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Das Protein α-Synuklein (α-SYN) spielt eine kritische Rolle in der Pathogenese des Morbus Parkinson. So wird angenommen, dass die Aggregation dieses Proteins für die Degeneration von dopaminergen Nervenzellen des Mittelhirns und den damit verbundenen motorischen Symptomen verantwortlich ist. Während dieser pathophysiologische Zusammenhang allgemein anerkannt ist, bleibt der Einfluss von α-SYN auf nicht-motorische Systeme des Gehirns und somit auf prämotorische Symptome, wie die häufig früh im Krankheitsverlauf auftretende Riechstörung, relativ unerforscht. Der Riechkolben bildet die erste zentrale Stelle für die Verarbeitung von Geruchseindrücken und stellt eine von wenigen Gehirnregionen mit einer außergewöhnlich hohen neuronalen Plastizität dar, da er kontinuierlich mit neuen adult-geborenen Nervenzellen versorgt wird. Selbst im erwachsenen Gehirn - wenn auch in geringerer Anzahl - wandern in diese Region neuronale Vorläuferzellen aus der subventrikulären Zone (SVZ) und dem rostralen migratorischen Strom (RMS) ein, die in lokale Interneurone ausdifferenzieren und in bestehende Netzwerke integrieren. Dabei bilden neue Nervenzellen funktionelle Synapsen mit bereits vorhandenen Neuronen aus und tragen zur Riechwahrnehmung bei. Aufgrund seiner Funktion an der Synapse könnte α-SYN insbesondere einen Einfluss auf die Reifung und Integration von adult-geborenen Neuronen mit möglichen pathophysiologischen Konsequenzen für den Geruchssinn haben. Um die Plastizität im Riechkolben von transgenen α-SYN Mäusen zu untersuchen, eignet sich besonders die Zwei-Photonen-Mikroskopie, da mit dieser Technik neuronale Strukturen bis hin zu einzelnen Synapsen im intakten neuronalen Netzwerk der lebenden Tiere über mehrere Tage bis Monate verfolgt werden können. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Riechkolben des verwendeten Mausmodells histopathologisch und funktionell untersucht. Die transgenen A30P α-SYN Mäuse wiesen pathologische α-SYN Ablagerungen in Mitralzellen auf, und zeigten Störungen in der feinen Geruchsdiskriminierung. Anschließend wurde eine Subpopulation von adult-geborenen Neuronen, dopaminerge periglomeruläre Neurone, die bekannterweise sensibel auf α-SYN reagieren, genetisch markiert. Mittels intravitaler Zwei-Photonen-Mikroskopie wurde der neuronale Umsatz, der kontinuierliche Neugewinn und Verlust an dopaminergen Nervenzellen, in A30P α-SYN und Wildtypmäusen über einen Zeitraum von 2,5 Monaten beobachtet. Dabei wurde kein Unterschied in der Anzahl an Zellen gemessen, die ihren Zielort im Riechkolben erreichen, und möglicherweise in das Netzwerk integrieren. In den transgenen α-SYN Mäusen wiesen diese Neurone jedoch eine signifikant verkürzte Überlebensspanne auf, was insgesamt in einem Nettoverlust an Neuronen in der Glomerulärzellschicht resultierte. Interessanterweise waren von dem Zelluntergang vor allem adult-geborene Neurone, die erst kürzlich ins Netzwerk integrierten, betroffen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die frühen Schritte der neuronalen Eingliederung und Differenzierung in einen dopaminergen Phänotyp in A30P α-SYN Mäusen nicht beeinträchtigt sind, sondern vielmehr ihr längerfristiges Fortbestehen und Überleben in dem olfaktorischen Netzwerk. Möglicherweise trägt diese instabile Integration und damit gestörte Homöostase von funktionellen neuen Neuronen zu der verminderten Fähigkeit der Geruchsdiskriminierung in A30P α-SYN Mäusen bei. Um die der Riechstörung zugrunde liegenden pathophysiologischen Veränderungen weiter aufzuklären, wurde im zweiten Teil der Arbeit der Einfluss von aggregations-anfälligem A30P α-SYN auf die strukturelle und funktionelle Entwicklung von Körnerzellen, die 95% der adult-geborenen Neurone darstellen, untersucht. Während die biologischen Eigenschaften und physiologischen Mechanismen von Körnerzellen mit ihrer Rolle bei der Verarbeitung von olfaktorischen Eindrücken weitestgehend aufgeklärt sind, ist nur wenig über die synaptische Funktion und strukturelle Plastizität dieser adult-geborenen Neurone unter pathologischen Bedingungen bekannt. Deshalb wurde im Folgenden die Funktionsweise von adult-geborenen Körnerzellen an dendrodendritischen Synapsen mit stabilen Mitralzellen, die pathologisch verändertes α-SYN akkumulieren, genauer charakterisiert. Diese synaptischen Verbindungen sind von wesentlicher Bedeutung für die Geruchsdiskriminierung. Dazu wurden die gesamten dendritischen Bäume einzelner Nervenzellen mittels zeitlich kodierter lentiviraler Transduktion markiert und chronisch mikroskopiert, wobei einzelne dendritische Spines über mehrere Wochen wiederholt aufgesucht und in hoher Auflösung aufgezeichnet wurden. Adult-geborene Körnerzellen in A30P α-SYN Mäusen waren durch eine reduzierte Komplexität des Dendritenbaumes und eine erniedrigte Spineplastizität, bedingt durch einen verminderten natürlichen Zugewinn an dendritischen Spines während der kritischen Phase der Nervenzellreifung, gekennzeichnet. Dieses Spinedefizit blieb in ausgereiften und integrierten Körnerzellen bestehen. Funktionell waren die unvollständig gereiften Körnerzelldendriten durch eine signifikant verminderte elektrische Kapazität und eine gesteigerte intrinsische Erregbarkeit und Reaktionsfreudigkeit auf depolarisierende Eingangssignale gekennzeichnet, während der Spineverlust mit einer verminderten Frequenz von erregenden postsynaptischen Miniaturströmen (mEPSCs) korrelierte. Die in dieser Arbeit beschriebenen, durch A30P α-SYN vermittelten, Veränderungen der adult-geborenen Neurone wirken sich folglich störend auf die Verarbeitung von olfaktorischen Inputs aus, und könnten deshalb von pathophysiologischer Relevanz für das Verständnis von Riechstörungen in frühen Stadien des Morbus Parkinson sein. Um diesen Veränderungen therapeutisch entgegenzuwirken, wurde den transgenen Mäusen über mehrere Monate eine Substanz mit anti-aggregativen Eigenschaften verabreicht. Diese zeigte keinen therapeutischen Effekt auf das Überleben und die Spinedichte von adult-geborenen Neuronen in A30P α-SYN Mäusen. Insgesamt liefert diese Arbeit neue, fundamentale Einblicke in die A30P α-SYN-abhängige Regulation der strukturellen Plastizität als ein pathophysiologisches Korrelat für Morbus Parkinson.

Ziel der Arbeit war die Untersuchung exekutiver Funktionen, in diesem Fall der Inhibition und der Volition, also der freien Entscheidung mittels simultaner EEG- und fMRT-Datenerhebung. Mit dem EEG lassen sich Datensätze mit einer hohen zeitlichen Auflösung generieren. Als neurophysiologisches Korrelat auf einen Stimulus erhält man sog. Ereignis korrelierte Potentiale (EKPs), die nach einer bestimmten Zeitdauer nach Stimuluspräsentation auftreten. Die räumliche Auflösung dieser Methode ist jedoch stark limitiert. Andererseits erhält man mit der fMRT Datensätze mit einer hohen räumlichen, jedoch geringen zeitlichen Auflösung. Mittels einer neuen Methode, der sog. Single-Trial-Koppelung können Datensätze generiert werden, die beide Modalitäten miteinander vereinen. Somit können Rückschlüsse über die zeitliche Aktivierung von Hirnarealen gezogen werden.

