Podcasts about hirngewebe

Sun, 30 Mar 2025 06:26:16 +0000 https://schlafversteher.podigee.io/95-demenz 1cabd9fe4e1d918f389f249d4e7c52bf Einsprecher Fehlender Tiefschlaf erhöht das Demenz-Risiko. Wir können jedoch einiges dafür tun, unsere Risiken zu senken. Wir können unser Verhalten so anpassen, das wir nicht nur direkt das Demenz-Risiko senken, sondern wir auch gleichzeitig den tiefen Schlaf fördern. Begrüssung Eine Verkettung wilderer Umstände hatte für unsere lange Podcast-Pause gesorgt. Michaelas neueste Gesundheitsprojekte. Andreas Sportverletzung aus Japan Euere Fragen zur letzten Folge Franziska fragt: Wieder mal eine spannende Folge von euch. Unglaublich was alles in unser Schlafuniversum gehört. Hier meine Frage: Wie schnell bemerkt man spürbare Veränderungen im Schlaf, wenn man solche Schlaf-Frequenztherapien anwendet? Jens fragt: Kann man Frequenz-Methoden auch bei Kindern oder älteren Menschen einsetzen – gibt es Altersgrenzen? Das Thema de Woche: Demenzrisiken In Deutschland leiden rund 1,8 Millionen Menschen an Demenz. Die meisten von ihnen sind von der Alzheimer-Krankheit betroffen. 440.000.neue Erkrankungen kommen pro Jahr hinzu. Demenz steht als Überbegriff für eine Gruppe von Symptomen, die mit einem fortschreitenden Verlust von kognitiven Fähigkeiten (Gedächtnis, Denken und Orientierung) einhergehen. Sekundäre Demenzen (körperliche Störung) Vaskuläre Demenz (Durchblutungsstörungen im Gehirn) Alzheimer-Krankheit (Verlust von Nervenzellen und Ablagerungen) Bei Demenz sterben Gehirnzellen ab, was zu einem Verlust der Kommunikationsfähigkeit zwischen den Nervenzellen führt. Häufig sind dabei abnorme Ablagerungen wie Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Protein-Tangles zu erkennen, die das normale Gehirngewebe schädigen. Eine Diagnosestellung erfolgt durch kognitive Tests und bildgebende Verfahren wie MRT oder PET, die die typischen strukturellen und funktionellen Veränderungen im Gehirn sichtbar machen. Wissenschaftlich bestätigt! Fortschritte in den Therapien (ganz kurz) Seit Jahren wartet man auf den großen Durchbruch in den Therapien. Immer bessere Medikamente, welche jedoch immer nur den Fortschritt der Erkrankung verlangsamen können. Im Vorteil sind Menschen, welche ihr Gehirn mehrfach vernetzt haben und immer unterschiedliche Denkwege gegangen sind. Das Fortschreiten der Erkrankung betrifft diese Menschen weniger, da sie den Verlust von einzelnen Zellen/Wegen besser mit alternativen Wegen kompensieren können. Das beschäftigt alle: Ich möchte nicht daran erkranken! Sich aktiv gegen Demenz zu wenden, das beschäftigt wiederum NICHT alle. Bei Demenz helfen nur zwei Dinge: Das Gehirn für den Fall multivernetzt vorbereiten Denn Eintritt der Erkrankung möglichst weit an das Lebensende zu verschieben - also Risiken vermeiden, Das vergessen wir ständig: die Risikofaktoren Normale Risiken: Mangelnde Bewegung, Übergewicht und einhergehen Erkrankungen: …. Mangelnde geistige Beschäftigungen und Herausforderungen: … Vermeidbare Gifte: … Top-Risiken: Sportverletzungen (Boxen, …) Genetische Veranlagung Schlafmangel Das Alter Wenn wir das gewusst hätten: Krafttraining und Myokine Studien zeigen, dass insbesondere Kraftsport zu einer vermehrten Ausschüttung von Myokinen führt. Schätzungen zufolge produzieren die Muskeln insgesamt etwa 600 verschiedene Myokine. Während intensiver Muskelarbeit schütten die Skelettmuskeln Myokine aus, die im gesamten Körper, auch im Gehirn, wirken. Myokine werden nicht ausschließlich beim Kraftsport ausgeschüttet. Sie entstehen bei jeder Form von Muskelkontraktion: Diese Botenstoffe können Entzündungsprozesse reduzieren, die Neubildung von Nervenzellen fördern und so zur Prävention von Demenz beitragen. Sie können sogar Krebsrisiken senken. Insbesondere Irisin Studien haben gezeigt, dass Irisin in Tiermodellen Alzheimer-Symptome mildern konnten. Selbst kleine Zuwächse an Muskelmasse (etwa 30 Gramm bei einer Person von 1,75 m) kann das Alzheimer-Risiko um bis zu 12 % senken. Wiederholung muss sein: Tiefschlaf Plaques ausspülen Im Tiefschlaf tritt ein Reinigungsprozess in