Podcasts about wachstumsfaktor

In dieser FEMALE LEADER STORIES Episode ist Julia Bernhardt bei mir zu Gast, Gesundheitsexpertin, Gründerin des Vereins SOLAR PLEXUS und Initiatorin des Health Makers Festivals. Julia hat sich in einem Bereich positioniert, in dem Frauen oft unterrepräsentiert sind – als Meinungsmacherin (oder in ihren Worten "Meinungsöffnerin") im Gesundheitswesen. Doch dieser Weg war nicht immer klar vorgezeichnet.Julia erzählt von ihrem persönlichen Wachstum: Vom introvertierten Teenager, der Smalltalk hasste, bis zur sichtbaren und engagierten Stimme für Innovation im Gesundheitswesen. Ihre Reise zeigt, wie jede Frau ihre eigene Stimme finden und mutig nach außen tragen kann.In dieser Folge erfährst du:Wie du dich traust, deine Meinung öffentlich zu vertreten – auch wenn du dich (noch) nicht bereit fühlst.Warum Unsicherheit dich nicht aufhalten muss – sondern dein größter Wachstumsfaktor sein kann.Warum du nicht perfekt sein musst, um als Expertin sichtbar zu werden.Wie du die Angst vor Kritik überwindest und für deine Themen einstehst.Welche Glaubenssätze dich zurückhalten – und wie du sie überwindest.✨ Lass dich inspirieren & hör rein!Deine Katja#koachkatjaP.S. Du willst so wie Julia deinen eigenen Weg finden, weißt aber nicht, wo du beginnst? Buche hier deinen Wunschtermin und ich nehme mir 25 Minuten Zeit für dich und deine Vision.

ANALYSE | Unser E-Commerce Trio hat sich wieder versammelt und wirft einen Blick auf die aktuellen Entwicklungen bei Amazon und die neuen Quartalszahlen. Alex, Jochen und Joel beleuchten, ob Amazon wieder auf Wachstumskurs ist und analysieren, wie sich die Umsätze in den letzten drei Quartalen entwickelt haben. Dabei nehmen sie das Wachstum im Online-Bereich unter die Lupe. Sie diskutieren die Herausforderungen im Offline-Bereich und besprechen, was Amazon dort anders machen könnte. Zudem erfährst du, wie sich Amazon Web Services (AWS) entwickelt und welche Rolle das Werbegeschäft im Gesamtbild spielt. Auch die politische Situation in den USA, inklusive der Wahlen, wird thematisiert und wie diese Amazons zukünftige Strategie beeinflussen könnte. Freue dich auf fundierte Analysen und spannende Prognosen zu Amazons nächstem Schritt. Du erfährst... …eine Analyse der Umsatzzahlen der vergangenen 3 Quartale bei Amazon …warum Amazon sich mit dem stationären Handel schwer tut …wieviel Amazon in AWS investiert …welche Strategie Amazon im Handelsgeschäft anvisieren könnte …wie die US-Wahl Amazons Geschäftsstrategie beeinflusst …wie Amazons Werbegeschäft im Vergleich zu anderen Einnahmequellen abschneidet …warum AWS weiterhin ein wichtiger Wachstumsfaktor für Amazon ist Diese Episode dreht sich schwerpunktmäßig um E-Commerce: Joel trifft sich regelmäßig mit den beiden E-Commerce-Experten Alexander Graf (Kassenzone, Spryker) und Jochen Krisch (Exciting Commerce, K5) um ihr Wissen zu bündeln. Gemeinsam nehmen die drei dich mit auf eine Reise zu spannenden Tiefenanalysen, Strategiediskussionen und Praxiseinblicken des Onlinehandels. Ein wahres Feuerwerk zwischen drei Experten, die scharfe Thesen formulieren und lebhaft miteinander diskutieren. __________________________ ||||| PERSONEN |||||

In der zweiten Staffel Chronisch Digital dreht sich alles um Künstliche Intelligenz. Mit KI-Transformers: Digitale Innovationen in Aktion bringen wir Euch in sechs Folgen geballtes Wissen rund um die Zukunftstechnologie.In dieser Podcast-Folge dreht sich alles um Angebot, Nachfrage und wie Künstliche Intelligenz beim Demand Forecasting sowie durch das Sammeln und Analysieren von Daten Effizienzen heben kann. Unsere Hostin Dr. Pia Schreiber hat Dr. Jannika Bock (Google) und Omar Hairani (Tchibo) zu Gast. Zusammen haben Sie im Retail Bereich ein Projekt erfolgreich aufgesetzt. Dabei sprechen sie im Podcast über Tchibos Motto – jede Woche eine neue Welt – und welche Potenziale durch KI freigesetzt werden. Und weil die Google Cloud Next in Las Vegas erst ein paar Tage zuvor stattfand, blicken sie kurz zurück, um die neuesten Trends zu besprechen.Diese Staffel entstand als Projektarbeit im Ressort Künstliche Intelligenz des Bundesverbandes Digitale Wirtschaft (BVDW) und erscheint im Zeitraum von April bis Mai 2024. Für alle, die tiefer einsteigen wollen, gibt's noch mehr Infos auf bvdw.org.Moderation: Dr. Pia Schreiber (construktiv)Gäste: Dr. Jannika Bock (Managing Director Retail, Google) & Omar Hairani (Head of Data & Artificial Intelligence, Tchibo)Konzeption: Katharina Jäger (BVDW), Eva Werle (Basilicom), Dr. Pia Schreiber (construktiv)Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung – Nicht kommerziell – Keine Bearbeitungen 4.0 InternationalLizenz:  https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Hosted on Acast. See acast.com/privacy for more information.

