Podcasts about hyperthermie

In diesem spannenden Gespräch mit Martin Krupitza, dem Gründer der Biocannovea Longevity Klinik und Experten für funktionelle Medizin, wird das innovative 3-in-1-Verfahren der HHO-Blutwäsche näher beleuchtet. Dieses Verfahren vereint erstmals die bewährten medizinischen Therapieformen Hämoperfusion, Hyperthermie und Oxygenierung zu einer einzigartigen Behandlungsmethode, die besonders für die Therapie von chronischen Erkrankungen wie Long-Covid, Post-Vac und ME/CFS geeignet ist.

Pour accéder à l'intégralité de ce podcast et écouter chaque semaine un nouvel épisode du Quart d'Heure Véto, c'est très simple, il vous suffit de vous abonner en cliquant sur ce lien : https://m.audiomeans.fr/s/S-yUNSBZSR Notes et référencesArticle : Mendoza FJ, Pérez-Écija A, Kappmeyer LS, Suarez CE, Bastos RG. New insights in the diagnosis and treatment of equine piroplasmosis: pitfalls, idiosyncrasies, and myths. Front Vet Sci. 2024 Aug 14;11:1459989. doi: 10.3389/fvets.2024.1459989. PMID: 39205808; PMCID: PMC11349644.Retrouvez toute la synthèse sur la fiche podcast juste ici : https://audmns.com/cptjNXRPour nous suivre :1. Abonnez-vous à notre chaine pour profiter de l'intégralité des épisodes : Le Quart d'Heure Véto : décrypte et résume en moins de 15 min un article de biblio véto - Sur abonnement uniquementLe Véto du Mois : Partagez le temps d'une interview l'expérience de vétérinaires emblématiques de notre milieu, des rencontres conviviales, comme si nous étions dans votre salon au coin du feu. Podcasts bonus au fil des inspirations... 2. Le ScopeNous partageons avec vous nos dernières découvertes, inspirations, pistes de réflexion, nouveautés… À découvrir et utiliser dès maintenant, TOUT DE SUITE, dans votre quotidien de vétérinaire, de manager, de vie personnelle, de chef d'entreprise… Et tout cela en moins de 5 minutes top chrono un à 2 mardis par mois ! Je souhaite recevoir mon Scope : https://vetmasterclass.com/lescope/ 3. Contactez-nous, suivez-nous et donnez nous votre avis ! Des sujets que vous souhaiteriez approfondir, des références à partager, ou nous faire part de vos feed-backs :Abonnez-vous à notre chaine, donnez nous des étoiles, un commentaire et partagez autour de vous !Sur notre site : https://vetmasterclass.com/Sur Facebook : https://www.facebook.com/VmHorseSur Instagram : https://www.instagram.com/vetmasterclass/Sur YouTube : https://www.youtube.com/channel/UC18ovcWk9e-mFiTL34OQ03gSur Linkedin : https://www.linkedin.com/company/vetmasterclass-horse/about/Belle journée à tous, Et continuez à vivre votre métier avec Passion !

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Motivation ist entscheidend, um ungesundes Verhalten zu überwinden.Insulin kann die Wirkung von Chemotherapie verstärken.Hyperthermie kann die Effektivität von Therapien erhöhen.Mitochondrien sind entscheidend für die Energieproduktion in Zellen.Gesunder Zellstoffwechsel ist entscheidend für die Krebsbekämpfung.Alles über Dr. Henning SaupeDr. med. Henning Saupe, geboren 1964 in Laupheim, Deutschland, ist ein international anerkannter Experte auf dem Gebiet der ganzheitlichen Krebstherapie. Sein Medizinstudium absolvierte er von 1986 bis 1992 an der Universität Ulm, wo er 1992 seine Approbation als Arzt erhielt. Im Jahr 1995 erlangte er nach seiner Promotion in Psychotherapie den Titel Dr. med.Dr. Saupe erhielt 1996 auch die schwedische Approbation und arbeitete zehn Jahre lang in Stockholm als Allgemeinmediziner mit Schwerpunkten in Naturheilkunde, anthroposophischer Medizin und ganzheitlicher Krebstherapie. Von 1997 bis 2006 war er Vorstandsmitglied des Schwedischen Verbandes anthroposophischer Ärzte. 2005 gründete er die erste Hyperthermie-Klinik Schwedens, die sich auf onkologische Hyperthermie spezialisierte. Im Jahr 2006 verlegte er die Klinik nach Kassel und eröffnete 2014 die Arcadia-Praxisklinik in Bad Emstal, wo er als ärztlicher Leiter mit einem Team von 25 Mitarbeitern tätig ist.Dr. Saupe ist ein gefragter Vortragsredner in Skandinavien und den USA, wo er regelmäßig zum Thema ganzheitliche Krebsbehandlung spricht. Im Jahr 2007 wurde ihm im Stockholmer Parlamentsgebäude der Professor Olof Lindals Preis für Komplementärmedizin verliehen. Er ist Mitglied der International Clinical Hyperthermia Society (ICHS) und der Deutschen Gesellschaft für Onkologie (DGO).Sein Buch "Krebs verstehen und ganzheitlich behandeln" erschien 2021 auf Deutsch und 2022 auf Englisch unter dem Titel "Holistic Cancer Medicine". Weitere Übersetzungen, unter anderem ins Niederländische, Portugiesische und Koreanische, sind bereits erschienen oder in Planung.Seit 2023 ist Dr. Saupe Mitglied des "Holistic Leadership Council" in den USA, wo er seine Expertise weiter einbringt und internationale Anerkennung für seine Arbeit erfährt.BuchKrebs verstehen und ganzheitlich behandeln: Integrative Strategien für einen neuen Umgang mit Krebshttps://amzn.to/4ffCDN6Websitehttp://www.arcadia-praxisklinik.dehttps://www.facebook.com/henning.hahn.90/Relevante ArtikelQin, Junhong, et al. "Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation." Nature Metabolism (2024): 1-24.https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-wSeyfried, Thomas N., et al. "Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics." Carcinogenesis 35.3 (2014): 515-527.https://academic.oup.com/carcin/article/35/3/515/2463440Seyfried, Thomas N., et al. "Consideration of ketogenic metabolic therapy as a complementary or alternative approach for managing breast cancer." Frontiers in Nutrition 7 (2020): 21.https://www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2020.00021/fullLe Guevelou, Jennifer, et al. "Combined hyperthermia and radiotherapy for prostate cancer: a systematic review." International Journal of Hyperthermia 39.1 (2022): 547-556.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35313781/Damyanov, Chr, et al. "Low dose chemotherapy in combination with insulin for the treatment of advanced metastatic tumors. Preliminary experience." J BUON 14.4 (2009): 711-5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20148468/Damyanov, Christo, et al. "Low‐Dose Chemotherapy with Insulin (Insulin Potentiation Therapy) in Combination with Hormone Therapy for Treatment of Castration‐Resistant Prostate Cancer." International Scholarly Research Notices 2012.1 (2012): 140182.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3357525/#ref-list1Zeige deinen SupportDir gefällt die Show und die Inhalte? Der beste Weg, uns zu unterstützen, kostet dich nur ein paar Sekunden. Hinterlasse eine Bewertung und/ oder einen Kommentar auf YouTube, iTunes oder Spotify. https://www.youtube.com/@JuliaTulipanKeto?sub_confirmation=1 Bitte beachten Sie auch immer den aktuellen "Haftungsausschluss (Disclaimer) und allgemeiner Hinweis zu medizinischen Themen" auf https://juliatulipan.com/haftungsausschluss/

Das QS24 Wissenschaftsgremium hat eine dringende Korrektursendung angesetzt, um eine Sendung zu berichtigen, die das Ziel weit übertrifft. Insbesondere wird eine Therapie zur sogenannten Turbo-Entgiftung kritisiert, bei der angeblich 50 bis 70 Liter Flüssigkeit aus dem Körper entfernt werden sollen, ergänzt durch Hyperthermie und andere aggressive Maßnahmen.