Das leichte Schädelhirntrauma stellt in der Altersgruppe zwischen dem 15. und dem 25. Lebensjahr mit einer Inzidenz von 600 Personen/100000 Gesamtbevölkerung in Deutschland eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen dar. 10-20% der Betroffenen leiden an chronischen posttraumatischen Leistungseinbussen, ohne zerebral einen makroskopisch erkennbaren Schaden aufzuweisen. In dieser Dissertation konnte im experimentellen Tiermodell des leichten Schädelhirntraumas erstmals der Verlust von Basalmembranbestandteilen als ein mikroskopisches Korrelat im Sinne einer deutlichen Störung der für die normale Funktion des Gehirns notwendigen Blut-Hirn-Schranke gezeigt werden. Dieses mikroskopische Korrelat äusserte sich in der Zerstörung der Integrität der Basalmembran und ihrer Verankerung mittels Integrinen in der extrazellulären Matrix. 24 Stunden nach einem milden Flüssigkeits-Perkussions-Trauma zeigte der Kortex der Ratten einen Verlust von 31 ± 6% (p < 0,03) des Basalmembran-bestandteiles Kollagen Typ IV im Western Blot gegenüber der nicht-traumatischen Seite und bestätigte somit den bereits in Vorarbeiten in der Immunhistochemie festgestellten Verlust von 19 ± 4% (p < 0,009) der gefärbten Kollagenfläche, als auch mit 29 ± 6% (p < 0,02) der Reduktion der Gesamtanzahl der durch Kollagen identifizierten Mikrogefäße. Dieser Verlust war nach 12 Stunden Überlebenszeit erst als Trend zu sehen und erst nach 24 Stunden Überlebenszeit signifikant. Der beobachtete Verlust war auf den Kortex der Traumaseite beschränkt, das heißt die Basalganglien blieben unbeschädigt. Verglichen mit ischämischen Veränderungen nach MCAO/R (Verschluss der Arteria cerebri media und Reperfusion) war der Kollagen Typ IV Verlust im milden SHT weniger ausgeprägt, als auch von einem unterschiedlichen Verteilungsmuster, da im MCAO/R der mikrovaskuläre Basalmembranschaden hauptsächlich in den Basalganglien zu finden ist, im experimentellen SHT jedoch in kortikalen Arealen. Auch im Bereich der Verankerung der Basalmembran fand sich ein ausgeprägter Verlust der Zell-Adhäsions-Molekül Untergruppe genannt Integrine. Die untersuchten Integrinuntereinheiten α1, α6 und β1 finden sich entlang des Endothels der kleinen hirnversorgenden Gefäße. Als direkte Folge auf ein moderates Schädelhirntrauma in der Ratte treten hier deutliche Verluste auf. Die mit α1-Integrin Antikörper durchgeführte Immunhistochemie zeigte von allen drei untersuchten Integrinsubgruppen die stärkste Reduktion: Die angefärbte maximale Fläche nahm sowohl in der 12-Stunden-Überlebensgruppe, als auch in der 24-Stunden-Überlebensgruppe signifikant gegenüber der nicht-traumatischen Seite ab. Die 12-Stunden-Gruppe erfuhr eine Reduktion der maximalen α1 Integrinfläche um 8 ± 2% (p < 0,01; Abbildung 30), die 24-Stunden-Gruppe sogar eine Reduktion der maximalen α1-Integrinfläche um 13 ± 2% (p < 0,001). Die ebenfalls untersuchte α1 Integrinintensität nahm in einem vergleichbarem Maß signifikant ab, in der 12-Stunden-Überlebensgruppe um 8 ± 1% (p < 0,01), in der 24-Stunden-Überlebensgruppe um 14 ± 2% (p < 0,01). Etwas weniger stark ausgeprägt und erst nach 24 Stunden Überlebenszeit signifikant, folgten die beiden Integrinuntereinheiten β1 und α6 mit 12 ± 2% (p < 0,005) respektive 8 ± 2% (p < 0,05) Verlust der gefärbten Integrinfläche, sowie 10 ± 3% (p < 0,05) respektive 7 ± 1% (p < 0,005) Verlust der Integrin Färbeintensität. Dieser Effekt konnte nur in kortikalen Arealen des Gehirns entdeckt werden, wie bereits zuvor die Schäden der Basalmembran, und war auch im Zeitverlauf parallel zum Verlust von Kollagen Typ IV. Auch war, verglichen mit ischämischen Veränderungen nach MCAO/R, der Integrinverlust im milden SHT weniger ausgeprägt und von einem unterschiedlichen Verteilungsmuster. Die vorbeobachteten Verluste dieser Integrinuntereinheiten (entsprechend Kollagen Typ IV) werden nach MCAO/R hauptsächlich in den Basalganglien gefunden, im experimentellen SHT jedoch in kortikalen Arealen. Als ursächlich für die beobachteten und deutlichen Schäden der mikrovaskulären Basalmembran des Gehirns auch nach dem milden experimentellen Schädelhirntrauma wäre am ehesten die Aktivierung der Matrix-Metallo-Proteasen als einer der drei Hauptwege der Proteolyse (Plasminogen-Plasmin-System, Matrix-Metallo-Proteasen und Inflammation) zu vermuten. Zudem könnten auch die Basalmembranbestandteile selbst, die als Reaktion auf ein Trauma freigesetzt werden, insbesondere Untereinheiten von Kollagen Typ IV, verborgene Bindungsstellen zur Signalvermittlung präsentieren, welche eine Kaskade von intrazellulären Zerstörungsmechanismen anstossen könnten. Zukünftige Untersuchungen sollten sich daher auf die drei bisher bekannten proteolytischen Hauptwege, sowie die Basalmembranbestandteile selbst und ihre Auswirkungen auf die Regeneration der Mikrogefäße stützen, um ein besseres Verständnis für die in den Verlust von Basalmembran involvierten Prozesse während eines Schädelhirntrauma zu entwickeln. Zukünftige Therapien des leichten bis moderaten experimentellen Schädelhirntraumas sollten daher möglicherweise bereits während der akutmedizinischen Versorgung in Betracht gezogen werden. Man sollte anhand der Ergebnisse dieser Dissertation in Betracht ziehen, dass die hier vorgestellte Studie auch im milden experimentellen Schädelhirntraumamodell bereits zum frühen Zeitpunkt von 24 Stunden Überlebenszeit stabil signifikante Verluste von Basalmembranbestandteilen nachweisen konnte. Therapeutische Strategien sollten sich daher auch nach mildem Schädelhirntrauma auf eine Wiederherstellung der endothelialen Basalmembran konzentrieren, insbesondere um die oben beschriebenen Folgeschäden durch im Blut gelöste Bestandteile der Basalmembran, ihre Interaktion mit Integrinen und den nachfolgenden intrazellulären Signalkaskaden zu unterbinden. Optimalerweise sollten diese Strategien bereits für den akutmedizinischen Zeitpunkt geplant werden.

Die Mineralisierungsverteilung der subchondralen Knochenplatte ist das Korrelat der langfristigen mechanischen Beanspruchung eines Gelenkes und erlaubt damit Aussagen zur Funktionsweise und zur Mechanik eines Gelenkes. Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmals eine Analyse der physiologischen Beanspruchungsverteilung des unteren Kopfgelenkes (C1–C2) und des Wirbelgelenkes C2–C3 an Patienten durchgeführt. Mittels CT-Osteoabsorptiometrie (CT-OAM) wurden „Densitogramme“, also Darstellungen der Mineralisierungsverteilung von 72 Facies articulares superiores axis, 72 Facies articulares inferiores axis, 76 Facies articulares inferiores atlantis, 36 Facies articulares anteriores dentis, 36 Facies articulares posteriores dentis und 38 Foveae dentis erstellt. Die Sortierung und Gruppeneinteilung der Densitogramme erfolgte entsprechend der Lage und Anzahl der Maxima der subchondralen Mineralisierung. Die Hauptmineralisierung der Facies articularis inferior axis lag in den peripheren Bereichen. Ein Klaffen der Wirbelgelenke im Segment C2–C3, auch bei kleinen Bewegungen, und ein peripherer Durchstoßpunkt der Kraftresultierenden sind hierfür die entscheidenden Faktoren. Die Gelenkflächen der Articulatio atlantoaxialis lateralis wiesen fast ausnahmslos dorsal eine erhöhte Mineralisierung auf. Etwas mehr als die Hälfte aller Gelenkflächen zeigte an beiden Gelenkpartnern zusätzlich ein zentrales Dichtemaximum. Diese Verteilung wird wesentlich durch ein passives Verhalten des Atlas verursacht. Die Facies articularis anterior dentis zeigte meist ein zentrales Dichtemaximum und zusätzlich periphere Nebenmaxima, während auf der Fovea dentis atlantis eine zirkulär erhöhte Mineralisierung oder eine kaudale Zone höherer Mineralisierung zu sehen war. Da der Atlas eine große Bewegungsfreiheit durch Rotation und passive Sagittalbewegungen hat, trifft die Kraftresultierende dort sehr variabel auf. Dadurch bleibt die Beanspruchung auf der Facies articularis anterior dentis weitgehend auf den zentralen Bereich beschränkt, während sie auf der Fovea dentis in periphere Bereiche wandert.

Als zentrales Achsenorgan des menschlichen Skelettes und aufgrund ihrer wesentlichen Bedeutung für die aufrechte Körperhaltung des Menschen sind Morphologie, Funktion und Degenerationserscheinungen oder Verletzungen der Wirbelsäule seit Jahrzehnten von besonderem Interesse in der medizinischen Forschung. Um den Kraftfluss durch Wirbelkörper und Bandscheiben bei Gesunden zu untersuchen, werden bis heute verschiedenste Studienmodelle entwickelt. Diese präsentieren jedoch meist nur begrenzte Ergebnisse, weil aufgrund der Komplexität der Bewegungen, der Zusammensetzung aus vielen Einzelgelenken und nicht zuletzt des Einflusses durch Muskeln und Bändern der Kraftfluss nicht realitätsnah dargestellt werden kann. Ausgehend von der Tatsache, dass die Verteilung der subchondralen Mineralisierung das biologische Korrelat der Langzeitbeanspruchung einer Gelenkfläche darstellt, war das Ziel dieser Studie, individuelle Mineralisierungsmuster der einzelnen Wirbelkörperendplatten der gesamten Wirbelsäule beim gesunden Menschen darzustellen und den jeweiligen Kalziumgehalt einer Endplatte zu bestimmen, um dann auf die Beanspruchung rückschließen zu können. Zu diesem Zweck wurden 10 möglichst gering degenerierte Wirbelsäulen von Leichen entnommen. Mit Hilfe der CT-Osteoabsorptiometrie (CT-OAM) wurde die subchondrale Mineralisierungsverteilung der Deck- und Grundplatten dargestellt und in standardisierten kartographischen Ansichten die Lage der Dichtemaxima dargestellt. Mittels quantitativer CT-OAM (qCT-OAM) wurde der Kalziumgehalt der Endplatten ermittelt und durch Einbeziehung der Endplattenfläche der relative Kalziumgehalt berechnet, wodurch intra- und interindividuelle Vergleiche möglich wurden. Der absolute Kalziumgehalt der Endplatten nahm – ebenso wie die Endplattenfläche – von kranial nach kaudal zu, woraus sich ein annähernd gleichbleibender relativer Kalziumgehalt in Hals-, Brust- und Lendenwirbelsäule ergab. Dies galt für alle untersuchten Wirbelsäulen gleichermaßen, obwohl es deutliche interindividuelle Unterschiede hinsichtlich des Kalzifizierungsgrades gab. Der Kalziumgehalt der Deck- und Grundplatte des Einzelwirbelkörpers unterschied sich bei Brust- und Lendenwirbelkörpern – im Gegensatz zu den Halswirbelkörpern – signifikant. Innerhalb des Wirbelkörpers fanden wir eine Zunahme der Mineralisierung. Im Gegensatz dazu fanden wir in thorakalen und lumbalen Bewegungssegmenten eine signifikante Mineralisierungsabnahme: die kranial einer Bandscheibe gelegene Grundplatte ist geringer mineralisiert als die kaudal gelegene Deckplatte. Wir vermuten, dass die Zunahme der Mineralisierung innerhalb des Wirbelkörpers u.a. durch zusätzliche Lastaufnahme über die in den Wirbelkörper einstrahlenden Wirbelpedikel entsteht. Diese sind je nach Körperhaltung und Durchstoßpunkt der Kraftresultierenden am Kraftfluss durch die Wirbelsäule beteiligt. Die Abnahme der Mineralisierung über eine Bandscheibe hinweg resultiert vermutlich aus deren Verformung bei Belastung. Im Falle degenerierter Bandscheiben konnten wir zeigen, dass diese Last offensichtlich unvermindert an kaudale Wirbelkörper weitergeleitet wird, wodurch es zu einer Mineralisierungszunahme der kaudal gelegenen Deckplatte kommt. Die differenten Ergebnisse der Halswirbelsäule könnten auf dem konvexbogigen Aufbau der Endplatten und der bereits in jungen Jahren ausgebildeten Uncovertebralgelenke durch Spaltenbildung der Bandscheiben beruhen, weshalb keine Lastminderung durch Verformung der Bandscheiben erfolgt. Die flächenhafte Mineralisierung, dargestellt in den Densitogrammen der CT-OAM, zeigte charakteristische Häufungen der Stellen höherer Mineralisierung. Die Endplatten der Halswirbelsäule wiesen vor allem posterolateral eine höhere Mineralisierung auf. In der Brustwirbelsäule dominierten gleichmäßig zirkuläre Mineralisierungsmaxima, während lumbal überwiegend dorsal Stellen höherer Mineralisierung lokalisiert waren. Die Übergänge zwischen Hals-, Brust- und Lendenwirbelsäule waren fließend. Weil sich die Lage des jeweiligen Rotationszentrums einer Bewegung aus dem Winkel der Wirbelpedikel zum Wirbelkörper und aus der variablen Belastung der Bandscheibe ergibt, unterscheiden sich die Hauptbelastungszonen der Endplatten je nach Lage in der Wirbelsäule. Aufgrund der zusätzlichen Einflussnahme der unterschiedlichen Bewegungsgrade der einzelnen Wirbelsäulenabschnitte konnten wir nachweisen, dass es charakteristische regionale (zervikal – thorakal – lumbal) Verteilungsmuster der Hauptbelastungszonen der Wirbelkörperendplatten gibt. Entsprechend der beschriebenen Mineralisierungsmuster verläuft eine Achse der Hauptbeanspruchung durch die Wirbelsäule. Diese verändert sich fließend von dorsolateral im Halsbereich nach gleichmäßig zirkulär auf Höhe der Brustwirbelsäule und schließlich wieder dorsolateral im lumboskralen Bereich. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zeigen, dass es beim Lebenden charakteristische Beanspruchungsmuster der Wirbelsäule gibt, welche nur durch Berücksichtigung aller am Achsenorgan beteiligten Strukturen verstanden werden können. Die klinische Erfahrung, dass bevorzugt Deckplatten der Hals- und Lendenwirbelsäule frakturieren können wir erstmals morphologisch begründen.