Am 15. April gingen die letzten drei deutschen Atomkraftwerke vom Netz. Damit ist der nach Fukushima beschlossene Atomausstieg endgültig umgesetzt. Die öffentliche Debatte lebt unterdes weiter: um die Risiken der Kernkraft, der Endlagerung von Atommüll, aber auch um die möglichen Auswirkungen auf die Versorgungssicherheit und die deutsche Wirtschaft. Mitten in diesem Spannungsfeld: Versorgerunternehmen. Über deren Perspektive und das interessante Umfeld, spreche wir mit unserem Gast, dem stellvertretenden Research Leiter bei DJE, Hagen Ernst. Und diskutieren dabei unter anderem folgende Fragen: Welchen Impact hat die Abschaltung für die Versorgungssicherheit in Deutschland kurz- aber auch mittelfristig? Wie schreitet der Ausbau der erneuerbaren Energien voran und wo hakt es aktuell? Ist der Trend zur Elektrifizierung ein Belastungs- oder ein Wachstumsfaktor? Bieten Unternehmen aus dem Versorgungssektor aktuell eine gute Perspektive für Anleger? Branchenkommentar: ⁠Versorger | DJE Kapital AG Rechtliche Hinweise Marketing-Anzeige – Alle hier veröffentlichten Angaben dienen ausschließlich Ihrer Information und stellen keine Anlageberatung oder sonstige Empfehlung dar. Die in diesem Podcast enthaltenen Aussagen geben die aktuelle Einschätzung der DJE Kapital AG wieder. Diese können sich jederzeit, ohne vorherige Ankündigung, ändern. Alle getroffenen Angaben sind mit Sorgfalt entsprechend dem Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Erstellung gemacht worden. Für die Richtigkeit und Vollständigkeit kann jedoch keine Gewähr und keine Haftung übernommen werden. Der Podcast und der Inhalt sind urheberrechtlich geschützt.

"Menschen, die einmal diese Luft geschnuppert haben, wollen nirgendwo anders mehr arbeiten" sagt Christian Meyer im aktuellen Podcast-Gespräch. Unsere Themen sind heute: Was zeichnet Holokratie aus? Wie sieht die Umsetzung dieses Modells bei straight solutions aus? Wie werden Entscheidungen herbeigeführt und wie sind die Unternehmensziele entwickelt worden? Und auch, welche Herausforderungen bringt diese Form der Selbstorganisation mit sich? Vielen Dank an Christian Meyer, den Geschäftsführer der straight solutions GmbH, für das sehr spannende Gespräch zu seinem Herzensthema Selbstorganisation und den gemachten Erfahrungen in seinem Unternehmen. ----------------------- Und hier einige Links, wenn Ihr mehr über Christian wissen möchtet: https://www.linkedin.com/in/christian-meyer-munich/ https://www.linkedin.com/company/straight-solutions-gmbh/ https://www.straight-solutions.com ----------------------- Und mehr von Olaf Kaiser: www.linkedin.com/in/olafkaiser/ www.olaf-kaiser.coach/ www.ubega.de Direkt einen kostenfreien Termin mit Olaf buchen https://bit.ly/allgemeinen-termin-buchen

Die allermeisten Unternehmen haben schon lange erkannt, dass ihre Webseite mehr als nur ein Online Aushängeschild ist: Sie ist ein strategischer Umsatzhebel und damit ein signifikanter Wachstumsfaktor. Wer Webseiteinhalte systematisch auf die Bedürfnisse seiner potenziellen Kundschaft ausrichtet, sie mit Marketingzielen verknüpft und dabei die gesamte User Experience im Blick hat, kann ein riesiges Traffic- und damit auch Conversionpotenzial ausschöpfen. Nach dem Webinar hast Du folgendes gelernt: Mit welchen Content Marketing Maßnahmen Unternehmen den relevanten Traffic auf ihrer Website steigern können. Wie aus Traffic Leads werden. Wie sich Erfolge messbar auswerten und skalieren lassen. Warum Content Marketing ein zentraler Umsatz- und Wachstumsfaktor für Unternehmen ist.

Wachstum läßt sich über verschiedene Hebel erzeugen. Im deutschen B2B Umfeld ist der Vertrieb allerdings der am meisten unterschätzte Wachstumsfaktor. Die Mehrheit der Unternehmen wächst seit Jahren mit dem Markt. Viele Unternehmer wissen gar nicht, welchen Einfluss ihr Vertrieb auf den Umsatz eigentlich hat und ob die Aufträge nicht auch so reingekommen wären. Allerdings verändern sich die Marktbedingungen derzeit fundamental und verlangen nach einem neuen, ganzheitlichen und vor allem professionellen Vertriebsansatz. Schon allein die Tatsache, dass die besten 20% eines Vertriebsteams im Schnitt für 60% der Umsätze stehen, zeigt, wie viel Potenzial hier zu heben ist. Tatsächlich kann ein kompetent aggressiver Vertrieb zum primären Wachstumstreiber für eine Unternehmen werden. Warum das so ist und mit welchen Schritten ein Unternehmen mit Sales Drive nach vorne gehen kann, dass bespreche ich heute mit Autor und Professor und Sales-Spezialist Dirk Zupancic.  

Wachstum läßt sich über verschiedene Hebel erzeugen. Im deutschen B2B Umfeld ist der Vertrieb allerdings der am meisten unterschätzte Wachstumsfaktor. Die Mehrheit der Unternehmen wächst seit Jahren mit dem Markt. Viele Unternehmer wissen gar nicht, welchen Einfluss ihr Vertrieb auf den Umsatz eigentlich hat und ob die Aufträge nicht auch so reingekommen wären. Allerdings verändern sich die Marktbedingungen derzeit fundamental und verlangen nach einem neuen, ganzheitlichen und vor allem professionellen Vertriebsansatz. Schon allein die Tatsache, dass die besten 20% eines Vertriebsteams im Schnitt für 60% der Umsätze stehen, zeigt, wie viel Potenzial hier zu heben ist. Tatsächlich kann ein kompetent aggressiver Vertrieb zum primären Wachstumstreiber für eine Unternehmen werden. Warum das so ist und mit welchen Schritten ein Unternehmen mit Sales Drive nach vorne gehen kann, dass bespreche ich heute mit Autor und Professor und Sales-Spezialist Dirk Zupancic.  

In dieser Folge geht es um die Denkweise der meisten deutschen Unternehmer: Entweder Unternehmenserfolg oder Gesundheit. Aber beides funktioniert nicht. Schwarz-Weiß Denken. Aber dein Erfolg als Unternehmer hängt davon ab, wie du dich und deinen Körper behandelst. Deine Gesundheit ist ein exponentieller Wachstumsfaktor für dein Unternehmen.