Als Filmproduzent und Oscar-Preisträger mit einem bewegten Karriere- Leben trifft ihn die

Afl. 8 - In deze achtste aflevering van Anesthesie-praatjes gaan we in gesprek met dr. Marc Snoeck en Drs. Chu-Ya Yang over hun werk in het Expertisecentrum Maligne Hyperthermie (MH). Wat is de pathofysiologie van MH? Hoe diagnostiseer je MH? En hoe geef je iemand gekend met MH anesthesie? Luister de aflevering voor het antwoord op deze vragen! Zie ook: - Diagnosis and management of malignant hyperthermia, BJA 2017 - Anaesthetic management of a known or suspected malignant hyperthermia susceptible patient, BJA 2021 - European Malign Hyperthermia Group https://www.emhg.org - Algemene informatie spierbelastingstest https://www.cwz.nl/onderzoeken/spierbelastingstest-maligne-hyperthermie/ - Lokale Maligne Hyperthermieprotocol in uw eigen ziekenhuis

«BÄUME AN DER LAUFSTRECKE KÖNNEN ÜBER DEINE LEISTUNG ENTSCHEIDEN» Wird ein Körper zu heiss, geht der Ofen schnell einmal aus. Überhitzung (Hyperthermie)  ist einer der grössten Leistungsbegrenzer überhaupt. Im Triathlon, so Coach und Athlet Jurgen Leo Foley (39), werde der entscheidende Einfluss der klimatischen Bedingungen auf die Körperkerntemperatur viel zu wenig berücksichtigt. Wer nur auf Herzfrequenz und Watt schaue, sieht immer nur das halbe Bild. Wie wichtig es ist, seinen eigenen Motor nicht zu überhitzen, zeigen mögliche Folgen von Hyperthermie: Fieber und Einschränkung der Körperfunktionen bis hin zum Hitzschlag oder gar Bewusstlosigkeit. REVOLUTION IM SPORT Jurgen Leo Foley besitzt den Schweizer und den irischen Pass, ist in Ländern wie Israel, Südafrika und Australien daheim - und musste immer wieder feststellen, dass das Klima einen dynamischen Einfluss auf seine Leistungsfähigkeit hat. Der EM-Zweite 2022 von München über die Sprintdistanz hat das Thema Körperkerntemperatur zum Spezialgebiet gemacht. «Das Wissen um die Körperkerntemperatur bedeutet eine Revolution im Sport», sagt Jurgen Foley. Viele Triathleten, auch Profis, hätten den Faktor Körperkerntemperatur (noch) gar nicht auf dem Schirm, dabei gibt es für ihn fast nur einen Grund, warum so viele Athleten am Ende eines Ironman gehen: Überhitzung! WANN KANN ICH WELCHE KARTE SPIELEN «Du musst verstehen, wie dein Körper auf die Aussentemperatur reagiert, um zu wissen, wann du welche Karten im Rennen spielen kannst und um zum Schluss des Rennens überhaupt noch Karten zu haben. Du musst verstehen, wie effizient dein Körper bei verschiedenen Temperaturen funktioniert.» Da kann es sogar entscheidend sein, ob an der Laufstrecke schattenspendende Bäume stehen… oder eben nicht. Weitere Themen im Podcast sind u.a.: Warum Haut- und Körpertemperatur entscheidende Faktoren für die Leistung sind Warum der FTP-Wert von den klimatischen Bedingungen abhängig ist Warum sich viele Athleten über ihre Verhältnisse pushen anstatt Tempo oder Watt anzupassen Warum Eliud Kipchoge ein Temperaturfenster braucht Warum die Kenianer früh am Morgen und nicht in der Mittagssonne laufen Was die Norweger verstanden haben __________________ Jurgen Foley auf Instagram: https://www.instagram.com/coach_jurgenleofoley/ __________________ Website von TriStory: https://tristory.news.blog/ ________________ Kontakt: tristory@gmx.ch __________________ TriStory ist auch auf Instagram: https://www.instagram.com/_tristory/ Facebook: https://www.facebook.com/tristoryCH LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/sabine-klapper-16b8a91a2 ____________________ Host Sabine Klapper findet ihr auch auf Instagram: https://www.instagram.com/tribine/ ____________________ TriStory ist für die Hörerinnen und Hörer kostenlos - und wird es auch bleiben. Darum freue mich über jede finanzielle Unterstützung. Details hier: https://tristory.news.blog/unterstutzung/ oder: IBAN-Zahlungsinfos Empfänger: Sabine Klapper Verwendungszweck: Podcast Kontonummer: 3500-5.224765.9 IBAN: CH89 0070 0350 0522 4765 9

In dieser Folge der Flowgrade Show erfährst du, wie Entgiftung und Hyperthermie mit Infrarot deine persönliche Erholung fördern kann. Dazu spreche ich mit Johannes Kettelhodt, dem Mitbegründer und Co-CEO Von Clearlight Saunas International. Johannes und ich kennen uns seit Beginn der Biohacking Szene und haben schon viele Abenteuer auf diversen Veranstaltungen erlebt. Dazu unterstützt und Johannes und sein Team seit Jahren bei unseren FlowFest- und FlowDay-Events. Dank Johannes habe ich seit 5 Jahren eine Infrarotkabine auf meiner Dachterrasse stehen und freue mich jedes Mal, wenn ich nach einem anstrengenden Training oder Tag im Office in der Kabine schwitzen darf. Während ich in der Sauna sitze und aufnehme, erklärt mir Johannes, was das Schwitzen im Infrarotlicht gerade bei mir bewirkt. Wir tauchen ein in die Vorteile für die Entgiftung, die Entstehung von Hitzeschockproteinen und den Effekt der Hyperthermie, der Eintritt, wenn ich lange genug in der Kabine sitze. Viel Spaß beim Zuhören! Wenn du selbst in den Genuss einer abendlichen Regeneration in einer Infrarotkabine kommen willst und genügend Platz hast, dann empfehle ich dir die Anschaffung einer Clearlight Sauna. Clearlight hat sich seit vielen Jahren auf die Herstellung hochwertiger Infrarotkabinen konzentriert und liefert bestes Material zu einem tollen Preis. Für die Auswahl deines Modells, besuche Clearlight auf www.clearlightinfrarotkabinen.de und verwende den Code FLOWGRADE beim Checkout für ganze 100 EUR Rabatt auf deine Wahl (zusätzlich zu allen Rabattaktionen). Viel Spaß beim Schwitzen und Go for Flow. Die Flowgrade Show mit Max Gotzler wird dir präsentiert von Flowgrade. Mit Flowgrade unterstützen wir dich, dir das Leben deiner Träume zu erschaffen. Hierfür bieten wir dir nützliche Inhalte, wirksame Produkte und eine wachsende Lifestyle Community. Wenn du mehr über uns und unsere Arbeit erfahren willst, besuche uns gerne auf unserer Webseite und folge uns auf den sozialen Medien: Webseite: https://www.flowgrade.de Instagram: https://www.flowgrade.de/insta Facebook: https://www.flowgrade.de/fb Apple Podcasts: https://www.flowgrade.de/apple Spotify: https://www.flowgrade.de/spotify Youtube: https://www.flowgrade.de/yt Eine Übersicht aller bisherigen Flowgrade Show Episoden findest du auf https://www.flowgrade.de/podcast Go for Flow.