Gang … Zusammengefasst: Im Tiefschlaf erweitert sich der Raum zwischen den Gehirnzellen wodurch die CSF (Flüssigkeiten) vermehrt in das Hirngewebe eindringen kann. Dieser tägliche „Aufräumprozess“ ist essenziell, um die Ansammlung schädlicher Substanzen zu verhindern und die Gesundheit des Gehirns zu fördern. Wann: Insbesondere In der ersten Nachthälfte! Unsere Tipps heute: 1) Krafttraining und viel Bewegung 2) Ruhe und geistige Herausforderungen abwechseln lassen 3) Ernährung 4) Alles für den Tiefschlaf tun Bei Fragen oder dem Wunsch mitzumachen: info@schlafversteher.de (wir behandeln euere Daten vertraulich) Überall da, wo es Podcasts gibt: https://www.schlafversteher.de/abos/ Mehr Infos finden Sie hier: https://www.schlafversteher.de Die Schlafversteher, eine Produktion der vAL Ton, Schnitt und unsere unermüdliche Gastgeberin: Michaela von Aichberger Redaktion und unser unnachgiebiger Experte: Andreas Lange full no Demenz,Alzheimer Michaela von Aichberger & Andreas L

Das Gedächtnis ist vernebelt, die Erinnerung verschwommen oder ganz verschwunden und Betroffene erkennen die eigenen Kinder oder Enkel womöglich nicht mehr. Doch Demenz im Alter lässt sich vermeiden – wenn man Schlaganfälle konsequent verhindert. „Vielen Menschen ist jedoch dieser Zusammenhang zwischen Schlaganfällen und der sogenannten vaskulären Demenz, die auf die Zerstörung von Hirngewebe aufgrund einer verringerten Blutversorgung zurückgeht, gar nicht so bewusst“, sagt Dr. Detmar Kücken, seit 2017 Leitender Oberarzt für Neurologie an der Asklepios Klinik Nord-Heidberg. Wie sich beides verhindern lässt, erklärt der Experte in dieser Folge.

In den USA haben Wissenschaftler gezüchtetes menschliches Hirngewebe in die Gehirne von Ratten verpflanzt, das dort mit dem Hirn der Nagetiere verwachsen ist. Zweck: Solche Versuchstiere sollen einmal helfen, Therapien für Erkrankungen bei Menschen zu erforschen.

Prof. Dr. Mathias Mäurer erklärt, wie die MS funktioniert, wie man sie am besten unter Kontrolle bekommt und wie Therapietreue schützt.   Hier geht es zum Blogbeitrag: https://ms-perspektive.de/therapietreue-bei-ms/ Willkommen zu Folge #132 vom MS-Perspektive-Podcast. Heute begrüße ich erneut Prof. Dr. Mathias Mäurer zu Gast im Interview. Wir sprechen über die Bedeutung der verlaufsmodifizierenden Therapie und wie wichtig es ist, seine Therapie auch langfristig so durchzuführen, wie es gedacht ist. Gerade im Social Media Bereich gibt es leider so einige Influencer, die zwar Patienten, aber eben keine Experten auf dem Gebiet der Behandlung von MS sind und Empfehlungen aussprechen, die wissenschaftlich betrachtet kompletter Unfug sind. Diese Folge soll helfen, wissenschaftlich basierte Fakten einfach verständlich zu erklären und Dir auf Deinem Weg mit der Erkrankung sinnvolle Tipps mitzugeben. Inhaltsverzeichnis Begrüßung Was passiert denn genau im Körper, wenn die MS aktiv ist? Wie viel von dieser Aktivität spürt man denn als Patient bewusst im schubförmigen Verlauf? Verkürzt die Kortison-Stoßtherapie vor allem die Dauer eines Schubes oder hat sie einen Einfluss auf die Langzeitprognose? Gibt es einen Unterschied was die Langzeitprognose angeht, bei der Blutwäsche? Können Sie bitte erklären, was man genau mit der verlaufsmodifizierenden Therapie erreichen will? Und wie sie wirkt? Was bedeutet denn genau Therapietreue? Welche medizinisch sinnvollen Gründe gibt es, eine verlaufsmodifizierende Therapie zu wechseln oder gar auszusetzen? Welche Therapieoptionen haben Frauen mit Kinderwunsch, die eine aktive MS haben? Was passiert denn, wenn ich eine aktive MS mit einer verlaufsmodifizierenden Therapie zum Stillstand gebracht habe und denke, jetzt ist alles gut und jetzt setze ich die Medikamente ab? Welche Risiken sind mit einem wiederholten Wechsel von Therapie und Therapieabbruch verbunden? Welcher Prognose sehen Menschen entgegen, die die MS mit, in Anführungsstrichen, nur einer gesunden Lebensweise eindämmen wollen? Wie sieht die Prognose von MS-Patienten aus, die eine wirksame Therapie nutzen, wo wirklich die Aktivität komplett unterdrückt wird, auch im subklinischen Bereich? Wie umkehrbar sind Spätfolgen, die sich im progredienten Verlauf der MS zeigen, nach aktuellem Stand der Forschung und Behandlungsoptionen? Sind Ihnen denn schon Patienten begegnet, die ihre frühere Entscheidung gegen verlaufsmodifizierende Medikamente bereut haben? Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch was mit auf den Weg geben zum Schluss? Begrüßung Nele Handwerker: Hallo Herr Professor Mäurer, ich freue mich sehr, dass Sie da sind und heute den Hörerinnen und Hörern noch mal was zum Thema Therapietreue sagen. Muss ich nur Medikamente nehmen, wenn die MS aktiv ist? Danke, dass Sie sich so spontan Zeit genommen haben. Prof. Mathias Mäurer: Ja, sehr gerne, Frau Handwerker. Schön, dass ich mal wieder dabei sein darf. Und ich freue mich natürlich auf Ihre Fragen. Nele Handwerker: Wer Professor Mäurer nicht kennt, er hat einen Master of Health Business Administration, ist Chefarzt der Neurologie und neurologischen Frührehabilitation am Klinikum Würzburg Mitte, am Standort Juliusspital. Und ich hatte ihn schon mal zu Gast, In Folge 89 hat er sich ein kleines bisschen mehr vorgestellt. Hör gerne noch mal in die Folge rein. Aber kommen wir zu dem, worum es heute geht. Was passiert denn genau im Körper, wenn die MS aktiv ist? Prof. Mathias Mäurer: Ja, also letztlich ist der Schub ja an sich das, was die MS ausmacht. Den merkt der Patient und danach richtet sich natürlich so ein bisschen das, wie die MS bewertet wird. Aber im Endeffekt muss man natürlich sagen, was die MS wissenschaftlich ausmacht, ist die Attacke des Immunsystems auf das zentrale Nervensystem. Das kann nicht nur im Sinne von Schüben manchmal passieren, sondern wir haben generell eine entzündliche Aktivität, die wir teilweise nur im Kernspintomogramm sehen. Man kann ungefähr rechnen, dass auf einen klinischen Schub circa zehn Läsionen in der Kernspintomographie kommen. Das heißt, der Schub alleine ist jetzt kein unbedingt ausreichender Maßstab, um die Aktivitäten der MS zu bewerten, sondern meistens ist es die Kombination aus dem, was klinisch passiert, der Kernspintomographie und dem, wie sich der Patient fühlt. Da werden ja auch teilweise bei uns Screening Methoden gemacht wie die Gehstrecke, das Stäbchen stecken oder auch kognitive Tests, und Fatigue-Skalen, wo man insgesamt bewerten kann, wie aktiv die Erkrankung zum Zeitpunkt ist. Nele Handwerker: Hmm, okay. Genau dieses 1:10, das kannte ich auch. Das hatte mich damals auch ein bisschen schockiert, aber auch sofort davon überzeugt, dass ich besser was gegen die MS bei mir unternehmen sollte. Wie viel von dieser Aktivität spürt man denn als Patient bewusst im schubförmigen Verlauf? Nele Handwerker: Also Sie haben es jetzt schon im Prinzip gesagt und im verborgenen…. Prof. Mathias Mäurer: Ja, wobei ich, ich kann es gerne auch noch so ein bisschen spezifizieren. Es ist ja tatsächlich so, das zentrale Nervensystem ist groß. Gerade das Gehirn hat natürlich Regionen, wo es Stellen gibt, wo Sie Entzündungen haben können, ohne das jetzt direkt zu merken. Also Sie merken die Entzündung in der Regel meistens nur dann, wenn Sie einen Entzündungsherd in einer eloquenten Region haben. Unter eloquent verstehen wir Regionen, die wirklich klar einer Funktion zugeordnet sind. Also wenn Sie irgendwo in einer motorischen Bahn was haben, dann haben Sie eine Lähmung. Wenn Sie im Sehnerv was haben, sehen Sie nichts. Aber wenn das irgendwo im Parietallappen liegt oder irgendwo periventrikulär , dann müssen Sie nicht unbedingt von einer entzündlichen Aktivität was merken. Es gibt Theorien, dass man sagt, dass vielleicht die Fatigue sozusagen auch so eine Art, ja, Summenmarker für Entzündungsaktivität ist. Also wenn Patienten auch merken, sie fühlen sich irgendwie doch sehr leistungsgemindert, dass es unter Umständen auch ein Zeichen dafür sein kann, dass sich da irgendwas tut. Aber in der Regel können gerade Läsionen im Gehirn selber häufig stumm sein. Im Rückenmark merkt man sie eher, weil da viele wichtige Bahnen eng beieinander liegen. Aber im Gehirn selber ist es manchmal als Patient gar nicht