Eines der größten Probleme bei der Behandlung suizidaler Patienten ist die mangelnde Vorhersehbarkeit und Kontrolle sui-zidaler Handlungen. Ziel dieser Dissertation war es, spezifische, von psychiatrischen Diagnosen unabhängige Persönlichkeitseigenschaften zu identifizieren, die mit suizidalem Verhalten assoziiert sind. Dabei kann die Erfassung solcher Persönlichkeitsvariablen sowohl bei der Suche nach einer genetischen Prädisposition suizidalen Verhaltens, als auch zur Risikoabschätzung und Suizidprävention von klinischem Interesse sein. Im Rahmen der Studie wurden 61 Patienten der Psychiatrischen Klinik der Ludwig-Maximilians Universität München, die im Verlauf ihrer Krankengeschichte mindestens einen Suizidversuch durchgeführt hatten, mit 167 psychiatrisch gesunden Kontrollprobanden aus der Bevölkerung Münchens verglichen. Für eine einheitliche und vergleichbare Datenerhebung der suizidalen Handlungen, wurde die Intent Score Scale (Pierce, 1981) und die Basisdokumentation suizidalen Verhaltens (Kulessa et al., 1987) eingesetzt. Soziodemographische Daten der Studienteilnehmer wurden mit spezifischen Anamnesebögen erhoben. Die Persönlichkeitsmerkmale der Studienteilnehmer wurden mit Hilfe des NEO-Persönlichkeitsinventar-R (NEO-PI-R), des Brown-Goodwin Assessment for History of Lifetime Aggression (BGA-HLA) des Buss-Durkee Hostility Inventory (BDHI) und der Barratt Impulsiveness Scale (BIS-5) erfasst. Der soziodemographische Vergleich von Kontroll- und Suizidgruppe zeigte entsprechend der epidemiologischen Datenlage früherer Suizidstudien (Möller et al., 2003) ein jüngeres Durchschnittsalter und einen höheren Anteil Lediger unter den Probanden der Suizidgruppe. Bei der Auswertung der Ergebnisse des NEO-PI-R zeigten sich in der Testdimension Neurotizismus einschließlich der dazugehörigen Unterskalen hochsignifikant höhere, in den Testdimensionen Extraversion und Gewissenhaftigkeit signifikant niedrigere Mittelwerte bei den Probanden der Suizidgruppe. Unter den Probanden der Suizidgruppe zeichneten sich wiederum diejenigen mit einer positiven Suizidfamilienanamnese durch signifikant höhere Neurotizismuswerte aus. Trotz der Einschränkung dieser Ergebnisse durch die Untersuchung von Griens et al. (2002), scheint Neurotizismus eine Persönlichkeitseigenschaft zu sein, die in mit Suizidalität belasteten Familien gehäuft auftritt und entweder ein gemeinsames genetisches Korrelat vermuten lässt oder einem erlernten Verhaltensmuster dieser Familien entspricht. In umgekehrter Weise könnte eine hohe Ausprägung des Persönlichkeitsmerkmals der Gewissenhaftigkeit einen protektiven Faktor für suizidales Verhaltens darstellen, zumal die Auswertung der Ergebnisse des Brown-Goodwin Assessment for History of Lifetime Aggression (BGA-HLA), wonach Probanden der Suizidgruppe eine signifikant höhere Konfliktbereitschaft und häufiger konfrontative Verhaltensweisen zeigen, und somit weniger diszipliniert und angepasst sind, in eine ähnliche Richtung weist. Ebenso lässt sich auch die Auswertung des Buss-Durkee Hostility Inventory (BDHI) einordnen, die unter den Probanden der Suizidgruppe eine höhere Bereitschaft zu körperlichen Auseinandersetzungen (Tätlichkeit) und eine Neigung mit unkontrollierten negativen Affekten zu reagieren (Reizbarkeit), nachweisen konnte. Die vielfach postulierte These, dass Suizidalität mit impulsivem Verhalten oder einer Störung der Impulskontrolle einhergeht, konnten wir nach Auswertung der Daten der Barratt Impulsiveness Scale nicht bestätigten. Somit scheint die Neigung einer Person zu suizidalem Verhalten im Rahmen psychiatrischer Erkrankungen entsprechend dieser Studie weniger die Folge unreflektierten, impulsiven Verhaltens, sondern eher das Ergebnis gesteigerter Konfliktbereitschaft und Reizbarkeit, beziehungsweise die Folge einer mangelnden Fähigkeit Konflikte lösen zu können, vor dem Hintergrund eingeschränkter Gewissenhaftigkeit und mangelnder Selbstdisziplin zu sein.