In der Auftaktfolge haben wir Prof. Dr. Thomas Höhn, Leiter der Neonatologie am Universitätsklinikum Düsseldorf zu Gast. Wir sprechen mit ihm über sein Engagement in Asien, was ihn an der Hypothermiebehandlung so fasziniert, wie die Behandlung vor 30 Jahren aussah und was sich verändert hat. Wir fragen ihn, ob alle asphyktischen Kinder gleichbehandelt werden sollen und was Eltern nach der Entlassung für ihre Kinder tun können? Außerdem gibt Prof. Höhn eine Einschätzung, in welche Richtung die klinische Entwicklung gehen wird, welche Literatur empfehlenswert ist und was er den Zuhörern für die klinische Arbeit mitgeben möchte.

Ihr wollt alles zur malignen Hyperthermie nachhören, dann mal los! Viel Spaß! Zum nachlesen findet ihr den Artikel hier! Der Beitrag „titriert“ Maligne Hyperthermie erschien zuerst auf pin-up-docs - don't panic.

Wie gefährlich hohe Temperaturen sein können, zeigen 20.000 Hitzetote im Sommer 2018 hierzulande – damit liegt Deutschland weltweit auf Platz 3. Während Überflutungen, Stürme und Brände eindrückliche Bilder erzeugen, ist Hitze als Naturkatastrophe weniger greifbar. In der zweiten Folge unserer Reihe “Klimawandel und Gesundheit” sprechen wir mit Prof. Dr. med. Dipl. geol. Hanns-Christian Gunga über die Physiologie der Thermoregulation und globale wie individuelle Folgen von Hitze. Der Leiter des Instituts für Weltraummedizin und extreme Umwelten der Charité Berlin erklärt uns, wie Hyperthermie auf unseren Körper wirkt, was wir präventiv tun können und wo unsere Grenzen liegen – Themen, die mit häufiger werdenden Hitzewellen eine zentrale Rolle im ärztlichen Alltag spielen.

Seid ihr auch in den letzten Tagen und Wochen einfach nur dahingeschmolzen? Mit vielen schweißtreibenden Wortspielen, die einem beim Hören die Ohren glühen lassen, melden wir uns pünktlich mit dem Thema Hyperthermie und hitzeassoziierten Krankheitsbildern zurück.  Die immer häufiger werdenden Hitzewellen in Deutschland sind nicht nur Thema für Fridays for Future, sondern auch ein wichtiges … „In der Hitze der Nacht – Hyperthermie“ weiterlesen Der Beitrag In der Hitze der Nacht – Hyperthermie erschien zuerst auf Rettungsdienst FM.

Außerhalb der Reihe bekommt ihr eine GANNIKUS Podcast Special mit Roman Fritz, der ausführlich über seine beiden Hüftersatz-OPs spricht und dabei keine Details außen vor lässt. Supplements von GANNIKUS Original gibt's hier:

In unserer neuen Folge sprechen wir über das Thema „Thermische Gewalt“, also um die lokale und gesamte Einwirkung von Hitze und Kälte auf den menschlichen Körper. Die kalte Jahreszeit rückt immer näher und solangsam kommen die winterlichen Temperaturen. Daran muss sich unser Kreislauf und natürlich der gesamte Organismus erst wieder gewöhnen. Passend dazu geht es in dieser Folge unter anderem um die Unterkühlung und den Kältetod und warum man nicht „erfriert“. Umgekehrt schauen wir uns an, wie es unser Körper schafft, eine relativ konstante Körperkerntenperatur aufrecht zu erhalten, wo der Unterschied zwischen Hyperthermie und Fieber sowie zwischen einer Verbrennung und einer Verbrühung, liegt.

Das Thema Hyperthermie wird in unseren Breitengraden häufig unterschätzt, doch grade in Zeiten globaler Erderwärmung verändert sich auch unser Klima deutlich in beide Extreme - Kälte und Hitze. Ich spreche aus Erfahrung wenn ich sage, dass einen ein Sonnenstich, eine Hitzeerschöpfung oder ein Hitzschlag schneller ereilt als einem lieb ist. Umso besser wenn wir wissen wie eine Hyperthermie entsteht, welche Formen es gibt und wie wir uns davor schützen! Viel Spaß mit dieser wichtigen Folge. Folg mir gerne auch auf meinem Tiktok-Kanal: erste-Hilfe-Kanal und auf Instagram: Kevinmaeckmeyer

Le Coronavirus ou Covid-19 inquiète et beaucoup ne savent pas quoi faire en terme de santé et d'alimentation, durant cette période de confinement. Je vous partage dans ce podcast tous mes conseils, aussi bien pour les personnes saines que pour les personnes infectées par ce virus (en dehors bien évidemment des cas graves qui doivent impérativement se rendre aux urgences). ▬▬▬▬▬▬▬▬ PLAN DE CE PODCAST ▬▬▬▬▬▬▬▬07:24 ► Qu'est-ce que je ferais si j'étais atteint du Covid-19 ?10:11 ► Je cesserais de prendre une douche froide11:04 ► J'utiliserais des bouillottes pour me réchauffer11:29 ► Je me ferais une sieste tous les jours12:11 ► Hyperthermie12:17 ► Faire des inhalations14:07 ► Hyperthermie ou fièvre artificielle17:34 ► Pour les personnes maigres ou très fatiguées et affaiblies, une diète remplacera le jeûne.18:46 ► Profitez de cette période pour vous reposer, c'est absolument ESSENTIEL si vous voulez renforcer votre système immunitaire.19:50 ► Profitez de ce temps qui vous est offert pour lire20:19 ► La peur est un élément qui affaiblit le système immunitaire21:29 ► Les personnes vaccinées contre la grippe serait plus susceptibles d'attraper le covid-1921:51 ► Que manger durant cette période de confinement ?24:51 ► Le pain des fleurs est produit ultra-transformé donc à éviter26:37 ► Doit-on manger des fruits durant cette période ?29:28 ► Commencez par changer votre alimentation avant de prendre des compléments alimentaires32:27 ► Ne mangez que si ou lorsque vous avez faim ; c'est ESSENTIEL !37:59 ► RésuméArticle du Dr Pierre-Jacques RAYBAUD paru dans médiapart :https://ormevert.com/coronavirus-dr-raybaud ▬▬▬▬▬▬▬▬ COMMENT ME SUIVRE ▬▬▬▬▬▬▬▬1. Retrouvez-moi sur mon BLOG ici : https://ormevert.com/blog2. Abonnez-vous à la chaîne YOUTUBE ici : https://ormevert.com/aboyoutube3. Likez ma page FACEBOOK ici : https://ormevert.com/facebook4. Retrouvez-moi sur INSTAGRAM : https://ormevert.com/instagram5. Ecoutez-moi sur mon PODCAST : https://ormevert.com/podcast6. Mon site de recettes de CUISINE : https://ormevert.com/cuisine7. Mon boutique de COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES : https://ormevert.com/djform

In dieser Folge widmen wir uns ein wenig den möglichen Folgen des Klimawandels. Wir führen ein Interview mit Silke zum Thema Hyperthermie und mit Thorsten über die asiatische Tigermücke. Als Bonus haben wir zusätzlich noch ein Interview mit Tobias über Pincast.