In der heutigen Episode ist Karol von Upfit zu Gast. Mit Upfit hat Karol eine SaaS App für die digitale Ernährungsberatung entwickelt. Bei Upfit bekommst Du personalisierte Ernährungspläne mit zugeschnittenen Einkaufslisten und Du hast die Möglichkeit, dir die Lebensmittel nachhause liefern zu lassen. Ich stelle Karol die Frage, bei wie vielen aktiven Usern Upfit zum aktuellen Zeitpunkt steht und wie Ihr Wachstumsprozess im Detail zum Anfang aussah. Denn überraschender Weise war das Whitelabeling für Fitnessstudios ein großer Wachstumsfaktor bei Upfit. Du erfährst, wie Karol diesen Prozess gemeinsam mit Fitnessstudios aufgesetzt hat und darüber aktive User gewonnen hat. Da die Akquise der Fitnessstudios der größte Wachstumshebel für Upfit war gingen wir ein wenig näher ins Detail und ich habe Karol die Frage gestellt, wie genau Sie Fitnessstudios angesprochen haben. Karol gibt auch Preis, wie viele Studios Sie angehen mussten, damit ein Studio JA zur Whitelabel-Lösung von Upfit gesagt hat. Darüber hinaus erzählt Karol auch, welche weitere Growth-Strategien sie angewendet haben, um an aktiven Usern zu wachsen. Auch das Monetarisierungsmodell wird von Karol genauer erklärt und wie viel Umsatz Sie im Monat machen. Zu guter letzt frage ich Karol noch, was 2021 auf der Pipeline von Upfit steht. Alle Links zu Karol und Upfit findest Du hier: Linkedin: https://www.linkedin.com/in/karol-domagalski/ Webseite: https://upfit.de/ Alle Links zu mir & meiner Plattform findest Du hier: Linkedin: https://www.linkedin.com/in/pascal-lehnert/ Webseite: https://www.digitalumsetzen.de/ Unsere Goldplattform: https://bewertedeingold.de Falls Du Founder oder Growth-Marketer im Plattform, Software oder App Bereich bist und auch Lust hast LIVE mit mir aus der Praxis zu berichten und Gast in meinem Podcast sein möchtest, dann melde Dich gerne unter den angegebenen Links bei mir! Ich freue mich auf Deine Nachricht! Falls Dir diese Folge gefallen hat würde ich mich über eine 5 Sterne Bewertung freuen! Abonniere diesen Podcast und hinterlasse mir gerne Feedback auch auf iTunes. Dadurch hilfst Du mir diesen Podcast stets zu verbessern und Dir die Inhalte zu liefern, die Dir einen großen Mehrwert liefern!

BDNF ist ein ganz besonderer Wachstumsfaktor. Es sorgt dafür, dass wir leistungsfähig und kreativ sind. Je mehr vorhanden ist, desto besser. Wir erklären dir, mit welchen einfachen Maßnahmen du deinen BDNF-Spiegel anheben kannst. Zum Artikel: https://www.primal-state.de/hirnbooster-bdnf/  

Wenn ein Unternehmen wachsen soll, dann sind Systeme und Prozesse ein ganz entscheidender Erfolgsfaktor dafür. Warum das so ist und dass Systeme und Prozesse zwar langweilig klingen, aber für Unternehmer und Selbstständige unglaublich spannend sind, erfährst du in dieser Episode.

Die meisten Menschen scheitern an ihrem Umfeld. Warum Du Dich für den Erfolg entscheiden solltest. Kennst Du schon den wichtigsten Wachstumsfaktor auf Deinem Weg zum Erfolg? Wenn nicht, dann solltest Du in diese Podcastfolge reinhören. Warum? Weil Andreas in dieser Folge über die Neuausrichtung im eigenen Umfeld spricht und wie Du am besten damit umgehst, wenn Dein Umfeld einfach nicht verstehen will, dass Du MEHR willst... DREAM.PLAN.YOU. mit Andreas Küffner. In meinem Podcast zeige ich Dir mit praktischen Tipps und Insiderwissen, wie Du Deine Ziele schneller erreichst! Du bist ein Mensch mit sehr viel Potenzial, welches endlich entfacht werden soll? Dann bist Du in diesem Podcast genau richtig. Ich möchte Dir durch Inspiration und Strategien dabei helfen, Deine neue Perspektive zu finden! Ich möchte Dich begleiten auf Deinem Weg zum eigenen Chef. Ich bin im Jahr 1986 in München geboren und lebe mit meiner Frau und meinen beiden Kindern in einem Vorort zu München. Ich verstehe mich als Athlet, Querdenker und Visionär und habe mit meinen 33 Lebensjahren bereits viel Unternehmerluft in verschiedenen Bereichen geschnuppert. Mit über zehnjähriger Erfahrung auf den Gebieten der Unternehmensberatung, Persönlichkeitsentwicklung, Menschenführung und Vermarktung unterscheidet sich meine Denk- und Arbeitsweise deutlich vom Mainstream. In diesem Podcast wirst Du viele Hintergründe und Einblicke bekommen, wie sich mein Mindset in den letzten Jahren verändert und auf Erfolg programmiert hat! Im Jahr 2014 gründete ich ein Finanzdienstleistungsunternehmen als Co-Founder und wurde bereits zwei Jahre später "Makler des Jahres in Deutschland". Am Höhepunkt der Schaffenszeit fühlte ich mich trotz des Erfolges nicht erfüllt. Ich veränderte mich Anfang 2017 und ging den Weg als Multiunternehmer. Als Franchise-Entrepreneur, Online-Marketer und Networker gründe ich heute jeden Tag neue Start-Ups. Mir macht es Spaß, neue Wachstumsmärke zu erschließen und Impulsgeber für neue kreative Unternehmenswege zu sein. Als Content-Creator und Podcaster möchte ich lebenshungrige Menschen dazu inspirieren, mehr aus dem eigenen Potenzial zu machen. Kontaktiere Andreas Küffner direkt: https://www.andreas-kueffner.com/ Alles Wissenswerte rund um die Person Andreas Küffner mit interessanten Artikeln und wertvollen Strategietipps findest Du hier: Instagram: https://www.instagram.com/andreaskueffner/ LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/andreaskueffner/ Facebook: https://www.facebook.com/andreaskueffnerofficial/ Youtube: https://www.youtube.com/andreasküffnerofficial Lass uns vernetzen! Ich freue mich auf Deine Nachricht. Viele Grüße Andreas