wahrscheinlich, dass man merkt, was da passiert. Nele Handwerker: Passt genau zu dem, was ich erlebt habe, auch wenn mein einer Fall nicht statistisch relevant ist. Bevor ich mit einer Therapie begonnen habe, hatte ich mit der Fatigue total Probleme. Nachdem meine Therapie nach drei Monaten gegriffen hat, hat sich zum Glück alles zurückentwickelt. Da geht es auch so ein bisschen um die neurologische Reserve. Das Gehirn hat gewisse Kapazitäten zum Umbauen und wenn die aufgebraucht sind, rutscht man in den chronischen Verlauf. Prof. Mathias Mäurer: Genau, die Sache mit der neurologischen Reserve oder Brain Reserve, wie es auch genannt wird, in der Fachliteratur, das ist schon eine ganz, ganz wichtige Sache. Und das muss man sich eben auch vor Augen halten, dass man natürlich als junges Gehirn, und bei vielen MS-Patienten fängt die Erkrankung ja doch in sehr jungen Jahren an, eine extrem große Kompensationsreserve hat. Also man kann vieles was dann passiert, gerade in den jungen Jahren, einfach wegstecken. Und dadurch letztlich zwischen den Schüben überhaupt nichts merken. Man fühlt sich vielleicht bis auf die Fatigue relativ gesund. Es gibt aber sehr schöne Studien. Ich weiß nicht, ob ich die mal schildern darf. Das ist so funktionelle Kernspintomographie, wo man letztlich sehen kann, wie viel Hirn muss eigentlich jemand aktivieren, um eine bestimmte Aufgabe durchzuführen. Da gibt es sehr schöne Untersuchungen. Bei einem Gesunden, wenn der eine Bewegung macht, dass Finger so hin und her tappen, da wird im Prinzip nur der motorische Cortex und ein paar prämotorische Areale aktiviert. Wenn das gleiche ein MS-Patient macht und der muss überhaupt nicht irgendwie im Bereich der Handfunktion betroffen sein, das reicht, wenn es jemand war, der eine Sehnervenentzündung hatte und vielleicht ein paar entzündliche Flecken, dann sieht man, dass der für die selbe Motoraufgabe letztlich viel mehr Hirnsystem aktivieren muss. Das heißt, der nutzt schon viel mehr von seiner Reserve um das gleiche auszuführen. Ich vergleiche das immer mit so einem Motor, der letztlich viel, viel höher dreht als der Motor von einem Gesunden. Und genauso wie beim Auto, wenn Sie das lange machen, dann haben Sie irgendwann einen Motorschaden. Und das ist es, was bei der MS passieren kann. Wenn sie lange immer wieder ihre Kompensationsfähigkeit belasten, ist sie irgendwann aufgebraucht. Und in dem Moment merkt man die MS dauerhaft. Und das ist häufig, aber erst im mittleren Lebensalter der Fall. Sprich, derjenige, der die MS früh bekommt und seine Reserve aufbraucht, weil er halt sonst nichts machen möchte, der wird nach einer gewissen Zeit in Schwierigkeiten laufen. Jetzt ist mir auch ganz wichtig, ich möchte nicht mit Ketten rasseln, weil das immer ein bisschen doof ist, wenn man mit irgendwelchen Konsequenzen droht. Nicht jede MS ist gleich und das heißt nicht bei jedem, wenn er jetzt, sagen wir mal, therapeutisch komplett ablehnend ist, dass das gleich im Desaster landen muss. Aber es gibt halt, sagen wir mal, vielleicht so prozentual allenfalls 20 bis 30 %, die auch da Glück haben mit der Erkrankung. Bei der überwiegenden Mehrzahl läuft es halt doch so, wie ich es sage, ja, dass man eben unter Umständen in Probleme reinläuft, wenn man das System zu sehr stresst. Nele Handwerker: Und das ist dann schon arg, quasi Roulette spielen mit der eigenen Gesundheit. Jetzt kommen wir mal zur Kortison-Stoßtherapie. Ich habe oft genug von Leuten gehört, die denken, dass es ganz wichtig ist, super hilft, und auch die Langzeitprognose positiv beeinflusst. Verkürzt die Kortison-Stoßtherapie vor allem die Dauer eines Schubes oder hat sie einen Einfluss auf die Langzeitprognose? Prof. Mathias Mäurer: Es gibt keine verlässlichen Studien, die irgendwie zeigen, dass Kortison an der Langzeitprognose der Multiplen Sklerose was macht. Das hat sich nie in Studien wirklich beweisen lassen. Es ist noch nicht mal so, dass man jetzt unbedingt sagen kann, dass Kortison auch im Schub irgendwas macht. Es gibt sogar Arbeiten, also im Tiermodell, die zeigen, dass Kortison schädlich sein