Das stabile Halten und Bewegen eines Gegenstandes setzt die feine Regulation der Griffkraft zum Ausgleich von auftretenden Lasten (z.B. Objektgewicht, bewegungsinduzierte Trägheitskräfte, extern erzeugte Lasten)voraus. Durch eine vermutliche interne Repräsentation der dynamischen Kräfte im Fall von selbst produzierten Obbjektbewegungen, werden Laständerungen durch parallele und somit prädiktive Modulationen der Griffkraft ausgeglichen. Als ein anatomisches Korrelat wird das Kleinhirn angenommen. In vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass zerebelläre Läsionen die Regulation der Griffkraftamplitude, sowie die Präzision der Griffkraftmodulation verschlechtern. Um die Rolle des Kleinhirns bei Griffkraftregulationen während intern sowie extern generierter Lasten genauer zu betrachten, wurden 8 Patienten mit unterschiedlichen Kleinhirnläsionen (5 globale und 3 fokale Schädigungen)untersucht. Zur Analyse der Griffkraftregulation auf intern generierte Lasten wurden alltägliche Objektmanipulationen durchgeführt. Dabei handelte es sich um das Ergreifen und Bewegen eines zylindrischen Messobjektes in Form diskreter Auf- und Abbewegungen. Um weitere dynamische Aspekte der griffkraftregulation zu betrachten,erfolgten zusätzlich kontinuierliche Auf- und Abbewegungen in drei sich steigernden Geschwindigkeiten. In einer zusätzlichen Aufgabe wurde die Adaptation der Griffkraftregulation auf ein unbekanntes externes Lastprofil untersucht. Die Patienten sollten ein in der Hand gehaltenes Objekt gegen eine zeitlich variable widerstandkraft (Last) stabilisieren. Das Lastprofil hatte wiederkehrenden Verlauf. Als Testobjekt fungierte ein kabelloses zylindrisches Manipulandum, ausgestattet mit Kraft- und Beschleunigungssensoren. Gemessen wurden die Griffkraft, mit der das Objekt gehalten wurde, und die Objektbeschleunigungen, aus welchen die Lastkräfte berechnet wurden. Die Auswertung der Leistungen bezog sich auf die Griffkraftskalierung, die Modulation, die Präzision der Griffkraft-Lastkopplung sowie die zeitlichen Aspekte, die sich bei prädiktiver und reaktiver Griffkraftregulation charakteristisch unterscheiden. Die Ergebnisse zeigten, dass lokale als auch globale Kleinhirnläsionen zu einer erhöhten Griffkraftskalierung bei Objektmanipulationen führen. Der Anstieg des Griffkraft-Lastverhältnisses bei intern als auch extern generierten Lasten kann als eine Kontrollstrategie der Patienten beschrieben werden, um eventuelle motorische Defizite im Rahmen ihrer Erkrankung auszugleichen. Es zeigte sich allerdings kein statistischer Zusammenhang zwischen dem Ataxie-Score der Patienten und der Krafterhöhung. Eine effiziente Objektmanipulation ist ebenso durch die Modulation der Griffkraft und somit die dynamische Änderung der Griffkraft mit dem auftretenden Lastprofil gekennzeichnet. Die Patienten modulierten die Griffkraft sowohl bei intern, als auch bei extern generierten Lasten. Änderungen der Lasten konnten somit von den Patienten durch Anpassungen der Griffkräfte kompensiert werden. Obwohl die Patienten somit auf Veränderungen der Lasten reagierten, zeigten vor allem Patienten mit globaler Kleinhirnläsion sowie Läsionen des Nucleus dentatus Defizite im Bereich der präzisen Griffkraft-Lastkopplung. Bei der Durchführung alltäglicher Objektmanipulationen, als auch bei der Adaptation auf ein unbekanntes Lastprofil, wiesen die Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen geringere Korrelationswerte zwischen Griffkraft und Lastverlauf, als Maß der Präzison der präzisen Griffkraftregulation, auf. Die unpräzise Anpassung des Griffkraftverlaufes an den Lastverlauf kann auf eine Beeinträchtigung eines internen Modells der Bewegungskontrolle basieren, welches im Kleinhirn vermutet wird. Hinsichtlich der zeitlichen Korrelation von Griff- und Lastkraft zeigte sich, dass die antizipatorische Steuerung der Griffkraft bei zerebellärer Schädigung erhalten blieb. Die Griff- und Lastkraft wurde während der Durchführung diskreter und zyklischer Objektbewegungen synchron moduliert ohne wesentliche Phasenverschiebung. Auch bei der Adaptation an ein neues Lastprofil zeigte sich eine erhaltene Feedforward-Regulation der Griffkraft nach Läsion des Nucleus dentatus als auch bei globaler Atrophie des Kleinhirns. Schädigungen im Bereich der PICA jedoch resultierten bei der Adaptation auf extern generierte Lasten mit einer reaktiven Griffkraftregulation. Eine prädiktive Regulation der Griffkraft konnte somit nicht etabliert werden. Hingegen zeigten sich bei diesem Patienten erhaltene Leistungen im Bereich der Griffkraftskalierung, Modulation und präzisen Griffkraft-Lastkopplung mit Anwendung einer Feedforward-Regulation bei der Adapataion an intern generierte Lasten. Diese Befunde legen Nahe, dass das Kleinhirn nicht oder nicht alleine für die Feedforward-Kontrolle von motorischen Kommandos zuständig ist. Alternativ kann diese Funktion möglicherweise sehr robust sein und auch von residualen zerebellären Strukturen übernommen werden. Schliesslich besteht die Möglichkeit einer Redundanz und Kompensation der originär zerebellären Funktion durch extrazerebelläre Strukturen. Die Beobachtung, dass anders als bei kontinuierlichen zyklischen Bewegungen, initial bei einer diskreten auf-oder abwärts-gerichteten Bewegung bei den Patienten ein zeitliches Defizit auftrat, ist mit diesen Hypothesen kompatibel. Demnach benötigen die Patienten anders als gesunde Kontrollpersonen Zeit und zusätzliche Informationen für die Feedforward Kontrolle. Die Ergebnisse zeigen auf eine klare Beteiligung des Kleinhirns an der prädiktiven und reaktiven Griffkraftregulierung und demonstrieren, dass unterschiedliche Aspekte der Regulierung feiner Fingerkräfte mittels spezifischer Mechanismen kontrolliert werden. Zwar zeigen sich Hinweise auf eine funktionell anatomische Zuordnung, jedoch ist es schwierig, aufgrund der Komplexität der Bewegungskontrolle und der Vernetzung der zentralnervösen Strukturen untereinander klare Rückschlüsse zu ziehen. Ebenso handelt es sich hier um Untersuchungsergebnisse einer nur geringen Anzahl von Patienten mit isolierten Kleinhirnschädigungen, sodass auch die Gruppengrösse eine genaue Bestimmung des anatomischen Korrelats der Griffkraftsteuerung schwierig macht.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, auf welche Art und Weise das endogene Cannabinoidsystem die Extinktion konditionierter Furcht vermittelt. Dabei gliedert sich diese Arbeit in vier Teile. Der erste Teil beschäftigt sich mit der Modulation intrazellulärer Signalkaskaden durch den CB1 Cannabinoidrezeptor während der Extinktion konditionierter Furcht. Dafür wurden CB1 Cannabinoidrezeptor-knockout Mäuse einer Furchtkonditionierung und deren Extinktion unterzogen und danach der Phosphorylierungsstatus der Kinasen p42, p44 sowie der Proteinkinase B und das Expressionslevel der Phosphatase Calcineurin im basolateralen und zentralen Nucleus der Amygdala, im ventromedialen präfrontalen Cortex sowie im dorsalen und ventralen Hippocampus dieser Tiere gemessen. Die untersuchten Enzyme zeigten sich in diesen Hirnregionen, die in die Extinktion konditionierter Furcht involviert sind, im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen unterschiedlich reguliert. Diese Studie legt den Schluss nahe, dass Endocannabinoide die Extinktion konditionierter Furcht über die Modulation intrazellulärer Signalkaskaden vermitteln, die in Abhängigkeit von der jeweiligen Hirnstruktur unterschiedlich einbezogen sind. Da bisherige Arbeiten zur allgemeinen Rolle von CB1 in verschiedenen Lernaufgaben kontroverse Ergebnisse lieferten und allein die Einbeziehung des Endocannabinoidsystems in die Extinktion konditionierter Furcht übereinstimmend gezeigt wurde, wird im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht, inwieweit sich die Furchtkonditionierung von anderen Lernparadigmen unterscheidet. In diesem Zusammenhang wurde in der vorliegenden Arbeit erstmalig nachgewiesen, dass die bei der Furchtkonditionierung auftretende unabdingbare, stark aversive Situation neben der klassischen Konditionierung auch eine Stress-Sensitivierung hervorrufen kann. Hierfür wurde gezeigt, dass bereits die Applikation eines milden elektrischen Fußschocks per se ausreicht, um eine unspezifische Erhöhung der Reaktivität des Tieres zu erzielen. Auf der Verhaltensebene zeigten schocksensitivierte Tiere beispielsweise eine Furchtreaktion auf Töne, wie sie ebenfalls für die Furchtkonditionierung verwendet wurden, aber auch ein verstärktes angstähnliches Verhalten im Hell-Dunkel-Meidetest. In einer Reihe von Experimenten wurde demonstriert, dass sich diese Erhöhung der Furchtantworten nach Applikation eines Fußschocks nicht auf eine Kontextgeneralisierung, d.h. auf kontextuelles assoziatives Lernen, zurückführen lässt. So zeigten auch Mäuse, die eine Furchtkonditionierung erfahren hatten, neben der Furchtreaktion auf den konditionierten Tonreiz ein verstärktes angstähnliches Verhalten im Hell-Dunkel-Meidetest, was unterstreicht, dass während einer Furchtkonditionierung nicht nur assoziative, sondern auch nicht-assoziative Lernvorgänge, wie die Sensitivierung, induziert werden. Ähnliches gilt für die Extinktion der Furchtkonditionierung, die in derzeitigen Modellen als neue inhibitorische Assoziation zwischen konditioniertem Stimulus und dem Ausbleiben des vorhergesagten ‚Bestrafungsreizes’ beschrieben wird. In der vorliegenden Arbeit wurde dargelegt, dass nicht-assoziative Habituationsprozesse, die bei wiederholter Präsentation des konditionierten Stimulus auftreten, ebenfalls zur Extinktion konditionierter Furcht beitragen. Dieses erstmalig gezeigte Zusammenspiel assoziativer und nicht-assoziativer Prozesse bei der Akquisition und Extinktion konditionierter Furcht wurde in der ‚Zwei-Komponenten-Theorie’ zum Gedächtnis konditionierter Furcht zusammengefasst. Da vorhergehende Studien die Involvierung des Endocannabinoidsystems in die Extinktion konditionierter Furcht belegten, wurde im dritten Teil der vorliegenden Arbeit untersucht, ob Endocannabinoide assoziatives Extinktionslernen oder Habituationsprozesse modulieren. In einer Reihe von Experimenten wurde gezeigt, dass der CB1 Cannabinoidrezeptor assoziatives Sicherheitslernen nicht beeinflusst – für Habituationsprozesse jedoch erforderlich ist. In einigen Experimenten konnte kein Einfluss des CB1 Cannabinoidrezeptors auf die Kurzzeitanpassung festgestellt werden, dennoch vermittelte der CB1 Cannabinoidrezeptor generell, d.h. auch in diesen Fällen, Langzeithabituation an aversive Situationen. Dies deutete darauf hin, dass das Endocannabinoidsystem Kurzzeitanpassung und Langzeithabituation über verschiedene Mechanismen vermittelt. Zusammenfassend wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit das endogene Cannabinoidsystem als erstes molekulares Korrelat der Habituationskomponente der Furchtextinktion identifiziert. Um die unterschiedliche Einbeziehung des Endocannabinoidsystems in die Kurzzeitanpassung an aversive Situationen besser zu verstehen, wurde im letzten Teil der Arbeit die Aversivität der Testsituation, d.h. die Intensität der Fußschocks während der Sensitivierung, systematisch verändert und danach die akute Furchtreaktion auf einen Ton gemessen. Nach geringen und starken Fußschocks waren Endocannabinoide nicht an der Kurzzeitanpassung beteiligt, lediglich die Applikation eines Fußschocks mittlerer Intensität führte dazu, dass Endocannabinoide ihre Furcht reduzierende Wirkung während der darauf folgenden Tonpräsentation entfalten konnten. Um zu erforschen, ob in stark aversiven Situationen der CB1 Cannabinoidrezeptor durch effiziente Endocannabinoid-Wiederaufnahme- und Abbauprozesse nicht genügend stimuliert wird, um Furchtreaktionen zu reduzieren, wurden Endocannabinoid-Wiederaufnahme- und Abbauhemmer appliziert. Dies führte zu einer verbesserten Anpassung an stark aversive Situationen, die sich in einer verringerten Furchtreaktion zeigte und somit eine therapeutische Ansatzmöglichkeit für Angsterkrankungen bilden könnte. Die hier neu gewonnen Erkenntnisse, namentlich dass eine bestimmte Aversivität erreicht werden muss, um das Endocannabinoidsystem zu aktivieren und dass bei sehr starker Aversivität die Furcht reduzierende Wirkung der Endocannabinoide durch effiziente Wiederaufnahme- und Abbauprozesse limitiert wird, wurde in der ‚Hypothese vom kritischen Bereich der Endocannabinoidwirkung’ zusammengefasst. Auf diese Weise gewährleistet das Endocannabinoidsystem eine adäquate Anpassung an aversive Situationen, indem Furchtreaktionen in Situationen mittlerer Aversivität gedämpft werden, starke Aversivität jedoch eine starke Reaktion auslöst, um bei relevanten Stimuli und Ereignissen die Bildung eines Furchtgedächtnisses zu ermöglichen. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit erstmalig nachgewiesen, dass sowohl bei der Akquisition als auch bei der Extinktion konditionierter Furcht Sensitivierung bzw. Habituation als nicht-assoziative Prozesse mitwirken. Dabei zeigte sich, dass das Endocannabinoidsystem die Extinktion konditionierter Furcht vermittelt, indem es Langzeithabituation ermöglicht und in einigen Fällen auch in die Kurzzeitanpassung involviert ist. Eine solche Einbeziehung des Endocannabinoidsystems in die akute Anpassung an aversive Situationen erwies sich als von der Aversivität der Situation abhängiger Prozess. Der CB1 Cannabinoidrezeptor wurde somit als erstes molekulares Korrelat der Habituationskomponente der Extinktion konditionierter Furcht identifiziert.

Zielsetzung der vorliegenden Literaturstudie ist es, einen Überblick sowohl über die mikroskopische als auch die molekulare Struktur der Blut-Hirn- und der Blut-Liquor-Schranke zu geben. Um den Stofftransport aus dem Blut in das Gehirn sowohl zu kontrollieren, als auch zu regulieren, benötigt der Wirbeltierorganismus speziell aufgebaute Barrieren. Dies sind, im Bereich des Gehirnes, zum einem die Blut-Hirn-Schranke, zum anderen die Blut-Liquor-Schranke. Nachdem der Sitz und sogar die Existenz einer Blut-Hirn-Schranke lange Zeit sehr kontrovers diskutiert wurden, konnten die ersten transmissionselektronenmikroskopischen Untersuchen Ende der 60iger Jahre zeigen, dass ihr wesentliches morphologisches Korrelat die Kapillarendothelien des Gehirns sind. Eine wesentliche Rolle kommt hier den Tight junctions zu, deren hohe Dichte diesem Endothel die Funktion einer physikalischen Barriere verleiht. Diese physikalische Barriere ist aber nur der Grundstock für die sehr komplexen, dynamischen Systeme, um die es sich bei der BHS und BLS handelt, an denen eine Vielzahl von Zellen (Astrozyten, Perizyten, perivaskuläre Zellen, Neurone) und Mechanismen (Effluxtransport) beteiligt sind. Um die pharmakologischen Vorgänge von Arzneimitteln und toxischen Stoffen besser Verstehen und um pathologische Wirkungsweisen besser nachvollziehen zu können, bedarf es struktureller wissenschaftlicher Untersuchungen, sowohl im mikroskopischen als auch im molekularbiologischen Bereich der BHS. Wobei sowohl in vivo, in vitro, als auch in silico Methoden eingesetzt werden müssen, da jedes System Stärken und Schwächen aufweist, die nur in ihrem Zusammenspiel relativiert werden können. Dies ist erforderlich, um den Herausforderungen, die sich heute und in Zukunft der Medizin stellen werden, wie zum Beispiel HIV-Behandlung, Tumortherapie und Alterskrankheiten entgegenzutreten.