Regina Först ist Bestsellerautorin, Speakerin und Expertin im Thema Menschlichkeit und Erfolg im Business. Jahrelange Erfahrungen als Personalleiterin bei NewYorker haben Ihr gezeigt, dass man als Führungskraft nicht nur Expertin auf seinem Gebiet sein muss, sondern auch die Menschlichkeit zählt. Um Unternehmen und Privatpersonen zu zeigen, dass der Mensch der größte Wachstumsfaktor ist, hat sie ein Buch geschrieben, „people först - Business followers“. Mit Hermann spricht sie ausführlich über den Führerschein für Führungskräfte, Ihre Methode "vom Ich zum Du zum Wir“ und über die Probleme auf die jede Führungskraft stößt. Wenn Du mehr über Regina Först erfahren möchtest, besuche Ihre Webseite unter www.people-foerst.de. Tickets für Hermann Scherer Live finden Sie hier: www.hermannscherer.com/bonus See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Bei Hund und Katze sowie beim Menschen zählen Epilepsien zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen. Im Hinblick auf eine vollständige Prävention der Epilepsieentstehung (Epileptogenese) haben sich bis heute alle therapeutischen Strategien als klinisch unwirksam erwiesen. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die der Epileptogenese zugrunde liegen, stellt die Grundvoraussetzung für die Identifizierung von therapeutischen Zielstrukturen und Biomarkern dar. Differentielle Proteomanalysen könnten wesentlich dazu beitragen die komplexen epileptogenese-assoziierten molekularen Veränderungen zu erforschen. Daher wurde in der vorliegenden Dissertationsstudie eine differentielle Proteomanalyse in einem Tiermodell der Epileptogenese durchgeführt. Die Induktion der Epileptogenese erfolgte in einem elektrischen Post-Status-Epilepticus-(SE)-Modell bei weiblichen Sprague-Dawley-Ratten. Hippocampales (HC) und parahippocampales (PHC) Gehirngewebe von SE- und Kontrolltieren wurde zu drei unterschiedlichen Zeitpunkten (zwei Tage, zehn Tage und acht Wochen nach SE) entnommen und mittels markierungsfreier Liquid-Chromatographie-Tandem-Massenspektrometrie analysiert. Die Zeitpunkte reflektieren die Post-Insult-Phase, die Latenzphase und die chronische Phase mit spontanen wiederkehrenden Anfällen. Unter Berücksichtigung der besonderen Rolle inflammatorischer Signalwege im Kontext der Epileptogenese, erfolgte neben der unspezifischen Datenanalyse eine fokussierte Auswertung immun- und inflammations-assoziierter Prozesse. Die anschließende immunhistochemische Untersuchung der Gewebe diente sowohl der Validierung der Methodik, als auch der Validierung des differentiellen Expressionsmusters ausgewählter Proteine. Durch die Studie konnte gezeigt werden, dass zu allen untersuchten Zeitpunkten im PHC mehr Proteine reguliert waren als im HC. Des Weiteren ließen sich in beiden Gehirnregionen die umfangreichsten molekularen Veränderungen in der Latenzphase nachweisen. Durch die Pathway-Enrichment-Analyse konnte im HC während der Post-Insult-Phase eine ausgeprägte Neurodegeneration dargestellt werden. Weiterhin zeigte sich in beiden Gehirnregionen eine Regulation Integrin-assoziierter Prozesse während der Latenzphase und der chronischen Phase. Ein signifikantes Enrichment neurodegenerativer und proliferativer Signalwege ließ sich im PHC acht Wochen nach SE darstellen. Im Hinblick auf immun- und inflammations-assoziierte Prozesse konnte eine Überrepräsentation entsprechender Pathways während der Post-Insult-Phase und der Latenzphase nachgewiesen werden. Die regulierten Pathways umfassten unter anderem Toll-like-Rezeptor-(TLR)-vermittelte Signalwege, Synthese und Regulation von Prostaglandinen, leukozytäre transendotheliale Migration und die Signaltransduktion durch transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGF beta). Die inflammatorische Antwort während der chronischen Phase zeigte im PHC eine stärkere Regulation als im HC. Im Rahmen der immunhistochemischen Validierung konnte das differentielle Expressionsmuster der Proteine Heat shock 70 kDa protein (Hspa1a), P2Y Purinoceptor 12 (P2ry12) und P2X Purinoceptor 7 (P2rx7) bestätigt werden, die eine bedeutende Rolle bei der Aktivierung von Mikroglia spielen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie liefern neue Erkenntnisse über die komplexen molekularen Veränderungen der Epileptogenese. Darüber hinaus deuten sie auf eine unterschiedliche Veränderung der molekularen Muster von HC und PHC während dem Zeitverlauf der Epileptogenese hin. Die Daten stellen zudem neue Informationen über das differentielle Expressionsmuster zahlreicher Proteine zur Verfügung, die bei wichtigen inflammatorischen Prozessen und Signalwegen eine Rolle spielen. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die Regulation TLR-assoziierter Proteine und Purinozeptoren, die zu den essentiellen Modulatoren der inflammatorischen Antwort gezählt werden. Zusammenfassend trägt die vorliegende Arbeit wesentlich zu unserem Verständnis über die molekularen und im Besonderen die inflammatorischen Mechanismen der Epileptogenese bei. Die Ergebnisse liefern eine umfassende Grundlage für die zukünftige Identifikation und Entwicklung von therapeutischen Zielstrukturen und Biomarkern für molekulare Bildgebungsverfahren. Die funktionellen Einflüsse einzelner Proteine sollten in zukünftigen Studien (zum Beispiel in Knock-out-Maus-Modellen) bestätigt und genauer untersucht werden.

Thu, 28 Feb 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15613/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15613/1/Ilowski_Maren.pdf Ilowski, Maren

Thu, 25 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14961/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14961/1/Lenze_Ulrich.pdf Lenze, Ulrich

Thu, 22 Mar 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14198/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14198/1/Pohlig_Florian.pdf Pohlig, Florian

