Fitergebnissen. Hierbei war es egal, welcher Art der Otolitheneingang - regulär, irregulär oder eine Mischung beider Typen - war. Die so berechneten Vorzugsorientierungen der Eingänge zeigten im allgemeinen entweder in etwa in die gleiche (Kanal- und reguläre Otolithenafferenz) oder entgegengesetzte (irregul äre Otolithenafferenz) Richtung. Hierdurch wurde eine mögliche Erklärung für das Zustandekommen der obigen, bis dahin unverstandenen komplexen Eigenschaften gewonnen. Unter der Annahme einer einfach gestalteten, zentralen, linearen Nachverarbeitung konnten noch vier weitere Neurone gefittet werden. Im Folgenden konnte eine relativ einfache systemtheoretische Beschreibung der Neurone durch zwei senkrecht aufeinanderstehende Transferfunktionen mit je fünf Parametern gefunden werden. 25 der 28 Neurone des FN können hierdurch im gesamten Frequenz- und Orientierungsbereich als lineare STC-Neurone beschrieben werden. Im letzten Teil der Arbeit konnte in einer Computersimulation gezeigt werden, dass bereits eine lineare Summation der Signale aus den Bogengängen und Otolithen genügt, um ein simuliertes zweidimensionales Pendel aufrecht zu halten, d.h. seine subjektive Vertikale zu bestimmen. Das sich im Gravitationsfeld befindliche Pendel besitzt in seinem Kopf (oberes Ende) simulierte Bogengänge und Otolithen. Diese geben ihre Signale direkt an simulierte Muskeln an seinem unteren Ende weiter. Diese einfache Rückkopplung genügt bereits, um dem simulierten Pendel im Gravitationsfeld die aufrechte Haltung zu ermöglichen und Störungen in Form von äußeren Kräften entgegenzuwirken.