Störungen der Magenfunktion mit typischen Symptomen wie Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen und epigastrischen Schmerzen sind im klinischen Alltag häufig. Für eine differential- und artdiagnostische Beurteilung der Störung sind Kenntnisse über zwei grundlegende Funktionsparameter wünschenswert: die Magenentleerung und die Magenperistaltik. Dies kann durch spezielle Auswertalgorithmen im Rahmen einer szintigraphischen Magenentleerungsstudie realisiert werden, wobei aktuell zwei Lösungsansätze diskutiert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zwei Verfahren zur Motilitätsanalyse, die Phasenanalyse zweidimensionaler dynamischer Bilder mit der Methode der kondensierten Bilder, zu vergleichen. Das methodische Konzept des erstgenannten Verfahrens basiert auf der pixelweisen Analyse zweidimensionaler dynamischer Bilder. Hierbei wird die Information einer ROI („Region of Interest“) einer dynamischen Studie für jedes Einzelpixel in Form einer Zeit-Aktivitäts-Kurve gespeichert. Die Änderung der Aktivität über die Zeit wird mittels Fast-Fourier-Transformation (FFT) analysiert. Als Folge der FFT-Analyse erhält man für jedes Pixel ein Frequenz-Amplituden-Histogramm, wobei die Amplitudenwerte einer Frequenz-Reihe zugeordnet werden. Die Amplitudenhöhen werden zur Visualisierung als Grauwert (oder Farbwert) kodiert und als parametrische Amplitudenbilder in einer zweidimensionalen Matrix dargestellt. Die Amplitudenwerte werden topographisch eingeordnet, womit eine örtliche Zuordnung der Amplituden-Maxima im Magen ermöglicht wird. Zusätzlich können so genannte Phasenbilder durch eine Farbkodierung (bzw. Grauskalenkodierung) der in derselben Bewegungsphase befindlichen Areale des Magens erstellt werden. Ein typisches Streifenmuster einer geordneten Magenperistaltik kann visuell sehr einfach von einem ungeordneten, pathologisch veränderten Muster unterschieden werden. Die Referenzmethode der Analyse der Magenperistaltik erfolgt an kondensierten Bildern. Letztere werden erzeugt, indem von jedem Einzelbild einer dynamischen Studie der Informationsgehalt eines Bildausschnittes (eine ROI über dem Magen) durch zeilenweise Addition der Pixelinhalte in eine Spalte überführt wird. Chronologisch aneinandergereiht bauen die Spalten aller Bilder eine Ort-Zeit-Matrix auf, in der die X-Koordination die Zeit und die Y-Koordination die räumliche Aktivitätsänderung im Magen repräsentieren. Ein Pixel entspricht jeweils der Einzelbilddauer des Aufnahmeprotokols. Zur Verfügung standen bereits akquirierte Magenszintigraphie-Studien, die bislang nur mit der Methode der kondensierten Bilder ausgewertet worden waren. Mit Hilfe der für die vorliegende Arbeit entwickelten Software wurden die quantitativen Parameter der Peristaltik für die jeweiligen untersuchten Patienten erneut ermittelt. Für vergleichende Auswertungen lagen von allen Patienten quantitative Daten zur Entleerungsfunktion (Entleerungsrate) und Peristaltik (Amplitude und Frequenz der Magenkontraktionen), ermittelt mit der Referenzmethode, vor. Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse zeigen, dass sich auch mit der neu entwickelten Methode die Kenngrößen der Magenperistaltik valide bestimmen lassen. Übereinstimmend mit zahlreichen Arbeiten zur Physiologie und Pathophysiologie der Magenperistaltik lag die mit unserer Methode gemessene Kontraktionsfrequenz um 3 min-1. Im Einklang mit anderen Literaturberichten wurde auch im Rahmen dieser Studie beobachtet, dass die Frequenz eine weitgehend konstante, von Art und Ausmaß diverser Magenfunktionsstörungen unabhängige Größe darstellt. Anders stellt sich der Sachverhalt für die Kontraktionsamplitude dar. Letztgenannter Parameter wies in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Erkrankung eine erhebliche Bandbreite auf. Dies kann als Indiz für die gute Diskriminierungseigenschaft dieses Parameters hinsichtlich der Abgrenzung normaler und pathologischer Befunde gelten, auch ist die Angabe eines Schweregrades der Erkrankung möglich. Wenngleich ein direkter Vergleich von Absolutwerten der Kontraktionsamplituden mit Literaturdaten aufgrund methodischer Unterschiede der verschiedenen Verfahren schwierig ist, stimmt doch die Relation zwischen Normalbefunden und krankheitsspezifischen Änderungen mit Literaturangaben überein. Dies kann als indirekter Beleg für die Validität dieser Bestimmungen gelten. In einem weiteren Ansatz wurden die Zusammenhänge zwischen der Entleerung und den verschiedenen Kontraktionsparametern untersucht. Bei Verwendung semisolider Testspeisen ließ sich kein direkter Zusammenhang zwischen der Kontraktionsamplitude und Entleerungsrate verifizieren. Dies könnte ein Hinweis dafür sein, dass die Passage der semisoliden Mahlzeit nicht nur von der peristaltischen Kraft, sondern von weiteren Größen (z.B. gastroduodenales Druckgefälle, Pylorotonus) mitbeeinflusst wird. Fehlende Korrelationen zwischen Entleerungsrate und Kontraktionsfrequenz der peristaltischen Welle stützen die Annahme, dass letztgenannte Parameter nur eine untergeordnete Rolle für die Magenentleerung spielen. Um die Magenperistaltik und Entleerung in Abhängigkeit von unterschiedlichen Krankheitsbildern zu beurteilen, wurden die 134 Patienten entsprechend ihrer Grunderkrankung in verschiedene Kollektive unterteilt: Patienten mit Diabetes mellitus (n = 49), Kollagenosen (n = 59), Gastritis (n = 18), Magenausgangsstenose (n = 8). Die Daten dieser vier Gruppen wiesen im Vergleich zu einem „Kontroll- Kollektiv“ deutliche Unterschiede hinsichtlich der jeweiligen Entleerungsraten und Kontraktionsamplituden auf. Bei den Patientenkollektiven „Diabetes“, „Kollagenosen“ und „Gastritis“ konnte die Konstellation einer verminderten Magenkontraktionsamplitude und einer verzögerten Magenentleerung festgestellt werden. Unter Behandlung mit einem Prokinetikum sind solche Störungen reversibel (komplett oder teilweise). Dagegen kann bei einer Magenausgangsstenose eine verzögerte Magenentleerung mit einer noch normalen Magenperistaltik einhergehen. Das vorgestellte methodische Konzept liefert in einem Untersuchungsgang Aussagen zur Magenentleerung und -peristaltik. Die Methode eignet sich zur Primärdiagnostik und differentialdiagnostischen Einordnung von Magenfunktionsstörungen. Darüber hinaus könnte sich dieses neue Verfahren auch für Verlaufs- und Therapiekontrollen und für die Objektivierung der Wirksamkeit von Motilitätsreglern als wertvoll erweisen. Eine parallele Erstellung von den Amplituden- und Phasenbildern ermöglicht nicht nur die quantitative Einschätzung der peristaltischen Bewegungen vom Mageninhalt, sondern erlaubt auch die Amplitudenmaxima entsprechend der phasischen Zugehörigkeit qualitativ einzuordnen. Eine kräftige geordnete Peristaltik kann bei der Betrachtung der Phasenbilder mit einem typischen Streifenmuster assoziiert werden. In den verschiedenen Patientenkollektiven wurde anhand der Phasenbilder nach gruppenspezifischen Mustern gesucht. Die zweidimensionalen Amplitudenbilder zeigen fehlende konfluierende Amplitudenareale und ein „Mottenfraß Muster“ als Korrelat für eine verminderte Peristaltik. Die Betrachtung der Amplituden Bilder konnte keine krankheitsspezifischen Veränderungen demonstrieren. Bei einer Betrachtung der Amplituden- und Phasenbilder im niedrigfrequenten Bereich wurde ein direkter Zusammenhang mit der Magen-Entleerungsrate festgestellt. Die homogenen phasisch zugeordneten Amplituden-Areale über Magen und Dünndarm im niedrigfrequenten Teil des Amplitudenhistogramms befinden sich in Contraphase. Diese Beobachtung ist neu und wurde in der bisherigen Literatur bisher nicht beschrieben. Es handelt sich nach unserer Hypothese um die Darstellung der Magenentleerung. Die dynamische Magen-Szintigraphie ist durch einen standardisierten Ablauf, geringe Strahlenexposition, Funktionalität und Nicht-Invasivität gekennzeichnet. Daher ist sie als eine Funktionsuntersuchung unter physiologischen Bedingungen anzusehen. Aus diesem Grunde ist diese Methode für die Primäruntersuchungen, wie auch für Verlaufs- und Therapiekontrollen geeignet. Im Vergleich zur klassischen Magen-Szintigraphie benötigt die hier beschriebene dynamische Magen-Szintigraphie eine geeignete Hardware (schnelles Rechnersystem mit großen Speicherkapazitäten) und speziell entwickelte Software. Für den Patienten und Untersucher bedingt der Einsatz der hier beschriebenen Methode keinen Zusatzaufwand, führt aber zu einem erheblichen Informationsgewinn. Im Vergleich zur Referenzmethode der kondensierten Bilder bietet die zweidimensionale dynamische Magen-Szintigraphie eine präzisere Einschätzung der Magenperistaltik, bei einer komplexen Magengeometrie. Die parallele Betrachtung der Amplituden- und Phasenbilder erlaubt es auch bei normaler peristaltischer Amplitude, eine diskoordinierte Magenperistaltik zu erkennen und zu beurteilen. Die beiden Methoden sind nicht-invasiv, mit einer geringen Strahlenexposition verbunden und unter physiologischen Bedingungen durchführbar.