Die Behandlung ausgedehnter knöcherner Substanzdefekte stellt in der Unfall- und Wiederherstellungschirurgie sowie auch in der Orthopädie nach wie vor ein nur unbefriedigend gelöstes Problem dar. Die Transplantation autogener Spongiosa wie auch die Kallusdistraktion als derzeitge Standardverfahren sind mit erheblichen verfahrensimmantenten Nachteilen verbunden, so daß seit Jahrzehnten nach geeigneten Alternativen gesucht wird. Durch die Methoden der Gentechnologie eröffnete sich schließlich die Möglichkeit, osteoinduktive Wachstumsfaktoren kommerziell herzustellen und therapeutisch einzusetzen, wobei sich im Kleintierversuch das rekombinante humane Osteogenic Protein-1 (Bone Morphogenetic Protein-7) bereits als sehr vielversprechend erwiesen hat. Allerdings spiegelten die verwendeten Versuchsmodelle bisher keine der Humansituation vergleichbaren klinisch-realistischen Problemdefekte wieder. Anhand eines überkritischen Extremmodells sollte daher in der vorliegenden Studie versucht werden, die Möglichkeiten bzw. Grenzen des klinischen Einsatzes von rekombinantem humanem Osteogenic Protein-1 als Bestandteil von Bioimplantaten zur Überbrückung langstreckiger segmentaler Knochendefekte aufzuzeigen. Um die Konkurrenzfähigkeit des Wachstumsfaktors gegenüber den Standard-verfahren zu beschreiben diente als relevanter Parameter die Knochenneubildung in qualitativer, quantitativer und zeitlicher Hinsicht. Dabei sollte der getestete Wachstumsfaktor zumindest vergleichbare oder bessere Ergebnisse erzielen als das Standardverfahren der autogenen Spongiosatransplantation. Um eventuelle Unterschiede der Verfahren möglichst deutlich erkennen zu können wurde gezielt eine überkritische Defektsituation gewählt, in der auch durch aufwändige autogene Spongiosatransplantation keine regelmäßige Ausheilung mehr erzielt werden kann. Dazu wurde bei insgesamt 15 weiblichen Merinoschafen an der linken Tibia ein 5,0 cm langer segmentaler Knochendefekt mit einem Defektvolumen von 20 ml geschaffen und mit einem aufgebohrten Marknagel unter einer beabsichtigten Rotationsinstabilität von 10° osteosynthetisch versorgt. Der Defekt wurde mit folgenden Implantaten aufgefüllt: In Gruppe 1 mit 5 mg Osteogenic Protein-1 kombiniert mit inaktivierter demineralisierter Knochenmatrix als Kollagenträger, in Gruppe 2 mit autogener Spongiosa und in Gruppe 3 nur mit inaktivierter demineralisierter Knochenmatrix zum Ausschluß bzw. zur Beurteilung einer eventuellen Eigenaktivität des Kollagenträgers. Die Auswertung erfolgte anhand von seriellen Röntgenverlaufskontrollen im Abstand von 2 Wochen bis zum Versuchsende nach 12 Wochen, anschließender quantitativer Bestimmung der Knochenneubildung innerhalb des Defektbereiches durch 3D-CT-Volumetrie, biomechanischer Testung im 4-Punkt-Biegeversuch sowie durch unentkalkte Knochenhistologie und Histomorphometrie mittels Mikroradiographie. In den Röntgenverlaufskontrollen zeigten vier von fünf mit Osteogenic Protein-1 behandelten Versuchstieren deutliche Anzeichen einer Implantat-induzierten Knochenneubildung innerhalb des Defektbereiches, allerdings konnte 12 Wochen postoperativ lediglich in zwei von fünf Fällen der Defekt als ausreichend überbrückt und damit als geheilt bezeichnet werden. Nach Transplantation von autogener Spongiosa kam es in allen vier Fällen zu einer Defektüberbrückung bis hin zur knöchernen Defektkonsolidierung in ebenfalls zwei Fällen. Durch Implantation der Trägersubstanz alleine konnte keine Defektüberbrückung erzielt werden. Im zeitlichen Verlauf der Knochenneubildung zeigten sich keine relevanten Unterschiede. Auffällig war dagegen eine mitunter erhebliche Dislokation des osteoinduktiven Implantates aus dem Defektbereich heraus mit Entwicklung ausgeprägter heterotoper Ossifikationen in vier von fünf Fällen nach Implantation von Osteogenic Protein-1. Dieser Effekt konnte in den anderen Gruppen nicht beobachtet werden. Während in der Auswertung des Röntgenverlaufs somit durch Implantation von Osteogenic Protein-1 annähernd gleich gute Resultate hinsichtlich der qualitativen Defektüberbrückung im zeitlichen Verlauf erzielt werden konnten wie durch autogene Spongiosatransplantation, so zeigte sich in der quantitativen Knochenvolumen-bestimmung innerhalb des Defektbereiches mittels 3D-CT-Scan eine eindeutige Überlegenheit der autogenen Spongiosatransplantation gegenüber der Implantation des Wachstumsfaktors. Durch autogene Spongiosatransplantation wurde mit durchschnittlich 21,45  9,20 ml mehr als doppelt so viel neuer Knochen gebildet als durch Osteogenic Protein-1 (durchschnittlich 9,35  2,48 ml). Durch den Einsatz von Osteogenic Protein-1 konnte aber immerhin um 50% mehr neuer Knochen gebildet werden als durch die Trägersubstanz alleine (6,28  1,94 ml). Das primäre Einbringen von mineralischer Substanz bei autogener Spongiosatransplantation scheint dabei keinen Einfluß auf eine falsch-positive Verzerrung der Ergebnisse zu haben, da die Relationen der Fraktionen unterschiedlich dichten Knochens dabei in allen Gruppen vergleichbar waren. Das vermeintlich relativ gute Ergebnis nach Implantation der Trägersubstanz alleine ist durch die Miterfassung der Defektkanten und der von diesen ausgehenden Spontanregeneration zu erklären. Biomechanisch konnten alle vier Tibiae nach Spongiosatransplantation und eine mit Osteogenic Protein-1 behandelte Tibia untersucht werden. Dabei reflektierten alle getesteten Tibiae lediglich Charakteristika bindegewebig organisierter Pseudarthrosen mit einer relativen Bruchlast von 9,6-18,4 % gegenüber der jeweiligen unversehrten kontralateralen Tibia. In der Kontrollgruppe (nur Kollagenträger) war keine operierte Tibia ausreichend stabil für die biomechanische Auswertung. Histologisch zeigten sich in der Färbung nach Laczko-Levai im Gruppenvergleich keine qualitativen Unterschiede des neu gebildeten Knochens. In allen Fällen handelte es sich um noch ungerichteten Geflechtknochen mit allen typischen Bestandteilen. In der Alizarin-Toluidin-Färbung sowie in der Färbung nach Laczko-Levai war bei vier von fünf mit Osteogenic Protein-1 behandelten Versuchstieren eine lokalisations-abhängige Ausbildung von gelenktypischem Knorpelgewebe am Interface zwischen Marknagel und neu gebildetem Knochen auffällig. Dieser neugebildete Knorpel fand sich nur an Lokalisationen, wo in unmittelbarer Nähe auch neuer Knochen gebildet wurde. Wie bei einer regelrechten synovialen Gelenkfläche befand sich der neugebildete Knorpel an der Oberfläche zum mobilen Marknagel hin und stand über eine subchondrale Platte in fester Verbindung mit dem darunter liegenden simultan gebildeten Knochen. Dieser Effekt konnte in den anderen beiden Gruppen jeweils nur in einem Fall und auch nur in deutlich geringerem Ausmaß beobachtet werden. Dieses in der vorliegenden Studie beobachtete Phänomen einer simultanen Knochen- und Knorpelbildung durch rekombinantes humanes OP-1 in Abhängigkeit einer unterschiedlich ausgeprägten mechanischen Belastungsstruktur wurde bislang noch nicht im Rahmen eines extraartikulären Modells beschrieben. Mikroradiographisch wurden im Gruppenvergleich ebenfalls keine qualitativen Unterschiede des neu gebildeten Knochens festgestellt. Die quantitativen Messungen korrelieren gut mit denen der 3D-CT-Volumetrie. In allen Gruppen erfolgte die Knochenneubildung ferner erwartungsgemäß lokalisationsabhängig verstärkt im ersatzstarken Lager. Zusammenfassend kann dem rekombinanten humanen Wachstumsfaktor Osteogenic Protein-1 auch im großen segmentalen Problemdefekt eine ausgeprägte lokale osteogenetische Potenz zugeschrieben werden, allerdings erscheint eine humanmedizinische Anwendung der gegenwärtig angebotenen Applikationsform im langstreckigen segmentalen Kontinuitätsdefekt der lasttragenden unteren Extremität aufgrund noch ungelöster Probleme hinsichtlich Applikation, Dislokation, Dosierung und Releasing aus der Trägersubstanz derzeit noch nicht gerechtfertigt. Diese Studie zeigt aber ferner, daß Osteogenic Protein-1 bei entsprechenden biochemischen und insbesondere biomechanischen Milieubedingungen das Potential zur Generierung von gelenktypischem Knorpel haben kann. Interessant erscheint dabei vor allem die wohl von der lokal unterschiedlichen Belastungsstruktur abhängige simultane Induktion sowohl von Knochen- als auch von Knorpelgewebe durch Osteogenic Protein-1. Damit eröffnet sich ein weiteres Forschungsfeld im Zusammenhang mit diesem Wachstumsfaktor im Hinblick auf die Regeneration von osteochondralen Defekten. Diese Tatsache bekräftigt aber auch die unabdingbare Notwendigkeit einer stabilen Osteosynthese bei Anwendung von Osteogenic Protein-1 mit dem Ziel der reinen Osteoinduktion.