Adulte Weichgewebesarkome (engl. soft tissue sarcoma; STS) werden zu einer Gruppe seltener maligner und teilweise aggressiver Tumoren klassifiziert, die eine Tendenz zur Bildung von hämatogenen Fernmetastasen aufweisen. Die Kombination der Regionalen Hyperthermie mit einer Chemotherapie erwies sich in vorangegangenen Studien als eine vielversprechende Behandlungsoption beim lokalisierten Hochrisiko STS. Es wurde gezeigt, dass eine neoadjuvante Chemotherapie mit Regionaler Hyperthermie bei diesen Sarkomen das Tumoransprechen, das lokale progressionsfreie und das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie signifikant verbessert. Auf zellulärer Ebene induziert ein Hitzeschock (HS) bei klinisch relevanten Temperaturen (41,8°C/43°C) unter anderem eine temporäre Defizienz der Homologen Rekombinationsreparatur (HR), einem essentiellen Mechanismus für die fehlerfreie Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB). Dies steht im Zusammenhang mit einer hitzeinduzierten proteosomalen Degradierung von BRCA2, einer unerlässlichen Komponente der HR. Trabectedin (Tr) ist eine antiproliferativ wirksame Substanz, die ursprünglich aus dem marinen Tunikat Ecteinascidia turbinata isoliert wurde. Die vielfältigen zytotoxischen Aktivitäten von Tr umfassen neben dem Interferieren mit der aktivierten Transkription und der Modulation der Tumor-Mikroumgebung hauptsächlich die Induktion von DSBs. Seit 2007 wird Tr in der Zweitlinientherapie zur Behandlung refraktärer STS, sowie bei Patienten eingesetzt, bei denen die Erstlinientherapie (Ifosfamid und/oder Doxorubicin) nicht angewendet werden kann. In Anbetracht der hitzeinduzierten Inaktivierung von BRCA2 und den DNA schädigenden Eigenschaften von Tr wurde in dieser Arbeit untersucht, ob und wie die Hyperthermie zu einer Wirkungsverstärkung der zytotoxischen Effekte von Tr beitragen kann. Tr bewirkt in vitro bei Zelllinien unterschiedlicher Sarkomentitäten (U2Os, SW872, SW982) eine dosisabhängige Reduktion des klonogenen Überlebens, das durch einen HS zusätzlich verstärkt wird. Die erhöhte antiproliferative Aktivität von Tr nach einem HS wird als thermale Chemosenitivierung definiert. Zudem konnte durch die Analyse der DNA-Verteilung bei U2Os und SW872 Zellen eine Intensivierung und Verlängerung der Tr-induzierten G2/M-Blockade nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden Zelllinien-spezifische Unterschiede bezüglich einer behandlungsinduzierten Apoptoseinduktion oder Senseszenzantwort identifiziert. SW872 Zellen weisen einen dosis- und temperaturabhängigen Anstieg des Anteiles apoptotischer Zellen auf, der mit einer starken Aktivierung der Effektorcaspasen 3 und 7 einhergeht. Dem entgegen gehen U2Os Zellen in eine ausgeprägte behandlungsinduzierte zelluläre Seneszenz über. Anhand der quantitativen Analyse Tr-induzierter H2AX Foci hat sich ein relevanter Anstieg an DSBs durch eine zusätzliche Hitzeexposition herausgestellt, der eine Beeinträchtigung der BRCA2-vermittelten vollständigen Assemblierung der DNA-Reparaturfoci vermuten lässt. Die Hypothese einer thermalen Chemosensitivierung gegenüber Tr durch eine hitzeinduzierte HR-Defizienz – insbesondere im Rahmen der hitzeinduzierten BRCA2 Degradierung – wurde zudem durch das Ausbleiben der hitzebedingten Verstärkung der Tr-induzierten Zytotoxizität bei BRCA2-defizienten Zellen bekräftigt. Darüber hinaus wurde durch Hochdurchsatzanalysen bestätigt, dass eine hitzevermittelte, erhöhte antiproliferative Aktivität von Tr nach einem Knockdown zahlreicher HR-spezifischer Komponenten ausbleibt. Durch Hochdurchsatzanalysen sowie durch anschließende Validierungsexperimente wurden Proteine identifiziert, die sich als relevant für weitere präklinische und klinische Untersuchungen herausgestellt haben. Die Proteine BRCA1, PARP1 und CHEK1 stellen dabei potentielle molekulare Marker für ein Tumoransprechen auf die Kombinationstherapie von Tr und Hyperthermie dar. Deren Inhibition erwies sich zudem als eine weitere Strategie, um die Effektivität der ursprünglichen Behandlung zusätzlich zu erhöhen. Darüber hinaus wurde die Funktion von FANCD2 als prädiktiver Marker und von ERCC1 als Resistenzmarker für das Therapieansprechen einer alleinigen Tr-Behandlung in vitro bestätigt. Die herausgearbeitete thermale Chemosensitivierung gegenüber Tr mit Hyperthermie durch die induzierte HR-Defizienz mittels passagerer BRCA2 Degradierung (induzierte synthetische Letalität) sowie die Identifizierung weiterer Proteine, deren medikamentöse Inhibition die Effektivität der Kombinationsbehandlung zusätzlich erhöhen könnte, eröffnen neue Möglichkeiten in der Therapie solider Tumoren.

Sat, 18 Jul 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18535/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18535/1/Troedson_Eva_Karin_Elisabeth.pdf Troedson, Eva Karin Elisabeth

Sat, 18 Jul 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18589/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18589/1/Stoz_Valerie_S.pdf