Ziel dieser Arbeit war zu überprüfen, inwieweit sich der Nasenwiderstand während der aktiven Dehnung mit einer Gaumennahterweiterungsapparatur (GNE) verändert. Dabei wurden 37 Patienten im Alter von 8-19 Jahren (Mittelwert = 11,27 Jahre) untersucht, bei denen aufgrund einer skelettalen transversalen Diskrepanz des Oberkiefers eine Gaumennahterweiterung indiziert war. Aussagefähige und objektive Ergebnisse über die Durchgängigkeit der Nasenpassage wurden mit Hilfe der anterioren Rhinomanometrie gewonnen (Flow – Wert in ml/s). Um einen gewissen „Standardzustand“ zu erreichen, erhielt jeder Patient zehn Minuten vor der eigentlichen Untersuchung einen vasokonstringierenden Alpha-Blocker (Privin®). Alle Untersuchungen wurden nur von mir, an immer dem gleichen Rhinomano-metriegerät in der Poliklinik für Kieferorthopädie der LMU München, durchgeführt. Um die Öffnung der Sutura palatina media sicherzustellen, wurde bei allen Patienten eine röntgenologische Aufbissaufnahme angefertigt. An folgenden Untersuchungszeitpunkten wurden Messungen durchgeführt: 1. vor Einsetzen der GNE 2. direkt nach Diastemaöffnung, d.h. nach Öffnung der Sutura palatina media 3. am Ende der aktiven Drehung 4. vier Wochen nach Dehnungsende Zusätzlich zur rhinomanometrischen Messung wurde vor Einsetzen der Gaumen-nahterweiterungsapparatur und ein Jahr später ein Fernröntgenseitenbild (FRS) angefertigt. Dabei sollten Veränderungen hinsichtlich einer Abnahme der adenoiden Wucherungen, induziert durch die Gaumennahterweiterung, untersucht werden. Folgende Ergebnisse sind aus den durchgeführten Untersuchungen gewonnen worden: Es ist schon frühzeitig bei Suturöffnung eine signifikante Verbesserung der Flow – Werte zu verzeichnen (Inspiration von 7,5 % und bei Exspiration um 7,8%). Bei Fortführung der Dehnung erfolgte eine weitere Verbesserung der als Korrelat für die Nasenatmung geltenden Flow – Werte (Inspiration von 3,1%, Exspiration von 3,2%). Eine Verbesserung von insgesamt 10,6% bei Inspiration und 11,0% bei Exspiration konnte dabei verzeichnet werden. Eine im Verhältnis größere Verbesserung konnte bei Patienten mit stärkerer Obstruktion (Verbesserung von 26,5%) festgestellt werden. Je höher die Atmungsbehinderung war, desto größer war die Reduktion des Nasenwiderstandes, die durch die Gaumennahtdehnung hervorgerufen wurde. Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Atmungsbehinderung und der Größe der Verbesserung. Hingegen konnte keine direkte Korrelation zwischen Dehnungsweite und Verbesserung der Flow – Werte gefunden werden. Die erreichte Verbesserung der Nasenatmung blieb auch vier Wochen nach Dehnungsende stabil. Die Auswertung der Fernröntgenseitenbilder nach LINDER-ARONSON ergab eine 9,7%ige Volumenzunahme des posterioren Nasenrachenraumes bei den 29 untersuchten Patienten (Alter im Median 10 Jahre). Eine eindeutige Klärung, inwiefern die physiologische Verringerung des lymphatischen Gewebes oder die durch die Gaumennahtdehnung induzierte bessere Belüftung kausaler Faktor für die Zunahme des Respirationstraktes ist, war hierbei nicht möglich. Um dennoch eine Aussage über die Ursache der Zunahme des Nasenrachenraumes treffen zu können, wurden zwei Untersuchungsgruppen gebildet. Eine Gruppe (≤12 Jahre), in der die physiologische Veränderung des lymphatischen Gewebes noch zu erwarten war, und die zweite Gruppe (>12 Jahre) in der der physiologische Rückgang bereits als weitgehend abgeschlossen angesehen werden konnte. In beiden Gruppen konnte eine Vergrößerung der Ausdehnung des Nasenrachenraumes verzeichnet werden. Daraus kann geschlossen werden, dass durch die bessere Belüftung, induziert durch die GNE, eine Verringerung adenoider Wucherungen zu erwarten ist. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Gaumennahterweiterung schon frühzeitig einen positiven Effekt auf die Nasenatmung aufweist und eine effektive Behandlungsmethode zur Verbesserung der Nasenpassage mit Korrektur transversaler Diskrepanzen im Oberkiefer darstellt. Dabei sollte jedoch berücksichtigt werden, dass eine effektive Verbesserung der Nasenatmung nur bei Patienten, die eine Verengung im anterioren und kaudalen Anteil der nasalen Strukturen aufweisen, erzielt werden kann. Bei Patienten, die unter nasalen Polypen, Hypertrophie der Nasenwege, ausgeprägten adenoiden Wucherungen und einer Septumdeviation mit totaler Verlegung der Atemwege leiden, ist eine alleinige Therapie mit einer Gaumennahterweiterung zur Verbesserung der Atmung nicht sinnvoll, sondern kann nur unterstützend zu einer HNO-ärztlichen Therapie angewendet werden. Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Kieferorthopäde und Hals-Nasen-Ohren-Arzt sollte somit angestrebt werden.

Ziel dieser Arbeit ist es, eine effektive, selektive und homogene Applikation von bekannten Angiogenesefaktoren in eine ischämische Extremität zu etablieren. Die Induktion therapeutischer Angiogenese im ischämischen Hinterlauf ist bereits über den arteriellen Weg wie auch über eine intramuskuläre Applikation gelungen. Als Alternative, das ischämische Gewebe über eine stark stenosierte oder sogar verschlossene Arterie oder aber inhomogen über eine intramuskuläre Injektion zu erreichen, wird in dieser Arbeit das intakte venöse Gefäßsystem unter Verwendung der Retroinfusion genutzt. Hierfür kommt basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) als etablierter Angiogenesefaktor zur Anwendung. Die Retroinfusion wird hierbei mit der intramuskulären Applikation verglichen. Darüber hinaus wird überprüft, ob eine zusätzliche low-dose Ko-Applikation von Vascular Endothelial Derived Growth Factor (VEGF) einen additiven Effekt erzielen kann. Die chronische Ischämie im Hinterlauf des Kaninchens wird am Tag 0 mittels Exzision der Arteria femoralis und Ligatur ihrer Aufzweigungen erreicht. Am Tag 7 wird die Baseline für die Kollateralenanzahl mittels Angiographie und ein Korrelat für die Blutflussgeschwindigkeit in den Kollateralen (Frame Count Score) ermittelt. Anschließend erfolgt die retrograde Applikation von NaCl- Lösung (Kontrollgruppe) oder bFGF (20 μg/kg KG) mit oder ohne VEGF165 (10 μg/kg) über eine Unterschenkelvene. Alternativ wird bFGF (20 μg/kg KG) in die Ober- und Unterschenkelmuskulatur injiziert. Am Tag 35 werden erneut die Kollateralenanzahl wie auch der Frame Count Score ermittelt. Darüber hinaus werden Muskelproben zur Bestimmung des Kappilarwachstums entnommen. Die Ergebnisse zeigen, dass in der Kontrollgruppe das Kapillarwachstum wie auch die Kollateralenanzahl am Tag 35 im Vergleich zum Tag 7 nicht signifikant zunehmen. Die retrograde Applikation von bFGF induziert hingegen eine signifikante Zunahme des Kapillarwachtums und der Kollateralenanzahl, woraus sich eine höhere Blutflussgeschwindigkeit (Frame Count Score) ableiten lässt. Die Ergebnisse entsprechen denjenigen der intramuskulären bFGF Applikation. Die low-dose Ko-Applikation von VEGF165 als Retroinfusion kann keine weitere Verbesserung im Vergleich zur alleinigen bFGF Gabe induzieren. Zusätzlich wurde mit Hilfe szintigraphischer Methoden die venöse retrograde Infusion mit der antegraden arteriellen Applikation verglichen. Hierbei zeigte sich eine effektive, selektive und homogenen Verteilung der infundierten Lösung im Zielgebiet mit einer deutlich verlängerten Verweildauer zu Gunsten der Retroinfusion. Es kann postuliert werden, dass durch eine einmalige venöse Retroinfusion von bFGF Angiogenese und damit ein gesteigerter Blutfluss im Modell des chronischen ischämischen Hinterlaufs des Kaninchens wirkungsvoll induziert werden kann. Zusammenfassend erscheint die venöse retrograde Verabreichung von Wachstumsfaktoren in ein ischämisches Gebiet als eine effektive Methode, Kollateralwachstum und Kapillarsprossung mit folgender Verbesserung des Blutflusses zu induzieren. Da es sich hierbei um ein klinisch anwendbares Applikationsverfahren handelt, könnte dieser Ansatz zu einer Verbesserung der klinischen Effektivität der therapeutischen Angiogenese führen.

Einleitung: Die akute Mesenterialischämie (AMI) stellt ein Krankheitsbild mit seit Jahren gleich hoher Mortalitätsrate von über 60% dar, obwohl in den letzten Jahrzehnten große Fortschritte in der Diagnostik und der Therapie erreicht wurden. Die AMI tritt mit etwa 1:100.000 Einwohner sehr selten auf. Diese relative Seltenheit erklärt, warum es keine prospektiven Studien gibt, die das Outcome messen. Ziel dieser retrospektiven Arbeit war es die „Früh- und Spätergebnisse nach operativer Behandlung von Patienten mit einer mesenterialen Ischämie“ zu untersuchen. Material und Methoden: Die Daten von alle Patienten, die vom 1.1.1990 bis 31.12.2002 in der allgemein und viszeralchirurgischen Abteilung des Krankenhaus München-Neuperlach auf Grund einer akuten Mesenterialischämie operiert wurden, wurden betrachtet. Unter anderen wurde die Anamnese, Vor- und Begleiterkrankungen mit entsprechenden Risikofaktoren, klinischer Untersuchungsbefund, apparative Untersuchungsbefunde, OP-Indikation, OP-Art, Komplikationen, Ergebnisse ausgewertet. Um die Spätergebnisse zu erfassen wurde jedem Patienten, von dem kein genauer Todeszeitpunkt bekannt war, ein Fragebogen zugesandt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 107 Patienten in diesem Zeitraum auf Grund einer AMI behandelt. Bei 11 Patienten lag eine Mesenterialvenenthrombose der AMI zugrunde. In den restlichen Fällen (96) konnte die AMI auf einen arteriellen Verschluß zurückgeführt werden. Die Hauptursache der AMI nimmt mit 52% der Patienten die AVK und ihre Unterformen (pAVK, KHK, etc.) ein. An 2. Stelle kommen dann mit fast 22% Herzrhythmusstörungen. Hier allen voran die tachy Arhythmia absoluta (tAA). Herzinsuffizienzen (12%) und Gerinnungsstörungen (7%) als Ursachen der AMI waren in der eigenen Untersuchung untergeordnet. 39 Patienten haben sich innerhalb der ersten 24h nach Schmerzbeginn in der Klinik vorgestellt. Die restlichen Patienten haben erst nach diesem Zeitpunkt das Krankenhaus aufgesucht, bzw. wurden erst danach eingewiesen. 49 der 113 Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden operiert. Alle anderen danach. Eine Angiographie / DSA ist in der eigenen Untersuchung 10x durchgeführt worden. Die Sonographie des Abdomens (53x) und die Röntgen-Leer-Aufnahme (44x) wurden hingegen häufiger verwendet, obwohl diese Untersuchungsmethoden nicht den „golden standart“ darstellen. Eine Computertomographie wurde 7x durchgeführt. Vergleicht man die Ergebnisse, zeigte sich in unserer Untersuchung ein 100% richtiges Ergebnis bei der Angiographie. Während das CT nur in einem ¼ der Fälle zur richtigen Diagnose führte. Unter den bestimmten Laborwerte waren am sensitivsten die Leukozysten, gefolgt vom CRP und dem Laktat-Wert. 21 Patienten wurden ohne weitere bildgebende Verfahren Probe-Laparotomiert. Bei 7 dieser Patienten ist es bei inkurabler Situation auf Grund einer AMI bei der PL geblieben. Bei 2 Patienten wurde eine MVT festgestellt und diese weiter konservativ behandelt. Bei einem Patient lag ein fortgeschrittenes Pakreas-CA mit dissiminierter Peritonealkarzinose vor. Bei einem anderen Patienten konnte kein Korrelat für die präoperativen Beschwerden intraoperativ gefunden werden. Die anderen Patienten wurden wegen einer AMI operiert. In unserer Untersuchung sahen wir ein Überwiegen der arteriellen Embolie gegenüber der arteriellen Thrombose. Bezogen auf den Ort des Geschehens bzw. das Ausmaß, lagen in unserem Patientengut in 75 Fällen zentrale arterielle Verschlüsse vor. Die Verteilung zwischen Probelaparotomie (PL), reiner Gefäßeingriff, reine Darmresektion oder Kombinationseingriffe erklärt sich in der Verteilung durch das Ausmaß des Verschlusses. So kam bei zentralen Verschlüssen die PL mit 42% am häufigsten vor. An 2. häufigster Stelle erfolgte eine Darmresektion. Gefäßeingriffe bzw. Kombinationseingriffe wurden dahin gegen in unserer Untersuchung bei zentralen Verschlüssen in jeweils 9 % der Operationen durchgeführt. Bei den peripheren Verschlüssen erfolgte eine PL in 6% der Fälle. Die Gefäßchirurgische Eingriffe [allein und in Kombination (je 19%)] waren bei den peripheren Verschlüssen häufiger als bei den zentralen Verschlüssen. Bei den Patienten mit einer MVT erfolgte entweder eine Darmresektion oder nur eine PL. In unserem Patientengut erfolgte in 57% der Patienten eine Relaparotomie. In 24 Fällen kam es zu einem Re-Infarkt während der Hospitalphase. Die häufigste konservativ behandelte Komplikation war mit 29% die Sepsis, gefolgt vom MOV mit 16%. 51 Patienten sind während der ersten 30 Tage im Krankenhaus verstorben. Das entspricht einer Frühletalität von 46%. 34 Patienten haben die ersten 48 Stunden nicht überlebt. Als Todesursache wurde in unserer Untersuchung in 55% der Fälle eine totale Darmischämie angegeben. 20% starben am Multi-Organ-Versagen und 18% im septisch toxischem Schock. Unter der Spätletalität wurden alle Patienten subsumiert, welche nach dem 30. Behandlungstag verstarben. Insgesamt waren dies noch 35 weitere Patienten (Gesamtletalität 78%). 11 von diesen verstarben während desselben KH-Aufenthaltes. Das ergibt eine Hospitalletalität von ca. 55%. Von den meisten Patienten, welche nach KH-Entlassung verstarben konnte die Todesursache nicht eruiert werden. Von den verschickten Umfragebögen konnten 15 ausgewertet werden. Die mittlere „Nachsorgezeit“ betrug 4 Jahre und 10 Monate (von 1 Jahr bis zu 8 Jahren reichend). Von den 15 Patienten leiden 9 Patienten weiter an abdominellen Beschwerden. 5 Patienten leiden auch Jahre danach noch an Diarrhoen. 3 Patienten müssen Motilitätshemmende Medikamente einnehmen. 2 Patienten leiden an einer Obstipation. 4 Patienten sind auf eine Diät angewiesen. Ein Patient musste auf Grund vaskulärer Ereignisse mehrfach wieder stationär behandelt werden. Diskussion: Ein Hauptproblem bei der Behandlung der AMI liegt im „Verzögerungsintervall“ zwischen Eintritt des Ereignisses und Therapie. Das fehlen von standarisierten „Pathways“ zur Behandlung dieser Patienten, sowie eine geringe Präsenz dieses Krankheitsbildes in der klinischen Routine führt zu großen Verzögerungen bis zur Diagnosestellung und Therapie mit – für den Patienten – fatalen Folgen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine erfolgreiche, weil zeitgerechte Therapie, zu guten Spätergebnisse führt. So traten nach einer mediane Nachbeobachtungszeit von über 4 Jahren in unserem Patientengut z. B. keine Kurzdarmsyndrome auf. Dem steht auf der anderen Seite eine hohe Letalitätsrate bei den Patienten gegenüber, welche erst nach 24 Stunden nach Klinikaufnahme operiert wurden.