kann bei einer Opticus Novartis. Wir gehen davon aus, dass Kortison schon in der Lage ist, gerade hoch dosiert, bestimmte Entzündungszellen in den programmierten Zelltod zu schicken. Also dass die Entzündungszellen Selbstmord begehen, und dass dieser Selbstmord, relativ positiv ist für die Entwicklung des Schubes. Aber eben nur als Akutmaßnahme und sicherlich nicht als Langfrist-Maßnahme. Ich weiß, dass viele Patienten auf diese wiederholten Kortisonstöße schwören, gerade auch in späteren Krankheitsphasen. Das hat aber unter Umständen damit zu tun, dass Kortison auch ein bisschen euphorisierend wirkt, dass es anti-spastisch wirkt und dass es natürlich so einen doch kurzen Effekt hat, das man sich besser fühlt. Aber diese langfristigen Effekte, die manche auch propagieren, die sind wirklich nie bewiesen worden. Also man kann das Kortison, und das machen wir ja auch im akuten Schub, natürlich einsetzen und das ist auch eine wichtige therapeutische Maßnahme, aber für die Langzeitprognose der Erkrankung und für den Langzeitverlauf zählt eigentlich nur die immunmodulatorische Therapie und da zählt das Kortison gar nicht dazu. Weder als Hochdosis und schon gar nicht als orale Dauertherapie. Auch diese Meinung ist manchmal noch anzutreffen und da schlage ich immer die Hände über dem Kopf zusammen. Weil das, was wir bei der MS machen, das funktioniert ja auch nur bei diesen wirklich sehr, sehr hohen Dosen. Kortison niedrig dosiert, da nimmt man nur die Nebenwirkungen mit und hat eigentlich diesen Vorteil, dass man Entzündungszellen in den programmierten Zelltod schickt überhaupt nicht. Da braucht man Hochdosis-Konzepte dafür und nicht diese niedrig dosierten oralen Konzepte. Also ich würde ganz klar propagieren Kortison bitte aus der Liste der Langzeitprophylaxen komplett streichen. Das ist eine Schubtherapie. Nele Handwerker: Ja. So hatte ich es auch verstanden. Aber Ihre Erläuterungen dazu sind nochmal sehr wertvoll. Gibt es einen Unterschied was die Langzeitprognose angeht, bei der Blutwäsche? Nele Handwerker: Wenn man die vornimmt, ist da schon irgendwas klar? So lange wird die Blutwäsche ja noch nicht eingesetzt. Prof. Mathias Mäurer: Ja, also das ist gar nicht so einfach zu beantworten die Frage. Es gibt natürlich bestimmte MS-Pathologien, wo auch Antikörper eine Rolle spielen. Das kann man aber im Moment jetzt noch nicht unbedingt von außen festlegen. Deswegen ist es so, die Blutwäsche spielt dann eine Rolle, wenn die Kortisontherapie in einem Schub keine deutliche Verbesserung bringt. Das Schema ist ja so, dass man erst mal einen Kortisonstoß geben soll. Wenn das nicht zu einer Verbesserung führt, dann kann man so nach ein zwei Wochen entweder den Steroidschuss wiederholen oder alternativ die Blutwäsche einsetzen. Und wenn man da sehr gute Erfolge dann hat, dann ist es unter Umständen auch bei den nächsten Schüben sinnvoll man fängt gleich mit der Blutwäsche an, weil dann scheinbar die Antikörperpathologie im akuten Schub eine größere Rolle spielt als die T-Zell-Pathologie. Wahrscheinlich ist es bei jedem irgendwo eine Mischung sein. Aber vermutlich gibt es individuell Unterschiede, wie viel Anteil pathologische Antikörper im Schub haben, um eine Funktionsstörung hervorzurufen und wie viele Anteile die zelluläre Immunität hat. Das ist dann leider ein bisschen Versuch und Irrtum. Man kann nicht von außen vorhersagen, wer auf was besser anspricht. Deswegen ist es zumindest bei den ersten schweren Schüben immer Versuch und Irrtum. Aber da die Blutwäsche ein bisschen invasiver ist als die Kortisongabe, man braucht ja in der Regel einen sehr großvolumigen Katheter in der Jugularvene, das ist nicht so angenehm, wird man das nicht bei milder Schubsymptomatik machen. Das sind Maßnahmen, die für schwere Schübe mit Erblindung, mit schwerer motorischer Störung, mit einer schweren Gleichgewichtsstörung vorbehalten sind. Wenn es nur kribbelt, verzichtet man auf Blutwäsche. Das wissen vielleicht auch viele Zuhörer, so ein sensibler Schub, der kann manchmal hartnäckig sein und länger dauern, bis er wirklich komplett weggeht. Kortison ist