Thu, 23 Oct 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9254/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9254/1/Mestel_Dominik-Sebastian.pdf Mestel, Dominik Sebastian

Tue, 19 Jun 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7035/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7035/1/Schaefer_Meike.pdf Schaefer, Meike

Knorpeldefekte lassen sich nicht zufriedenstellend therapieren, da bis heute ein kontrollierter regenerativer Gewebeaufbau unmöglich war. Eine neue Strategie wäre eine Kombination von Chondrozytentransplantation mit gentherapeutischen Methoden, z. B. die stabile Ex-vivo-Transduktion von primären Chondrozyten mit retroviralen Vektoren, die gewebeaufbauende Zytokine exprimieren. Ziel der vorliegenden Arbeit war deshalb Etablierung und Optimierung des retoviralen Gentransfers in primäre Kaninchenchondrozyten und die Beobachtung von Verbleib, Vitalität und Genexpression der Zelltransplantate in vivo. Transduzierte Zellen sollten ohne weitere Selektionsverfahren für eine spätere Transplantation verwendet werden können. Da regulierbare Genexpression in einem solchen Modell von Vorteil ist, war ein weiteres Ziel die Entwicklung retroviraler Tet-On-Vektoren. Es wurden konstitutiv exprimierende retrovirale Vektoren und Tet-On-Vektoren kloniert und Retroviren mit unterschiedlichen Infektionsspektren generiert. Effizienz und Stabilität des Gentransfers wurden ohne weitere Selektionsverfahren mit Hilfe konstitutiv nlslacZ-exprimierender retroviraler Vektoren in vitro und in vivo beurteilt. Zusätzlich wurde stellvertretend für ein therapeutisches Gen der Wachstumsfaktor hbmp-2 transferiert. Retrovirale Ein-Vektor-Systeme, die den reversen Transaktivator rtTA2s-M2 und den Tet-responsive Promotor enthielten, wurden in vitro durch die Expression der Reportergene nlslacZ oder egfp in verschiedenen Zelllinien getestet. Mit VSV.G-pseudotypisierten Retroviren konnte eine Transduktionseffizienz von bis zu 99 % erzielt werden, amphotrope Viren waren deutlich weniger effizient. Transduzierte Chondrozyten zeigten in vitro über mindestens 12 Wochen eine stabile Transgenexpression, die auch in 3D-Kultur auf Kollagenschwämmen fortbestand. In vivo war für mindestens drei Wochen Transgenexpression nachweisbar. hbmp-2 transduzierte Zellen exprimierten zudem dieses Transgen in vitro. Die neu entwickelten Tetrazyklin-induzierbaren Retroviren zeigten eine starke Basalexpression bei nur geringer Steigerung nach Induktion mit Doxyzyklin. Die Transduktionseffizienz dieser Retroviren war wesentlich geringer als bei der Verwendung konstitutiv exprimierender Vektoren. VSV.G-pseudotypisierte Retroviren sind eine optimale Methode für den retroviralen Gentransfer in primäre Kaninchenchondrozyten ohne weitere Selektionsverfahren. Neben dem Transfer von Markergenen ist dies die Grundlage für den Transfer von therapeutischen Genen, um deren Effekt in vitro und in vivo zu untersuchen. Zudem wurde ein neuartiger universal einsetzbarer Vektor entwickelt, der die Klonierung in die retroviralen U3 Region und somit die Konstruktion retroviraler Double-copy-Vektoren erlaubt. Die Entwicklung zuverlässiger retroviraler Tet-On-Vektoren bleibt weiterhin eine Herausforderung für die Zukunft.