Ziel der Studie war es, die mehrfach wiederholte Anästhesie mit Methadon, Alfaxalon und Isofluran während der Therapie des inoperablen felinen Fibrosarkoms mit Doxorubicin-beladenen thermosensitiven Phosphatidyldiglycerin-Liposomen, die auf dem synthetischen 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphodiglycerol basieren (DPPG2-TSL-DOX), in Kombination mit regionaler Hyperthermie zu evaluieren. Des Weiteren wurde untersucht, ob im Rahmen der regionalen Hyperthermie eine systemische Hyperthermie auftritt. In die prospektive, experimentelle, observative Studie wurden 14 Katzen mit histologisch bestätigtem Fibrosarkom und einer Anästhesierisikoeinstufung in die Klassen 2 und 3 nach der American Society of Anesthesiologists aufgenommen. Neun Katzen beendeten die Studie. Bei fünf Katzen kam es zum Studienabbruch. Die Katzen wurden mit Methadon (Comfortan® Eurovet Animal Health BV., Ae Bladel, Niederlande) in einer Dosierung von 0,2 mg/kg intravenös prämediziert und mit Alfaxalon (Alfaxan®, Jurox (UK), London, Großbritannien) in einer Dosierung von 1,0 bis 4,0 mg/kg intravenös nach Effekt eingeleitet. Die Anästhesieerhaltung erfolgte mittels Inhalationsanästhesie mit Isofluran (IsoFlo®, Abbott Laboratories Ltd, Maidenhead Birkshire, England) in 100 % Sauerstoff. Die Studienteilnehmer wurden in vier Gruppen mit unterschiedlichen Doxorubicindosierungen von 0,1 bis 0,8 mg/kg eingeteilt. Pro Katze wurden sechs Therapiesitzungen im Abstand von zwei Wochen veranschlagt. Der Tumor wurde erhitzt und bei Erreichen der Zieltemperatur erfolgte die intravenöse Verabreichung des DPPG2-TSL-DOX über 15 Minuten sowie eine Fortführung der regionalen Hyperthermie-Behandlung über 60 Minuten. Während der Anästhesien wurden die Tiere kontinuierlich überwacht. Die Anästhesie mit Methadon, Alfaxalon und Isofluran erwies sich als praktikabel, war jedoch von nicht optimalen Begleiterscheinungen gekennzeichnet. In insgesamt 18 Sitzungen trat bei neun Tieren eine Bradykardie auf, die einer Gabe von Glycopyrroniumbromid bedurfte. Bei sechs Tieren in insgesamt neun Sitzungen wurde eine Tachykardie dokumentiert, die bei vier Katzen in insgesamt fünf Sitzungen während der Gabe des DPPG2-TSL-DOX auftrat. Von den tachykarden Katzen erhielt eine Katzen zuvor Glycopyrroniumbromid und vier Katzen Dopamin. Während insgesamt 49 Anästhesien wurde bei 13 Tieren eine Hypotension beobachtet, die zur Stabilisierung des Blutdruckes eine Dopamin-Dauertropfinfusion notwendig machte und in 39 Sitzungen bereits vor der DPPG2-TSL-DOX-Gabe dokumentiert wurde. Eine Hypertension, die in allen drei Fällen zum Zeitpunkt 5 Minuten nach Start der DPPG2-TSL-DOX-Gabe auftrat, wurde bei drei Tieren in insgesamt drei Sitzungen dokumentiert. Alle drei Katzen erhielten zum Zeitpunkt der Hypertension zugleich Dopamin. Bei keiner Katze wurde eine Hypoxämie oder eine Hyperkapnie beobachtet. Bei einer Katze kam es nach Einleitung zu einmaligem Erbrechen. Es verstarben keine Katzen im Verlauf der durchgeführten Anästhesien. Im Rahmen der Therapiesitzungen wurden neben den moderaten Veränderungen der oben genannten Parameter vereinzelt geringfügige Komplikationen dokumentiert. Diese Komplikationen, zu denen vereinzeltes Speicheln auf Methadongabe, eine einmalig auftretende Speichelansammlung in der Trachea, viermaliges Husten und zweimalige Schwellungen im Gesichtsbereich zählten, waren alle vorrübergehend und nicht eindeutig in direkten Zusammenhang mit der Anästhesie oder der DPPG2-TSL-DOX-Gabe zu bringen. Die regionale Hyperthermie hatte keine systemische Hyperthermie zur Folge. Bei allen Katzen wurde eine rektale und oesophageale Hypothermie unter 38,0 °C über den gesamten Anästhesiezeitraum dokumentiert, die trotz aktiver Erwärmung bei allen bis auf eine Katze bis zum Ende der Anästhesie vorhanden war. Des Weiteren wurden keine subjektiven Besonderheiten und Komplikationen im Rahmen der Studie beobachtet, die Nebenwirkungen der Anästhesie, der DPPG2-TSL-DOX-Applikation oder der regionalen Hyperthermie sein könnten. Es traten keine weiteren Nebenwirkungen auf, die auf eine anaphylaktische oder auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinwiesen. Für eine bessere Differenzierung und Zuordnung der Auswirkungen von Anästhesie und DPPG2-TSL-DOX in Kombination mit regionaler Hyperthermie wäre die Einführung einer Kontrollgruppe sinnvoll.

Sat, 12 Jul 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17210/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17210/1/Zimmermann_Katja.pdf Zimmermann, Katja

Sarkome stellen eine heterogene Gruppe von mesenchymalen Tumoren mit einem teilweise aggressiven klinischen Verlauf dar. Die biomedizinische Forschung untersucht molekulare Mechanismen, um durch eine gezielte Pharmaka-Modulierung die Effizienz klassischer Behandlungsmethoden zu steigern. Ein vielversprechendes therapeutisches Verfahren basiert auf der Anwendung der Hyperthermie in Kombination mit einer Standardchemotherapie. Die biologischen Auswirkungen der Hyperthermie auf intrazelluläre Prozesse, wie z.B. Signaltransduktionskaskaden, Reparaturmechanismen und Apoptosewege sind bislang nur teilweise erforscht. In der Arbeit wurde die Auswirkung eines Hitzeschocks auf den anti-apoptotischen Akt-mTOR-Signaltransduktionsweg und dessen Bedeutung für die Vitalität der mit Hitze- oder Thermo-Chemotherapie behandelten Krebszellen in vitro untersucht. Anhand der in unterschiedlichen Sarkomzelllinien durchgeführten Analysen konnte festgestellt werden, dass eine Hitzeexposition bei einer klinisch relevanten Temperatur von 41,8°C eine starke Phosphorylierung der Kinasen Akt, mTOR und p70/p85 S6K induziert. Die zeitgleich beobachtete Erhöhung der HSP70-Expression unter einem Hitzeschock deutet auf eine adäquate Antwort der Zellen auf Hitzeschock hin. Die Aktivierung des Akt-mTOR-Signalweges sowie die Induktion von HSP70 wirken anti-apoptotisch. Eine Unterdrückung von PTEN und die resultierende Hyperaktivierung von Akt führten zu einer gesteigerten Proliferation der Zellen. Durch die Hyperaktivierung von Akt konnte die Vitatlität und Koloniebildungsfähigkeit der Zellen nach einem Hitzeschock verbessert werden, was durch Perifosin wiederum unterdrückt werden konnte. Die Anwendung des Akt-Inhibitors Perifosin hat einen stark reduzierenden Effekt auf die konstitutive und Hitzeschock-bedingte Phosphorylierung der Akt-Kinase und ihrer downstream targets. So vermindert Perifosin die Vitalität und das klonogene Überleben von Sarkomzellen, die einem Hitzeschock ausgesetzt wurden. Eine Analyse hinsichtlich des Akt-mTOR-Signalweges in vitro zeigt, dass auch Doxorubicin bei 37°C die Aktivierung der Signalkaskade auslöst. Zusätzlich wird durch Doxorubicin die PARP-Expression verstärkt. Die Kombinationsbehandlung von Sarkomzellen mit Doxorubicin und Perifosin zeigt einen reduzierenden Effekt auf die Akt-Phosphorylierung, sowie die Induktion der PARP-Expression und sensitiviert die Sarkomzellen gegenüber einem Hitzeschock. Darüber hinaus konnte Perifosin die relative Resistenz den Osteosarkom MG63-Zellen und den Fibrosarkom HT1080-Zellen gegenüber Doxorubicin verringern. In Akt-KD-Experimenten konnte dabei gezeigt werden, dass der Effekt von Perifosin spezifisch der Akt-Inhibition zugeschrieben werden kann. Sowohl ein Akt-KD als auch Perifosin führt zu einer Unterdrückung der Phosphorylierung von mTOR und p70/p85 S6K, zu einer Verminderung der Hitze-bedingten HSP70-Induktion und zur Induktion der Apoptose. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Akt eine wichtige Rolle in dem intrazellulären Schutzmechanismus und Überleben der dem Hitzeschock ausgesetzten Zellen spielt. Sie deuten auf eine wichtige Rolle des Akt-mTOR-Signalweges bezüglich der Überlebensfähigkeit der Zellen während eines Hitzeschocks hin.