k eine Garantie dafür, dass das Kribbeln weggeht. Da muss man manchmal ein bisschen Geduld haben. Denn wir müssen immer Nutzen und Risiko gegeneinander abwägen, auch in der Schubtherapie. Deswegen die Blutwäsche hat eine wichtige Bedeutung, vor allen Dingen eben bei schweren Schüben, wenn das mit dem Kortison nicht so klappt, wie man es sich wünscht. Nele Handwerker: Ja, so war es bei mir auch. Ich hatte vor Therapiebeginn einen Sensibilitätsschub. Da wurde nichts gemacht, sondern einfach gesagt, okay, jetzt bitte die verlaufsmodifizierende Therapie beginnen, weil beim Abwägen von Nutzen und Risiko, entschwieden wurde auf Kortison zu verzichten. Und die Blutwäsche habe ich zum Glück bisher noch nicht benötigt. Meine Therapie wirkt. Prof. Mathias Mäurer: Ja, das ist tatsächlich eine Methode, die eher seltener angewandt wird auf die Gesamtzahl von Schüben. Wie gesagt, die meisten Schübe der MS sind ja so, dass man sie unter Kontrolle kriegt. Und häufig haben sie nicht so ein ganz extremes Ausmaß. Nele Handwerker: Ja, zum Glück. Jetzt haben Sie schon die verlaufsmodifizierende Therapie angesprochen. Können Sie bitte erklären, was man genau mit der verlaufsmodifizierenden Therapie erreichen will? Und wie sie wirkt? Prof. Mathias Mäurer: Na ja, alle verlaufsmodifizierenden Therapien, also die ganze Palette von, ich glaube, jetzt mehr als 17 Medikamenten, die wir haben, sind Medikamente, die versuchen das Immunsystem ein wenig zu unterdrücken. Also MS ist ja eine Erkrankung, wo kein Immundefekt vorliegt, im Gegenteil, MS-Patienten haben eher ein Immunsystem, was ein bisschen zu gut funktioniert. Und alle diese Medikamente versuchen dieses etwas zu gut funktionieren wegzunehmen, die Spitzen wegzunehmen, und dennoch die normale Immunfunktion zu erhalten. Das Prinzip ist letztlich bei allen das Gleiche, das Immunsystem auf irgendeine Art und Weise zu beruhigen. Und da gibt es verschiedene Strategien. Unterschiedliche Wirkstoffklassen haben unterschiedliche Ansätze. Grundsätzlich ist es so, dass man versucht, diese Überaktivität des Immunsystems langfristig runterzufahren. Und das ist genau das, was dabei hilft, dass es nicht zu Attacken auf das zentrale Nervensystem kommt und das auch die subklinische Krankheitsaktivität unterbunden wird, die man vielleicht als Patient gar nicht merkt. Letztlich geht es langfristig darum, Entzündungsaktivität, egal ob das jetzt Schübe sind oder neue MRT-Läsionen möglichst effizient zu unterdrücken. Nele Handwerker: Und damit auch die neurologische Reserve zu schonen, damit es dann bitte nie in den chronischen Verlauf übergeht. Prof. Mathias Mäurer: Genau, Sie können jetzt nämlich eigentlich fragen, ja, was bringt mir das, wenn ich jetzt selten Schübe habe und vielleicht auch gar nicht so viele MRT-Läsionen, ist das dann wirklich sinnvoll, so was auch zu machen? Das Problem ist, dass wir mittlerweile ganz gut wissen, dass diese Entzündungseinwirkungen auf das Gehirn auch am Hirngewebe selber wahrscheinlich irgendeine Art von, ich sage mal, Sollwertverstellung macht. Also irgendwie wissen wir, dass wohl die ortständigen Entzündungszellen im Gehirn anfangen überzureagieren. Und dass es dann sogar unabhängig von Schüben, die ja von außen, also im peripheren Immunsystem getriggert werden, auch im Hirn selber eben gewisse Veränderungen des ortständigen Immunsystems gibt. Wir haben vor allen Mikrogliazellen im Verdacht, dass sind so ortständige antigenpräsentierende Zellen, Unterstützungszellen für Entzündungszellen, dass die anfangen so ein bisschen durchzudrehen. Und die drehen umso mehr durch, je mehr man letztlich auch Entzündungsreaktionen hat einwirken lassen. Man hat im Moment schon die Ahnung, dass das wahrscheinlich bereits mit Beginn der Erkrankung losgeht, diese Gefahr, dass man so eine, ja, wir nennen das Entzündung im Hirnkompartement selber bekommt. Deswegen bin ich ein Freund davon, auch wenn das sich am Anfang vielleicht harmlos anlässt, so eine MS, von Anfang an wirklich sehr, sehr konsequent zu therapieren, weil die Konsequenzen wahrscheinlich noch umfangreicher sind, als wir bisher