Bislang ist die Pathogenese paraneoplastischer neurologischer Erkrankungen des zentralen Nervensystems nicht vollständig geklärt. Insgesamt mehreren sich jedoch die Hinweise auf einen zu Grunde liegenden Autoimmmunprozess. Nicht zuletzt die Entdeckung onkoneuronaler Antikörper in Blut und Liquor betroffener Patienten lässt vermuten, dass diese Autoantigene im Rahmen des Krankheitsprozesses angegriffen werden. Bislang gibt es jedoch keinen Beweis für die vielfach favourisierte Autoimmunhypothese, nicht zuletzt ist es bisher wiederholt nicht gelungen die Erkrankung im Tiermodell zu reproduzieren. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass der adoptive Transfer spezifisch gegen die onkoneuronalen Proteine Pnma1 und rYo gerichteten CD4+ Th1 T-Zellen in der Lage ist, in der DA-Ratte eine Enzephalomyelitis zu induzieren. Dazu wurden zunächst die korrespondierenden, bis dahin noch nicht bekannten Ratten-Antigene rPnma1 und rYo kloniert. Verglichen mit ihrem humanen Korrelat zeigte sich auf Aminosäureebene eine Übereinstimmung von .93,8% für das PNMA1 und 85,7% für das Yo Protein. Nach Immunisierung weiblicher Ratten mit dem entsprechenden Antigen wurden aus den drainierenden Lymphknoten ex vivo in vitro spezifische CD4+ TH1 T-Zelllinien gegen diese Proteine generiert. Es konnte schließlich gezeigt werden, dass der Transfer dieser Zellen in naiven Empfängertieren eine Enzephalitis induzieren kann, die nach histopathologischen und lokalisatorischen Kriterien der humanen Erkrankung sehr ähnlich ist. Diese bestand insbesondere aus perivaskulär, teilweise auch parenchymal lokalisierten T-Zellen und Makrophagen und war assoziiert mit Pnma1 vor allem im Mes- und Dienzephalon, assoziiert mit rYo vor allem im Kleinhirn lokalisiert. Ebenso wie es bei der mit anti- Ma oder anti-Yo assoziierten humanen Erkrankung keine Geschlechtsbevorzugung gibt, liess sich die Pnma1-assoziierte Enzephalitis in männlichen und weibliche DA-Ratten induzieren. Die alleinige Immunisierung mit Protein resultierte zwar in hohen Antikörper-Spiegeln, jedoch lediglich mit minimalen histopathologischen Veränderungen assoziiert. Die Induktion entzündlicher ZNS-Veränderung nach Transfer rPnma1- bzw. rYo-spezifischer T-Zellen konnte erstmals zeigen, dass eine Autoimmunreaktion gegen ein neuronales Antigen pathogen sein kann und sützt damit die Autoimmun- und T-Zell-Hypothese bei der Pathogenese dieser Erkrankungen.

Biomechanische Untersuchungen zeigen eine erhöhte Beanspruchung der kranial angrenzenden Wirbelgelenke nach dorsaler Stabilisierung thorakolumbaler Wirbelsäulenverletzungen. In- vivo-Untersuchungen zum prä- und spät postoperativen Zustand der Wirbelgelenke liegen allerdings nicht vor. Daher war es Ziel dieser Studie, den Einfluß einer dorsalen Instrumentierung auf Gehalt und Verteilung der subchondralen Mineralisierung als Korrelat der Beanspruchung in den benachbarten Facettengelenken zu untersuchen. Im Rahmen der posttraumatischen Diagnostik wurden dazu CT-Aufnahmen bei 23 Patienten mit Verletzungen des thorakolumbalen Übergangs erstellt. Anschließend wurde eine bisegmentale dorsale Stabilisierung durchgeführt. Zweite CT-Untersuchungen folgten nach Implantatentfernung, die durchschnittlich 9,4 Monate nach dem Trauma stattfand. Die Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt mit zweiten CT weniger als 3 Monate (Gruppe A: durchschnittlich 7,3 Tage, 15 Patienten) und 6 oder mehr Monate nach Metallentfernung (durchschnittlich 17 Monate, 8 Patienten). Mittels der CT- Osteoabsorptiometrie (CT-OAM) wurde anschließend die subchondrale Mineralisierung als morphologisches Korrelat der Langzeitbeanspruchung der an die Instrumentierung angrenzenden Facettengelenke dargestellt und quantitativ sowie qualitativ ausgewertet. Dazu wurden axiale CT-Schnitte (Schichtdicke 3 mm) auf einer Workstation mit Hilfe der Software „Analyze" bearbeitet. Nach Isolierung der korrespondierenden Gelenkflächen und deren dreidimensionalen Rekonstruktion erfolgte die Editierung der subchondralen Knochenlamelle, die im „Maximum-Intensity-Projection-Algorithmus“ ebenfalls dreidimensional rekonstruiert und mit Falschfarben belegt wurde. Die durch Übereinanderprojektion der Datensätze gewonnenen Densitogramme dienten als Basis zur Bestimmung von Änderungen des Mineralisierungsmusters- und grades und der Größe der Dichtemaxima. Zur Quantifizierung der Densitogramme wurde die quantitative CT-OAM (q-CT-OAM) verwendet. Durch eine Messroutine wurde die Anzahl der Pixel pro Houndsfieldwert berechnet, jedem HU-Wert mit Hilfe eines Phantoms mit bekannter Kalziumkonzentration ein Kalziumwert zugeordnet und durch Integration der HU-Verteilungskurve unter Einbezug der Gelenkflächengröße der Mineralisierungsgehalt in mg Ca/ml ermittelt. Alle Daten wurden statistisch ausgewertet. Es zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen prä- und postoperativen Calciumwerten für das gesamte Patientenkollektiv (p< 0,001). Eine Mineralisierungsabnahme wurde signifikant häufiger gefunden als eine Zunahme der Mineralisierung. Eine getrennte Analyse der beiden Patientengruppen ergab signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen A und B (p< 0,001). In Gruppe A zeigte sich eine Abnahme der subchondralen Dichte in 61,3 % und eine Zunahme in 11,0% der Facettengelenke, während in Gruppe B eine Abnahme in 21,9 % und eine Zunahme in 41,0 % der Gelenke auftrat. Die Abnahme des Mineralisierungsgrades und -gehaltes sowie der Dichtemaximagröße belegt eine verminderte Beanspruchung der über der Instrumentierung gelegenen Facettengelenke, was mit einer reduzierten Aktivität der Mehrzahl der Patienten bis zur Fixateurentfernung vereinbar ist. Erst nach längeren Intervallen zwischen Trauma und Untersuchung läßt sich eine Mehrbeanspruchung durch Zunahme der bestimmten Qualitäten auch morphologisch abbilden. Die Resultate und Hypothesen dieser ersten in-vivo-Untersuchung können nun als Ausgangspunkt für weitere Studien dienen.