Weichteilsarkome (STS) sind seltene maligne Neoplasien, die von bindegewebigen Strukturen wie Fett-, Muskel- oder Stützgewebe ausgehen und im gesamten Körper auftreten können. Goldstandard der Therapie ist die Resektion aller Manifestationen unter Mitnahme ausreichender Sicherheitsabstände. Da dies jedoch nicht in allen Patienten möglich ist, wird versucht, durch Verabreichung zytostatischer Substanzen eine Tumormassenreduktion zur erreichen. Dies gelingt mit den vorhandenen Chemotherapeutika mit erwiesener Wirksamkeit, insbesondere Doxorubicin, jedoch nur in etwa einem Drittel aller Patienten. Es konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer regionalen Hyperthermie (RHT) das Ansprechen der Patienten verbessert. Noch anspruchsvoller ist die Therapie von Patienten mit bereits metastasierter, rezidivierender oder Doxorubicin-refraktärer Erkrankung. Hier ist bislang keine Standardtherapie definiert. Die vorliegende Arbeit evaluiert eine in dieser Situation angewendete Polychemotherapie, bestehend aus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE) und appliziert in Kombination mit RHT, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit. Zudem wurde die Funktion natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) als an der Kontrolle von Neoplasien beteiligte Effektoren des Immunsystems bei Patienten mit STS untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass ICE + RHT eine wirksame Therapieoption für Patienten mit Anthrazyklin-refraktärem STS darstellt, und zwar sowohl für Patienten mit als auch ohne Fernmetastasen. Remissionen waren in 13% der Patienten nachweisbar, überwiegend konnte eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden. Die Therapie ist jedoch assoziiert mit einer höhergradigen hämatologischen Toxizität und febrilen Komplikationen in einem signifikanten Anteil der Patienten, so dass ICE + RHT nur ausgewählten Patienten in gutem Allgemeinzustand verabreicht werden sollte. Die lytische Funktion der NK-Zellen war noch vor Beginn einer Therapie bei Patienten mit Erstdiagnose eines STS sowie bei Patienten mit Anthrazyklin- refraktärem STS signifikant reduziert im Vergleich zu gesunden Probanden. Während der Therapie mit ICE + RHT zeigte sich keine Zunahme dieser Funktion. Durch Inkubation der Zellen mit Interleukin 2 und TKD, einem Hitzeschockprotein- Derivat mit NK-stimulierenden Eigenschaften, konnte die Funktion in vitro wiederhergestellt werden. Die Augmentation der NK-Zell-Funktion könnte in Zukunft von therapeutischem Nutzen für Patienten mit STS sein.

Thu, 1 Mar 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14232/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14232/1/Lorenz_Monika.pdf Lorenz, Monika ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom haben nach einem Progress auf die First-line-Chemotherapie mit Gemcitabin oder der Kombination aus Gemcitabin mit einem Platinanalogon bzw. Erlotinib keine wirklichen Optionen in der Second-line-Therapie. Die Prognose dieser Krebsform ist zudem mit einer 5-Jahresüberlebensrate von unter 5% extrem schlecht. In vivo und in vitro Studien belegten die Verstärkung der Zytotoxizität sowohl von Gemcitabin als auch von Cisplatin durch Hyperthermie und mit dem Verfahren der Hyperthermie wurden in der Therapie der Weichteilsarkome in der Vergangenheit große Erfolge erzielt. Auf Grund dieser Erkenntnisse wurden an fünf Kliniken im Raum München Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom mit Gemcitabin (G) und Cisplatin (P) in Kombination mit Regionaler Hyperthermie (RHT) behandelt. Die Daten waren nicht-interventionell erfasst worden. In der hier vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 64 Patienten, die zwischen Dezember 1997 und September 2007 eine GP+RHT-Behandlung begonnen hatten, retrospektiv ausgewertet. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP). Der sekundäre Endpunkt war die Analyse der objektiven Ansprechrate und die Erfassung des medianen Gesamtüberlebens und der Toxizität. Es wurden pro Zyklus 1000 mg/m2 Gemcitabin an Tag 1 und 25 mg/m2 Cisplatin zusammen mit Hyperthermie an den Tagen 2 und 4 verabreicht. Die Patienten wurden je nach Vortherapie in vier unterschiedlichen Gruppen ausgewertet. Die besten Ergebnisse wurden mit der Gruppe B1 (6 Patienten progredient auf eine adjuvante Gemcitabin-Vortherapie) erreicht, im Vergleich mit der Gruppe A (11 chemonaive Patienten mit nicht-resektablen Tumoren), der Gruppe B2 (32 Patienten progredient auf Gemcitabin-Mono oder eine Gemcitabin-basierte Erstlinientherapie) und der Gruppe C (15 Patienten, die bereits mindestens zwei Vortherapien erhalten hatten, wovon mindestens eine Gemcitabin-basiert war). Das Gesamtüberleben ab Erstdiagnose der Gruppe B1 war 23,7 Monate und entsprach dem erwarteten Überleben für kurativ operierte und adjuvant therapierte Patienten. Die TTP dieser Gruppe war mit 8,2 Monaten länger als eine Platin-basierte First-line- oder Second-line-Therapie erwarten ließe. Die Gruppe A zeigte ebenfalls eine längere TTP als publizierte Platin-basierte First-line-Studien. Sie zeigte ein vergleichbares Gesamtüberleben ab dem Therapiebeginn wie die anderen Gruppen. Dieses entsprach mit 7,2 Monaten ebenfalls den Ergebnissen veröffentlichter Platin-basierte First-line-Therapien. Die Gruppe A hatte allerdings mit 8,4 Monaten das kürzeste Gesamtüberleben berechnet ab der Erstdiagnose. Dies wurde unter anderem darauf zurückgeführt, dass mehrere Patienten keine Second-line-Therapie erhalten hatten. Beim Vergleich der Gruppe B2 mit anderen Second-line-Studien zeigte sich, dass die TTP kürzer war und das mediane Überleben im gleichen Bereich lag wie bei publizierten Platin-haltigen Second-line-Studien. Bei der Analyse dieser Second-line-Studien wurde gezeigt, dass Platin-haltige Regime in der Second-line-Therapie im Median die besten Ergebnisse bezogen auf die TTP, das mediane Überleben, die Ansprechrate und die Tumorkontrollrate zeigten. Die Gruppe C erbrachte bessere Ergebnisse als die Gruppe B2. In dieser Gruppe wurde allerdings eine geringe Zunahme der milden bis moderaten Anämien und Leukopenien im Vergleich mit den anderen Gruppen festgestellt. Ob die Toxizität von Gemcitabin und Cisplatin durch die Hyperthermie verstärkt wurde, lies sich in dieser Arbeit nicht klären. Es fiel in allen Gruppen eine Häufung von Harnwegsinfektionen auf, was durch das für die Hyperthermiebehandlung notwendige Katheterisieren verursacht sein konnte. Die Hyperthermie-spezifische Toxizität war gering.

NIRP ist ein Verfahren, das auch in der Neonatologie problemlos bei kleinen und kleinsten Frühgeborenen zur Beurteilung der peripheren Durchblutung eingesetzt werden kann. Es bietet jedoch keine Hilfestellung bei der Evaluierung des „optimalen“ Zeitpunkts für eine Bluttransfusion, da die mittels NIRP abgebildete periphere Hautdurchblutung beim Frühgeborenen durch eine Erythrozytenkonzentrat-Substitution nicht nachhaltig beeinflusst wird. Weder die aufgezeigte Abnahme bradykarder Episoden, noch das Absinken der Anzahl der Episoden mit einer Sauerstoffsättigung unter 85 Prozent, noch die gesteigerte Gewichtszunahme nach erfolgter Bluttransfusion dürfte in Anbetracht der multiplen, wenn auch in der Regel selten auftretenden, jedoch stets drohenden Risiken eine unkritische Indikationsstellung zur Fremdblutgabe rechtfertigen. Selbst kleine und kleinste Frühgeborene sind in der Lage, im Sinne einer vasomotorischen Antwort ihre periphere Durchblutung entsprechend den jeweiligen Temperaturbedingungen zu verändern. So kann ihr Organismus unter Kältestress einen Wärmeverlust mittels Vasokonstriktion reduzieren und bei Hitze mittels Vasodilatation erhöhen. Im Rahmen der aktuell empfohlenen Versorgung von Frühgeborenen unter den Bedingungen der Neutraltemperatur können diese durchaus Anzeichen von Kältestress aufweisen. Dagegen kann bei einer Versorgung unter Komforttemperaturbedingungen eine Überwärmung nachweisbar sein, weshalb Lyon und Oxley 2001 eine Erweiterung der Definition der Hyperthermie empfohlen haben (62). Ein statistisch signifikanter Einfluss einer Körperkerntemperaturerhöhung um durchschnittlich 1,4°C auf die Herzfrequenz, die Atemfrequenz, den mittleren arteriellen Druck oder die Episoden mit einer Sauerstoffsättigung unter 85 Prozent konnte in der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden.