gedacht hatten. Und der Nutzen, den man gerade früh erreichen kann, der scheint noch größer zu sein, als wir bisher gedacht haben. Ich bin wirklich dafür, von Anfang an Therapien zu empfehlen. Und dieses ‚Watch and Wait‘ ist nicht mein Ding, ja, weil ich einfach die MS doch als ernsthafte Bedrohung für die langfristige Gesundheit sehe. Nele Handwerker: Ich auch. Und diese Aufklärung, wie sie es gerade machen, ist mit ein Grund, warum ich diesen Podcast mache. Prof. Mathias Mäurer: Wie gesagt, am Anfang wird das alles gut weggesteckt. Am Anfang ist das kein Problem. Da tut man die paar Schübe, die paar Entzündungsläsionen mit seiner Hirnreserve relativ gut kompensieren, also ungeschehen machen. Aber man verbraucht natürlich einen Kredit. Und das halte ich für sehr gefährlich. Deswegen ist mein Ansatz, bei allem, sagen wir mal Verständnis, dass man natürlich als junger Mensch nicht unbedingt dauerhaft Medikamente nehmen will oder dass man auch Angst hat, sich da irgendwie zu belasten oder unnötige Nebenwirkungen einzukaufen, dass man eben nicht vergessen soll, dass dagegen durchaus eine Bedrohung von einer Erkrankung steht, die einem im Laufe des Lebens einfach Ärger machen kann. Und man ist ja nicht immer 20. Also ich kann es jetzt sagen, man möchte auch mit Mitte 50 noch ein gutes Leben haben. Und nicht unbedingt an irgendwelchen Symptomen leiden, auch wenn es nur Kleinigkeiten sind. Auch eine Blasenstörung kann einem das Leben vermiesen zu dem Zeitpunkt. Und wenn eine Chance hat, das zu unterdrücken, dann würde ich die nehmen und würde mich nicht auf irgendein Achtsamkeitsgeschwurbel einlassen, dass man auf die Therapie auch verzichten kann und dass man selber entscheiden kann. Natürlich kann man selber entscheiden, was man macht, aber bitte auf einer Wissensbasis entscheiden und nicht auf irgendeinem Blödsinn, der verbreitet wird. Oder was, was man sich vielleicht selber ausdenkt oder sich von irgendwelchen Influencern im Internet abgeguckt hat. Bitte mal die Fachliteratur lesen. Ich bin total liberal, wenn ich merke, der Patient hat sich sorgfältig informiert und trifft die Entscheidung wirklich auf einer informierten Basis. Da gehe ich mit. Weil letztlich jeder für sich selber entscheiden muss. Aber wo ich echt aggressiv werde ist, wenn man mir irgend so einen Scheiß erzählt, der überhaupt keinerlei Entsprechung hat in dem, was wir wissenschaftlich im Moment wissen. Irgendein Mist, der so mit Allgemeinplätzen und, ja, ich sag mal, Wellness-Blabla bestückt ist. Also da kann ich überhaupt nicht mit. Nele Handwerker: Ja, das habe ich ja auch schon zum Teil angesprochen. Es ist eine Sache, wenn man wissend, sehenden Auges da reinläuft und sagt, ich kann damit leben, dass ich irgendwann mal chronisch belastet sein könnte. Prof. Mathias Mäurer: Oder auch sagt, ich gehe das Risiko ein. Das ist in Ordnung. Aber nicht praktisch mit so einer kompletten Beschränktheit. Also dann erwarte ich schon, wenn man sagt, ich stehe für mich selber ein, dass ich mich dann auch anständig informiert habe. Und anständig informieren heißt eben auch nicht irgendeinem, sagen wir mal, Laien auf den Leim gehen, sondern sich wirklich bei denen informieren, die auch ein bisschen Ahnung haben von dem Thema. Nele Handwerker: Ja, übrigens, was Sie angesprochen haben, ist ja diese ‚Hit Hard and Early‘-Strategie. Für dich da draußen, falls du es noch nicht kennst. Dazu hatte ich eine Folge mit Professor Schwab aufgenommen. Er erklärt darin sehr schön, warum man zeitig mit einer hochwirksamen Therapie einsteigen sollte und das ganze Drumherum. Und ich hatte jetzt neulich erst von einem guten amerikanischen Podcast gehört, dass die eine Studie in Schweden durchgeführt wurde, wo Daten mit Dänemark verglichen wurden. Ähnliche Gesundheitssysteme und Rahmenbedingungen, und wer zeitig und stark einsteigt… Prof. Mathias Mäurer: Ja das ist eine sehr, sehr, sehr spannende Geschichte der skandinavischen Register, die sind ja sehr, sehr gut. Da wird jeder Patient auch sehr sorgfältig eingeschlossen, also die Datenqualität ist super. Und es ist tatsächlich so, dass die