Ziel dieser Arbeit war es, die physiologische Belastungssituation im Kniegelenk des Hundes darzustellen. Dazu wurden die Kniegelenke von Hunden (männlich, weiblich) verschiedenen Alters und unterschiedlicher Größe und Rassen untersucht. Es wurden nur Tiere in die Studie eingeschlossen, deren Gelenke frei von makroskopischen Knorpelschäden und arthrotischen Knochenzubildungen waren. Mit Hilfe der Spaltliniendarstellung konnte die Vorzugsrichtung der Kollagenfasern im Gelenkknorpel und im subchondralen Knochen als morphologisches Korrelat für Dehnungsspannungen nachgewiesen werden. Zur Untersuchung der Kontaktstellen der Art. femoro-tibialis wurde in Druckversuchen mit stufenweise ansteigender Kraft Silikonabdrücke angefertigt und mit Druckfilmen, die auftretenden Gelenkdrücke quantitativ bestimmt. Zur Beurteilung der Langzeitbelastung des Gelenks wurde die subchondrale Knochendichte bestimmt. Die CT-Daten der gescannten Gelenke wurden mit der CTOAM (CT-Osteoabsorptiometrie) ausgewertet. Mit Hilfe der Bildregistrierung konnten alle Individualdatensätze auf ein Normgelenk projiziert werden und durch Übereinanderlagern ein Summationsbild mit der durchschnittlichen Knochendichteverteilung gewonnen werden. Die radiäre Orientierung der Spaltlinien auf der Tibia und die sagittale Verlaufsrichtung auf der Trochlea ossis femoris lässt auf dominierende Dehnungsspannungen schließen, wohingegen die teilweise spaltlinienfreien Bereiche der Patella als ein Zeichen dort auftetender Druckbelastung zu werten sind. Das sehr uneinheitliche Spaltlinienmuster auf den untersuchten Patellae lässt auf unterschiedliche individuelle Belastungssituationen in der Art. femoro-patellaris schließen. Die Druckversuche gaben bei kontinuierlichem Kraftanstieg keine lineare Vergrößerung der Kontaktflächen, sondern zeigten nach einem deutlichen Anstieg während der niedrigen Belastungsstufen (25-50% des Körpergewichts) in der mittleren Belastung ein Plateau und erst bei hoher Belastung (200-250% des Körpergewichts) eine erneute deutliche Größenzunahme. Bei der Untersuchung mit drucksensiblen Filmen wurden im Vergleich kleinere Kontaktflächen gefunden. Die Knochendichteverteilung in der Tibia- und Femurgelenkfläche zeigen jeweils auf den Kondylen ein zentrales Dichtemaximum. Die konkave Facies articularis tibiae zeigt eine höhere Knochendichte als die korrespondierenden konvexen Femurkondylen. Die mittlere Knochendichte der Patella erreicht diese Werte nicht.

Der Meningitis-assoziierte Hörschaden ist trotz Antibiotikatherapie und intensivmedizinischer Versorgung der Patienten inakzeptabel hoch. Grund des Hörverlusts bei bakterieller Meningitis ist bisher weitgehend unbekannt und sollte im Rahmen dieser Promotion näher untersucht werden. Dazu wurde ein Ratten- und ein Mausmodell des Hörschadens bei Pneumokokkenmeningitis etabliert. Nach intrathekaler Injektion von Streptococcus pneumoniae wurde das Muster des Hörverlusts mittels AEPs im Akutstadium und nach erfolgreicher Antibiotikatherapie charakterisiert. Die Charakteristik des Hörschadens war ähnlich wie sie bei Patienten mit Meningitis beobachtet wird: Der Inokulum-abhängige Hörschaden war in der Akutphase der Erkrankung teilweise transient, mündete aber meistens in einen permanenten Hörverlust. Hohe Frequenzen waren dabei stärker betroffen als niedrige Frequenzen. Als morphologisches Korrelat des akuten Hörverlusts fand sich eine granulozytäre Entzündung der Perilymphräume, die in der basalen Windung der Scala tympani akzentuiert war. Neben der eitrigen Entzündung konnte erstmals auch eine Störung der Blut-Labyrinth-Schranke identifiziert werden, die in der Akutphase der Erkrankung sehr stark mit dem Hörschaden korrelierte. Die immunhistochemisch beobachtete starke Expression von iNOS, eNOS und Nitrotyrosin in Kochleae von infizierten Tieren und die protektive Wirkung der ONOO- Fänger und Antioxidantien MnTBAP und Harnsäure deuten auf ONOO- als Mediator der Blut-Labyrinth- Schädigung im Akutstadium hin. Die im Akutstadium nachweisbare neuronale Nekrose (Histologie, TUNEL, PARP p85-Spaltprodukt Immunhistochemie) mündete in eine verminderte Neuronendichte im Ganglion spirale. Dieser Neuronenverlust war zwei Wochen nach Infektion neben einer fibrozytären Okklusion der perilymphatischen Räume (beginnende Labyrinthitis ossificans) äußerst stark mit dem Hörverlust korreliert und scheint hauptverantwortlich für den Langzeithörschaden nach Pneumokokkenmeningitis zu sein. Zum ersten Mal konnte in dieser Studie eine otoprotektive Wirkung für die Antioxidantien MnTBAP und NAC bei Meningitis-assoziierter eitriger Labyrinthitis gezeigt werden: Zwei Wochen nach Infektion waren der Hörverlust und dessen morphologische Korrelate (Neuronenverlust, Okklusion der Perilymphräume und Blut-Labyrinth-Schrankenstörung) bei den adjuvant behandelten Tieren geringer ausgeprägt als bei den nur antibiotisch behandelten Tieren. Vor allem der Therapieerfolg von NAC ist klinisch viel versprechend und lässt auf eine verbesserte Therapie des Meningitis-assoziierten Hörschadens hoffen.

Die Frozen shoulder ist eine Erkrankung, die nach dem heutigen Kenntnisstand zu dem Formenkreis der Fibromatosen gehört. Das histopathologische Korrelat ist eine vermehrte Fibrosierung, eine Hyalinisierung und eine fibrinoide Degeneration der Gelenkkapsel und der umgebenden Ligamente. Es resultiert eine schmerzhafte Bewegungseinschränkung der Schulter, die vor allem die Bewegungsrichtung der Elevation und Außenrotation betrifft. Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Studie zur konservativen Therapie der Frozen shoulder. Es wurden die Patientendaten aller Patienten mit Frozen shoulder der Schulterambulanz der Chirurgischen Klinik und Poliklinik Innenstadt der LMU München aus den Jahren 1987 bis 1997 ausgewertet. Von den 155 an idiopathischer Schultersteife erkrankten Patienten waren 64 bereit an einer Befragung teilzunehmen, 36 kamen zu einer Nachuntersuchung in die Klinik. Fünf Patienten waren zwischenzeitlich verstorben, die restlichen 50 Patienten konnten trotz intensiver Nachforschung nicht mehr erreicht werden. Somit wurden 100 Patienten in die vorliegende Studie eingeschlossen. Die Patienten waren zum Zeitpunkt ihrer Erkrankung durchschnittlich zweiundfünfzig Jahre alt. Unter den Erkrankten befanden sich 66 Frauen und 34 Männer. In acht Fällen trat später eine Frozen shoulder auch an der primär nicht betroffenen Seite auf. Insgesamt handelt es sich somit um 108 befallene Schultern bei 100 Patienten. Bei allen Patienten wurden die Angaben zur Anamnese, zur Therapie und zum aktuellen Befund vervollständigt. Die prätherapeutischen Werte der Patienten wurden den Akten der Schulterambulanz der Chirurgischen Klinik und Poliklinik entnommen. Bei den Patienten, die sich persönlich wieder vorstellten, erfolgte eine klinische Untersuchung, die mit dem Constant-Score bewertet wurde. Dieser international übliche Schulter-Score umfaßt neben subjektiven Angaben zu Schmerz und Aktivität auch die objektive Komponente der Kraftmessung. Der Test erreicht eine maximale Punktezahl von 100 Punkten in den Teilbereichen Schmerz (15 Punkte), Aktivität (20 Punkte), Beweglichkeit (40 Punkte) und Kraft (25 Punkte).Zur Beurteilung der Ergebnisse wurden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt: · Gruppe 1 - nur Physiotherapie (64%), n=69 Schultern · Gruppe 2 - Distensionsarthrographie und Physiotherapie (36%), n=39 Schultern Um einen eventuell unterschiedlichen Krankheitsverlauf erkennen zu können, wurden die Patienten mit Diabetes mellitus noch einmal getrennt dargestellt und mit den stoffwechselgesunden Patienten verglichen: · Gesamtes Patientenkollektiv ohne Diabetes mellitus (88%), n=95 Schultern · Gesamtes Patientenkollektiv mit Diabetes mellitus (12%), n=13 Schultern Die neunundsechzig Schultern der Gruppe 1, die nur mit Physiotherapie behandelt wurden, konnten sich im Constant-Score in der Kategorie Beweglichkeit von 13 Punkten auf 34 Punkte verbessern. Im Teilbereich Schmerz erreichten die Schultern, die vor Behandlung einen Constant-Wert von 2 Punkten hatten, einen Wert von 13 Punkten. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 15 Monate, im Schnitt betrieben diese Patienten 10 Monate lang krankengymnastische Übungen unter Anleitung. Bei den 39 Schultern der Gruppe 2, initiale Distensionsarthrographie und anschließende Physiotherapie, konnte der Constant-Wert Beweglichkeit, der vor Behandlung bei 13 Punkten lag, nach Behandlung auf 35 Punkte verbessert werden. Der Constant- Wert Schmerz wurde von 2 Punkten auf 13 Punkte verbessert. Die mittlere Erkrankungsdauer dieser Gruppe lag bei 17 Monaten, die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 9 Monaten. Die Gruppe der Patienten ohne Diabetes mellitus erreichte in der Beweglichkeit 35 Punkte nach Beendigung der Behandlung mit Physiotherapie mit oder ohne Distensionsarthrographie, der Ausgangswert lag bei 13 Punkten. Die Schmerzen wurden vor Behandlung mit 2 Punkten bewertet und konnten auf einen Wert von 13 Punkten verbessert werden. Im Mittel litten diese Patienten 16 Monate unter der Schultersteife und waren durchschnittlich 9 Monate in krankengymnastischer Behandlung. In der Gruppe der Diabetiker verbesserte sich durch die Behandlung mit Physiotherapie mit oder ohne Distensionsarthrographie der Bewegungsumfang der Schultern von 12 Punkten auf 27 Punkte. Im Bereich Schmerz fand eine Verbesserung von 3 auf 12 Punkte statt. Die Erkrankungsdauer betrug bei der Gruppe mit Diabetes mel-litus im Mittel 14 Monate. Die Patienten waren durchschnittlich 9 Monate in krankengymnastischer Behandlung. Die schlechtesten Ergebnisse erreichten Patienten mit einer geringen Anzahl von krankengymnastischen Behandlungen. In zwölf Fällen konnte jedoch eine Ursache für das schlechte Ergebnis bezüglich Beweglichkeit und Schmerzhaftigkeit der Schulter nicht gefunden werden, so daß der therapierefraktäre Verlauf der Frozen shoulder bei diesen Patienten nicht erklärt werden kann. Die Gruppe der Diabetiker erreichte ein signifikant schlechteres Ergebnis bezüglich Schmerz und Beweglichkeit (Mann-Whitney-Test, Signifikanzniveau 0,05), jedoch konnte auch hier mit entsprechender physiotherapeutischer Behandlung ein zufriedenstellendes Ergebnis erreicht werden. Physiotherapie scheint eine geeignete Therapieform der Frozen shoulder zu sein, mit der sich eine Verkürzung des angenommenen Spontanverlaufes der Erkrankung von zwei Jahren auf eineinviertel Jahre erreichen läßt. Die Distensionsarthrographie verbessert in der vorliegenden Studie das Ergebnis nicht. Deshalb könnte diese invasive Maßnahme auch weggelassen werden, sofern sie nicht zur Diagnosestellung benötigt wird. Wichtig ist es, den Patienten auf den langwierigen Verlauf seiner Erkrankung hinzuweisen und ihn gegebenenfalls mit einem Heimübungsprogramm aktiv in die Therapie miteinzubeziehen.