Thu, 15 Jan 2004 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1697/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1697/1/Volkmann_Bettina.pdf Volkmann, Bettina ddc:610, ddc:600, Medizi

Lysophosphatidsäure gilt als einer der grundlegendsten und wichtigsten Mediatoren höherer Organismen, sie wirkt als Wachstumsfaktor bzw. Aktivator auf eine Vielzahl von Effektorzellen. In der vorliegenden Arbeit wird ein bislang unbekannter Weg der LPA-Entstehung während der Modifikation von Lipoproteinen nachgewiesen und die entstandene LPA mit Hilfe einer neu etablierten Methode der sequentiellen Lipidextraktion von Lipoproteinen quantifiziert. So findet sich während der milden Oxidation von LDL ein deutlicher Anstieg des LPA-Gehalts auf eine Aktivität von etwa ein nmol Palmitoyl-LPA/mg mox-LDL-Protein. Dies ist eine Menge, die bei den bislang beschriebenen Zellsystemen nachweislich Effekte hervorruft. Hier wurde dies für Thrombozyten aufgezeigt: Die in mox-LDL enthaltene LPA ruft dosisabhängig Gestaltwandel oder Aggregation in gewaschenen Thrombozyten hervor. Damit wurde erstmals die Thrombozyten-aktivierende Substanz in milde oxidierten Lipoproteinen benannt, quantifiziert und in einen funktionellen Kontext gestellt. Vergleichbare Resultate ergaben sich für verschiedene andere milde LDL-Modifikationsformen, wie mm-LDL und interessanterweise auch für analoge Modifikationen von HDL. Ganz wesentlich trug die Verwendung eines Desensibilisierungsassays zum Beweis bei, daß LPA der in all diesen modifizierten Lipoprotein-Spezies enthaltene, allein relevante Plättchenagonist ist. Da oxidierte Lipoproteinspezies als Schlüsselelemente in der Pathogenese von Arteriosklerose, Thrombose und kardiovaskulären Erkrankungen erachtet werden, rückt LPA ins Zentrum der Abläufe bei Plaqueruptur und arterieller Thrombose; es dürfte ebenfalls eine relevante Rolle spielen bei Initiation und Progression atheromatöser Veränderungen. Es ist zu erwarten, daß mox- und mm-Lpp in zu Plättchen vergleichbarer Weise auch weitere Effektorzellen aktivieren und beispielsweise zur Proliferation anregen, etwa Endothelzellen, Fibroblasten und glatte Gefäßmuskelzellen.

Neisseria meningitidis, ein Gram negatives pathogenes Bakterium ist eine der Ursachen für schwere Septikämie und Meningokokkenmeningitis. Nach Besiedelung des menschlichen Nasopharynx und Übertritt in die Blutbahn besteht ein zentraler Schritt in der Pathogenese der durch N. meningitidis verursachten bakteriellen Meningitis in der Interaktion der Bakterien mit Zellen der Blut-Hirn-Schranke. Die Schwere der Erkrankung scheint direkt mit der Produktion proinflammatorischer Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren zu korrelieren. Daher wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe eines Zellkulturmodells die Freisetzung von Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a), Interleukin-1b (IL-1b), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Monocyten-attrahierendem Protein-1 (MCP-1) und transformierendem Wachstumsfaktor beta (TGF-b) durch Gehirnendothelzellen nach Infektion mit Meningokokken analysiert. Mit ELISA und RT-PCR wurde die Freisetzung von Zytokinen und die Transkription der Zytokin-codierenden Gene von humanen Gehirnendothelzellen (HBMEC) nach Infektion mit dem Meningokokkenstamm MC58* und seiner unbekapselten isogenen Mutante MC58 siaD der Serogruppe B nachgewiesen. In Übereinstimmung mit der Zytokinfreisetzung wurde dabei ein typisches Genexpressionsmuster festgestellt. Beide Bakterienstämme beeinflußten die Transkription der Gene, die für IL-6 und IL-8 kodieren, wobei die Transkription bei den Zellen, die mit dem unbekapselten Stamm infiziert wurden, früher nachzuweisen war. Die Transkription des TNF-a Gens wurde nur nach der Infektion mit der unbekapselten Mutante nachgewiesen. Für IL-1b und MCP-1 wurde keine verstärkte Transkription festgestellt, wogegen das Gen, welches für TGF-b codiert, von infizierten wie uninfizierten Zellen gleichermaßen exprimiert wurde. Neben den intakten Bakterien führte auch die Stimulation mit Außenmembranproteinen zu einer Induktion der Zytokinfreisetzung. Die Verhinderung der Internalisierung der Bakterien in die Zellen bzw. die Blockade des a5b1 Integrin Rezeptors reduzierte die Freisetzung von IL-8 und TNF-a, nicht jedoch die Freisetzung von IL-6. Während durch die IL-6 oder IL-8 Prästimulation der HBMEC keine Veränderung des Invasionsverhaltens der Meningokokken beobachtet werden konnte, führte eine Prästimulation mit TNF-a zu einer deutlich gesteigerten Invasion der Bakterien in die Zellen. Diese Ergebnisse machen deutlich, daß der Entzündungsprozeß im Gehirn eine komplexe Interaktion zwischen Bakterium und Wirtszelle erfordert. Dabei spielen die Gehirnendothelzellen offensichtlich eine wichtige Rolle in der interzellulären Kommunikation der beteiligten Zellen, indem sie Zytokine als Immunmodulatoren freisetzen, die ihrerseits zu veränderter Expression von Adhäsionsmolekülen führen könnten.