Despite various approaches of cancer treatment, side effects due to the missing tumour selectivity are still dose limiting and result in inefficient therapy outcome. Local hyperthermia of tumour tissue is crucial to increase the efficiency of common therapies and already made its way to clinical application. To further increase efficiency and specificity of antitumoural treatments and to decrease toxicity, thermosensitive carriers with a phase transition temperature designed for hyperthermic applications were developed. After systemic application of thermosensitive PVP-polyplexes in Neuo2A tumour bearing mice combined with hyperhermia treatment a significantly higher and more selective gene expression was found in hyperthermia treated tumours. Combination of PVP10-polyplexes and hyperthermia showed a high specifity on tumours whereas the treatment was less efficent compared to systemic application of PVP10 without hyperthermia. Furthermore, efficiency and specificity correlated with tumor size, showing higher but less specific reporter gene expression in larger tumours. Histology showed that PVP-polyplexes are associated to tumour endothelium which probably decreased the uptake into the tumour tissue and resulted in lower efficiency. In conclusion, despite established non viral gene transfer polyplexes the evaluated PVP-polyplexes are remarkably specific when combined with hyperthermia. Further experiments are on their way to enlighten the mechanism of thermosensitive polyplexes and to optimise efficiency of treatment. To determine the effect of hyperthermia on clinically used chemotherapeutics BFS-1 tumour bearing mice were treated with liposomal and free doxorubicin at hyperthermic and normothermic conditions. No effect on tumour growth was observed by hyperthermia alone. The combination of free doxorubicin with hyperthermia showed a synergistic effect and resulted in a significant tumour growth delay compared to chemotherapy alone or controls. Hyperthermia increases the efficiency of free doxorubicin via changing the physiological properties of tumour tissue. However, liposomal doxorubicin out rated the hyperthermia effect due to increased plasma circulation time. Nevertheless hyperthermia is a promising approach to increase the efficiency of chemotherapeutic drugs. An in vivo toxicity study of liposomal HePC did not show any side effects. Because of HePC integration into the lipid membrane a systemic application of the usually haemolytic drug is possible. After the treatment with HePC-TSL and hyperthermia a significant increase of HePC concentration was found in hyperthermia treated tumours. However, due to low drug levels or study design no effect on tumour growth was detected. Further studies will focus on the addition of hydrophilic drugs within the core of HePC-TSL and therefore enrich two synergistic drugs in hyperthermia treated tumor tissue. The development of thermosensitive carriers might be a very promising improvement of cancer treatment. Combined with hyperthermia those carriers result in a specific, local enrichment of drugs in targeted tissues.

Thu, 5 Jul 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7236/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7236/1/Thein_Florian.pdf

Dendritische Zellen können in ihrer Eigenschaft als antigen-präsentierende Zellen adaptive Immunantworten induzieren. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass DC im Menschen eine durch zytotoxische T-Zellen getragene Anti-Tumor-Immunantwort induzieren können. Im Rahmen dieser klinischen Studien ist die Frage nach der wirksamsten Tumor-Antigen-Präparation noch unbeantwortet. In der vorliegenden Arbeit wurden DC mit unterschiedlichen Antigenpräparationen der HLA-A2+ Pankreaskarzinom-Zelllinie Panc-1 gepulst und hinsichtlich ihrer Kapazität verglichen, T-Zellen zu aktivieren. Unterschiedliche Antigenpräparationen aus apoptotischem Tumormaterial wurden mit nekrotischem Tumormaterial verglichen, da für phagozytiertes apoptotisches Zellmaterial eine Kreuzpräsentation auf MHC-I-Molekülen der DC beschrieben wird. Eine solche Kreuzpräsentation könnte, so war das Ziel, zu einer gesteigerten tumorspezifischen zellulären Immunantwort führen. Apoptotisches Tumormaterial wurde durch die Behandlung der Tumorzellen mit UV-B-Licht oder Hyperthermie gewonnen und entweder als Zellsuspension oder als zellfreier Überstand (apoptotische Körperchen) zur Pulsung der DC verwandt. Als Modell für nekrotisches Tumormaterial diente durch Frier-Tau-Zyklen gewonnenes Tumorzelllysat. Monozyten-abgeleitete DC von HLA-A2+ Spendern wurden mit Tumorantigen gepulst, danach ausgereift und mit autologen mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) kokultiviert. Nach drei Restimulationen im Abstand von jeweils einer Woche, wurde die T-Zell-Aktivierung mittels einer intrazellulären IFN-γ-Messung sowie Zytotoxizitätsassays bestimmt. Im Vergleich mit Lysat induzierte das Pulsen der DC mit apoptotischen Tumorzellen eine höhere Frequenz aktivierter zytotoxischer T-Zellen und T-Helferzellen sowie eine größere MHC-I-restringierte Tumorzelllyse. Es konnte dabei keine Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) oder γ/δ Zellen festgestellt werden. Wurden die DC mit ganzen apoptotischen Tumorzellen gepulst zeigte sich eine noch ausgeprägtere Tumorzelllyse. In diesem Fall jedoch konnte die lytische Aktivität nur zum Teil durch MHC-I-blockierende Antikörper unterbunden werden. Außerdem wurden die Kontrollzelllinien Kato-III und K562 ebenfalls lysiert. Beides sind Hinweise auf eine Beteiligung von NK-Zellen an der Tumorzelllyse. In der Tat konnten intrazelluläre IFN-γ-Färbungen neben einer Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen und T-Helferzellen auch eine Aktivierung von NK- und γ/δ T-Zellen zeigen. Transwell-Kultivierungs-Experimente erbrachten daraufhin den Nachweis, dass die festgestellte NK-Zell-Aktivierung abhängig war von direktem Zell-zu-Zell Kontakt mit Tumorzellen und gleichzeitiger Anwesenheit von DC-produziertem IL-12. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Wahl der Antigenpräparation eine entscheidende Determinante in der therapeutischen Initiation einer Anti-Tumor-Immunantwort ist. Anti-Tumor-Vakzine, die aus DC und apoptotischen Tumorzellen bestehen, könnten in vivo sowohl Effektorzellen des adaptiven als auch des angeborenen Immunsystems aktivieren.

In der Studie wurde die Thrombozytenfunktion- und aktivierung mittels Durchflusszytometrie, TEG, PFA und Aggregometrie bei Patienten vor und nach einer Hyperthermiebehandlung bestimmt. Als Vergleichsgruppe wurden zusätzlich Patienten untersucht, die sich nur einer Chemotherapie unterzogen. Es zeigte sich kein Unterschied in der Thrombozytenfunktion zwischen den beiden Gruppen. Es gab Unterschiede in den Aktivierungsmarkern vor und nach der jeweiligen Behandlungen, die jedoch dem Einfluss der Chemotherapie zugeschrieben wurden.

Im Rahmen dieser Arbeit wurde an Hand dreier verschiedener Ansätze, die Bedeutung von HSP70 für die Stressreaktion der Bauchspeicheldrüse und den Schweregrad bei der akuten experimentellen Pankreatitis untersucht. Im Zentrum stand dabei die Frage, ob durch die verschiedenen gewählten Präkonditionierungsmodelle HSP70 induziert werden kann und welche Auswirkungen HSP70 auf die pankreatitisspezifischen Parameter, insbesondere der frühzeitigen intrazellulären Trypsinaktivierung hat. Von besonderem Interesse war zudem die hormonelle Präkonditionierung mit dem Atrial Natriuretischen Peptid zur Prävention vor einer Caerulein-induzierten Pankreatitis durch Induktion von HSP70. Weiterhin wurde die Bedeutung der Hyperthermie-Präkonditionierung an isolierten Azinuszellen eingehend studiert und schließlich durch die Generierung einer transgenen Maus versucht, die genaue Funktion von HSP70 bei der akuten experimentellen Pankreatitis aufzudecken. Am Modell frisch isolierter Azinuszellen wurde untersucht, ob und in welchem Ausmaß es durch eine Hyperthermie Präkonditionierung zu Veränderungen in der azinären Antwort auf eine CCK- Hyperstimulation kommt. Die Hyperthermie führt sowohl im Pankreas als auch in Azinuszellen zu einer verstärkten Expression von Hitzeschockproteinen, insbesondere von HSP70. Die Untersuchung des Effekts der Hyperthermie an isolierten Azinuszellen, die einer Hyperthermie Präkonditionierung unterzogen wurden, stellte sich als ein nicht prakti-kables Modell heraus, da die Zellen durch die vorangegangene Hyperthermie so in ihrer Funktionalität geschädigt waren, dass sie keine Reaktion mehr auf die Stimulation mit ver-schiedenen CCK- Konzentrationen zeigten. Die Kombination einer in vivo Hyperthermiebe-handlung von Ratten mit einem in vitro Modell der experimentellen Pankreatitis an frisch isolierten Azinuszellen, gewonnen aus den vorbehandelten Tieren, zeigte dann eine sehr deut-liche Reduktion der CCK- vermittelten intrazellulären Trypsinaktivierung. Dies spricht dafür, dass die Präkonditionierung und die darausfolgende gesteigerte HSP70 Expression eine Pro-tektion des Pankreas bewirkt und dadurch eine Reduktion der pathophysiologisch für die Ent-stehung der Pankreatitis bedeutsamen frühzeitigen intrazellulären Trypsinaktivierung hervor-ruft. Die hormonelle Präkonditionierung mit ANP hat sich als wirksamer Schutz vor Ischämie- Reperfusionsschäden in der isoliert perfundierten Rattenleber herausgestellt. Untersuchungen haben gezeigt, dass der protektiven Effekt von ANP über einen Anstieg des cGMP- Spiegels, eine Aktivierung des Hitzeschocktranskriptionsfaktors (HSF) und die dadurch hervorgerufene Expression von HSP70 zustande kommt. Pankreas- Azinuszellen weisen ANP- Rezeptoren auf und reagieren auf ANP mit einem Anstieg des cGMP- Spiegel. Deshalb wurde der Effekt der intravenösen ANP- Präkonditionierung untersucht, als mögliche Protektion des Pankreas vor einer Caerulein- induzierten Pankreatitis. Eine Gabe von ANP 20 Minuten vor der Induk-tion einer akuten Pankreatitis erwies sich aber als nicht protektiv. Dagegen konnte 24 h nach einer Präkonditionierung eine Induktion der HSP70 Expression und eine Protektion des Pank-reas vor einer experimentellen Pankreatitis beobachtet werden. Jedoch zeigte sich bei der Kontrollgruppe, die nur mit NaCl vorbehandelt wurde, der gleiche Effekt auf ANP. Dies lässt darauf schließen, dass Stress hervorgerufen durch die Anästhesie und die Katheterisierung der Jugularvene für eine Präkonditionierung und damit für eine Protektion ausreichend ist und damit ANP, im Gegensatz zum Modell des Ischämie-Reperfusionsschadens Leber, nicht für eine Präkonditionierung des Pankreas eingesetzt werden kann. Die Generierung einer transgenen Maus, zum definitiven Beweis des protektiven Potentials von HSP70, führte zwar zu einer Inkorporation des Transgens, aber zu keiner Expression von HSP70 auf Proteineben, so dass hier keine neuen Erkenntnisse gewonnen werden konnten.

The aim of this study was to examine if the assessments of sperm quality can be better objectified and standardized by using flow cytometric examinations. For this investigation temporary deterioration of sperm quality was induced by a local heating of testes in bulls. The scrotal surface temperature of 4 bulls was increased during the local heating of testis by enclosing the entire scrotum for 48 hours by 6.4°C to 7.1°C. Semen was collected 3 times a week from Day -7 to Day 61 and once a week from Day 68 to Day 83 (Day 0 = the day of scrotal insulation). Each ejaculate was conventionally examined (numbers of total spermatozoa, sperm concentration, morphology and proportion of vital spermatozoa after staining with bromphenol blue nigrosin). The percentage of motile spermatozoa and progressive motile spermatozoa of motile sperm were determined with a computer-assisted motility analysis. Using flow cytometry the proportions of sperm with the following parameters were examined and analyzed: intact plasma membranes after staining with SYBR®14/PI, high mitochondrial membrane potentials after staining with JC1, damaged acrosome status after staining with FITC-PNA/SYTO®17/PI, and sperm with defective chromatin structure or rather with high DNA fragmentation index (DFI) by SCSA. The deterioration of sperm quality after elevating testicular temperature was correspondent to a large extent to the typical changes of the conventional sperm parameters, which result is in agreement with previous similar studies. After testicular hyperthermia (Day 0) changes of sperm quality occurred in the following sequence. There was a notable increase in secondary sperm abnormalities as well as a decrease in sperm motility on Day 9 after testicular hyperthermia. The proportions of vital spermatozoa after staining with bromphenol blue nigrosin, total sperm count and sperm concentration were decreased on Day 12 for the first time. At the same time the primary sperm abnormalities began to increase. The primary abnormalities most frequently encountered were morphological head defects of spermatozoa. Concurrent with the changes specified above the following alterations of sperm parameters were observed with flow cytometry. Beginning on Day 7 after testicular hyperthermia sperm with defective acrosome status increased. From Day 9 on sperm with intact plasma membranes and sperm with high mitochondrial membrane potentials began to decrease. On Day 12 after testicular hyperthermia the proportion of sperm with defective chromatin structure (spermatozoa with high DFI) started to increase significantly. The relationships between the proportions of defective sperm chromatin structure assessed with the SCSATM test and the proportions of sperm head defects were highly significant (r = 0.81; P < 0.0001). The proportion of sperm with a high mitochondrial membrane potential correlated positively to the sperm motility (r = 0.83; P < 0.0001). Significant correlations between the viability assessed by light microscopy and the percentages of spermatozoa with intact plasma membrane obtained by flow cytometry (r = 0.77; P < 0.0001) occurred. The increase of the proportion of the sperm with defective chromatin structure (spermatozoa with high DFI) was more clearly pronounced than that of the morphological abnormal sperm heads. This result indicates that heat stress had led to chromosome defects not only in morphologically abnormal but also in normally appearing sperm cells. In addition, morphological sperm abnormalities, especially sperm head defects, may be indicative of chromosome abnormalities also in normally appearing sperm cells of an ejaculate. This study shows that flow cytometric assessments of the ejaculate is a reliable and objective method in semen investigation. It provides additional important information about the sperm quality. In further studies, it has to be clarified, whether the prospective fertilization capacity from an ejaculate and/or the fertility of a bull can be predicted with this method more reliable than with the conventional sperm evaluation.

Thu, 17 Oct 2002 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/584/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/584/1/Ertongur_Suna.pdf Ertongur, Suna