Die extrazelluläre Matrix umgibt Zellen, stabilisiert Gewebe und reguliert Zellfunktionen. Bestandteile der ECM transduzieren Signale durch Zellmembranrezeptoren, sog. Integrine. Integrine vermitteln Änderungen der Zellmorphologie, Proliferation, Differenzierung und Apoptose in Zellen. Die Frage ob die ECM eine wichtige Rolle in der Physiologie und Tumorgenese der Hypophyse spielt, ist immer noch offen. In der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal die regulatorischen Möglichkeiten der ECM in der Hypophyse dargestellt. Es wurde der Einfluß der extrazellulären Matrix auf das Wachstum und die Zytokinsekretion von follikulostellaren Zellen, sowie Hormonsekretion, Proliferation und Signaltransduktion in kortikotropen Zellen untersucht. Desweiteren werden in dieser Arbeit Änderungen der Expression von Laminin, als auch deren mögliche funktionale Konsequenzen innerhalb der Prolaktinomgenese demonstriert. In der follikulostellaren Zellinie TtT-GF konnte gezeigt werden, daß Fibronektin und Kollagen I die Zellproliferation stimulieren. Simultan führte nur Kollagen I zu einer Erhöhung der Interleukin-6 Sekretion, welches ein bekannter Wachstumsfaktor für follikulostellare Zellen ist. Die signifikante Hemmung der Proliferation von FS-Zellen bei Kombination von Kollagen I mit einem anti-IL6-Antikörper läßt darauf schließen, daß Kollagen I die Proliferation und Zytokinsekretion von follikulostellaren Zellen reguliert. Die Fibronektin vermittelte Proliferationsteigerung scheint dagegen einem anderen Mechanismus zugrunde zu liegen. In der kortikotropen Tumorzellinie AtT-20 konnte nachgewiesen werden, daß die ACTH Sekretion durch Fibronektin, Laminin und Kollagen I inhibiert wird. Ein Reporterkonstrukt bestehend aus dem POMC Promoter und Luciferasegen zeigte ähnliche Ergebnisse, was auf eine Hemmung der ACTH Sekretion bereits auf Ebene der POMC-Transkription schließen läßt. Im Gegensatz dazu konnte keine signifikante Veränderung der ACTH Sekretion in normalen Hypophysenzellen festgestellt werden. AtT-20 Zellproliferation wurde durch Kollagen IV und Fibronektin stimuliert, wogegen Kollagen I und Laminin zu einer Inhibition führten. Parallel dazu fand eine Veränderung der Zellform statt. Ein möglicher integrinvermittelter Signalweg umfasst die Aktivierung von Rac, einer kleinen GTPase, mit der konsekutiven Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und einer runden Zellform. Es konnte gezeigt werden, daß eine Inhibition der AtT-20 Proliferation durch Laminin mit einer signifikanten Erhöhung der reaktiven Sauerstoffradikalen und einer runden Zellform einhergeht. Dieser Effekt war mit NAcetylcystein (NAC), einem ROS-Antagonisten, umkehrbar und am ehesten Rac vermittelt. Unter Kollagen IV fand ebenfalls eine Inhibition des Zellwachstums statt. AtT-20 Zellen nahmen auch hier eine runde Zellform an und produzierten, wenn auch weniger stark als Laminin und Kollagen I, ROS. Dieser Effekt war jedoch nicht durch NAC umkehrbar. Kollagen I führte dagegen zu einer Steigerung der Proliferation und ROS-Produktion, sowie zu ausgebreiteten als auch runden Zellen. Diese z.T. gegensätzlichen durch Kollagen I+IV vermittelten Effekte könnten durch simultane Aktivierung alternativer Mechanismen, wie z.B. eine integrinbedingte Aktivierung als auch Hemmung von Rezeptoren für Wachstumsfaktoren, verursacht sein. Ein weiterer, oft mit Fibronektin assoziierter Signalweg, beinhaltet die integrinvermittelte Aktivierung von Rho, einer weiteren kleinen GTPase. Die fehlende ROS Erhöhung, der Einsatz eines β1-integrin stimulierenden Antikörpers, sowie die integrinunabhängige Stimulation von Rho durch Lysophosphatidatsäure läßt auf eine Rho assoziierte Proliferationserhöhung in AtT-20 Zellen durch Fibronektin schließen. In GH3 Zellen führte Laminin zu einer Abnahme der Prolaktinsekretion und zur Inhibition der Proliferation. Im Gegensatz dazu konnten keine Veränderungen der Prolaktinsekretion in normalen Rattenhypophysenzellen beobachtet werden. Übereinstimmend zeigte sich im Dopamin2 Rezeptor defizienten Mausprolaktinom, einem Knock-Out in vivo Modell für spontane Prolaktinomentwicklung, und humanen Prolaktinom eine bereits sehr frühe Abnahme der Lamininexpression. Diese Hemmung der Lamininexpression während der Prolaktinomgenese könnte einen weiteren Faktor für erhöhte Hormonproduktion und Zellproliferation in Prolaktinomen darstellen. Die hier erstmalig beschriebenen Auswirkungen der extrazellulären Matrix auf Hypophysenzellproliferation und -hormonsekretion verdeutlichen die wichtige, aber wenig erforschte Rolle der ECM in der Hypophyse. Diese Resultate sind nicht nur neue Ansatzpunkte der Hypophysenphysiologie und -pathophysiologie, sondern lassen auch die Weitläufigkeit der unterschiedlichen regulativen Systeme innerhalb der Hypophyse erkennen.

IL-6 spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung vieler Krankheiten, ins-besondere des Plasmozytoms. Über die molekularen Mechanismen die daran be-teiligt sind, lagen allerdings bisher wenig Daten vor. Aufgrund eigener Vorarbei-ten war bekannt, dass IL-6 die Src-Kinasen Hck, Fyn und Lyn aktiviert. Ziel die-ser Arbeit war es, genauere Erkenntnisse über die genauen Mechanismen dieser Aktivierung zu gewinnen. Mittels Mutationsanalysen wurde eine „saure Domäne“ zwischen den Aminosäu-ren 771 und 811 von gp130 als Bindungsregion für die Src-Kinase Hck identifi-ziert. Dieses Bindungsmotiv wurde bisher noch nicht für gp130 beschrieben. Die Bindung von Hck an gp130 war unabhängig von den benachbarten Bindungsstel-len für Shp-2 (Y759) und STAT3 (Y767, Y814). In faktor-abhängig wachsenden Baf-B03 Zellen resultierte die Deletion der Hck-Bindungsdomäne (d 771-811) in einem deutlich reduzierten Wachstum nach Stimulation von gp130. Die Aktivität der Src-Kinase Hck war in d-771-811 Transfektanten im Vergleich zu wt gp130 exprimierenden Zellen (Eg) deutlich reduziert. In d 771-811 exprimierenden Zel-len war außerdem die Aktivierung von Erk sowie die Deaktivierung und Dephosphorylierung von Pyk2 unterbrochen. Daher scheint der Signalweg an dem Hck beteiligt ist einen wesentlichen Einfluss auf die Vermittlung von Wachstumssignalen, die über gp130 stimuliert werden, zu besitzen. Zur Zeit werden die weiteren Signale untersucht, die durch über den Hck/gp130-Komplex vermittelt werden. Da IL-6 der ein wesentlicher Wachstumsfaktor in der Entstehung des Plasmozy-toms und die Expansion von frühen hämatopoetischen Vorläuferzellen ist, sollen diese Untersuchungen zur Identifizierung krankheits-relevanter Signalproteine oder -domänen führen. Diese Signalproteine würden dann wichtige Ziele für eine molekular definierte Therapie des Plasmozytoms darstellen.