Schweden wesentlich aggressiver therapieren als der Rest von Europa. Die haben halt Rituximab für sich entdeckt, also so eine B-Zellen depletierende Therapie, die wird da auch staatlich unterstützt, dass man sie gibt. Und da ist ein sehr, sehr hoher Prozentsatz der schwedischen MS-Patienten, die Rituximab kriegen. Ich glaube, um die 34 %, wohingegen in Dänemark mit so einer Therapie nur in knapp 7 % der Fälle begonnen wird. Und wenn man die Dänen und die Schweden einfach so nebeneinander laufen lässt ge-machted, dann haben die Schweden ein wesentlich niedrigeres Progressionsrisiko als die Dänen. Und das ist echt eine gut gemachte Studie. Die finde ich auch von der Anzahl her gut. Es wurde eine hohe Anzahl an Patienten eingeschlossen. Bei anderen Studien gab es immer die Kritik, das sind viel zu wenig Patienten, die ihr da aus den Registern rauszieht, aber bei diesen beiden Registern, das sind schon so knapp 2000 Datensätze, die man miteinander vergleichen kann, das ist schon ein Wort. Und dementsprechend verhärtet sich die Theorie, dass eine konsequente Therapie gleich am Anfang wirklich Sinn macht. Was bedeutet denn genau Therapietreue? Prof. Mathias Mäurer: Ja, also sagen wir mal, man kann das wissenschaftlich als sogenannte Medikation Procession Rate ausdrücken. Praktisch bedeutet es, dass man einfach die eingenommene Medikation mit den Tagen abgleicht, wo sie hätte eingenommen werden sollen. Man sagt eine gute Therapietreue ist, wenn 80 % der Medikation genommen wurde. Mehr wäre wünschenswert, aber man weiß ja, wie das Leben so ist, dass man das nicht immer auf die Reihe kriegt ein Medikament regelmäßig zu nehmen. Und dementsprechend sind wir mit 80 % schon ganz zufrieden. Aber man weiß auch, wenn der Wert unter 80 % fällt, dann kriegt man nicht mehr die volle Wirkung des Medikamentes. Also Therapietreue ist schon ein ganz entscheidender Punkt, weil Medikamente, die nicht genommen werden können nicht wirken. Und natürlich ist es dann auch entscheidend, was habe ich für eine ‚Burden of Therapy‘, also eine Therapiebelastung habe. Die steht immer dagegen. Deswegen sind wir durchaus begeistert von Medikamenten, die nur relativ selten gegeben werden müssen. Wo man eventuell mit halbjährlichen Infusionen oder eben auch mit Tabletteneinnahmen zweimal im Jahr gute Ergebnisse erzielt. Denn da hat man meistens eine sehr hohe Adherenz. Ich bin mir manchmal nicht so sicher, ob Tysabri auch gerade deswegen so ein Knaller war als Medikament ist, weil es eben immer von Ärzten gegeben wurde. Schließlich hat man die Patienten somit immer voll unter Kontrolle. Und da war die Therapietreue natürlich wahnsinnig hoch. Wohingegen wir wissen, dass zum Beispiel Interferon, was ja auch unangenehm zu nehmen ist, manchmal nur so eine Medikation Possession Rate von um die 40 % hat. Und da können Sie natürlich die Wirkung vergessen. Also von daher Adhärenz, ist ganz wesentlich. Natürlich entdecke ich manchmal auch dieses Schema. Ich gehe immer davon aus, dass ein Patient sich bemüht, die Medikamenteneinnahme ganz gut zu machen. Dennoch frage ich auch immer nach, ob man es geschafft hat, das einzuhalten. Ich gehe gar nicht davon aus, dass das regelmäßig ist. Jemand, der mir sagt, ich habe es immer genommen, dem glaube ich sowieso nicht, weil das geht nicht. Geht mir auch selber so, ich versage schon bei Antibiotika, die regelmäßig einzunehmen, was ja wirklich wichtig ist und kurz. Von daher fragt man eher, wie viel haben Sie jetzt versäumt oder hat es ganz gut geklappt oder nicht? Und ja, das ist letztlich schon ein wesentlicher Punkt mit der Therapietreue, dass man verhindert, dass dann so Schemata aufkommen wie, ich nehme das nur, wenn es mir schlecht geht. Also wenn man so was entdeckt, dann muss man noch mal ernsthaft miteinander reden, dass das so nicht gedacht ist. Und man kann ja auch über alles reden. Wenn das Schema wirklich zu anstrengend ist für jemanden durchzusetzen, dann muss man schauen, was noch an Alternativen möglich ist. Es gibt ja durchaus die Möglichkeit zu einer individualisierten Therapie, eben weil wir so viele Präparate haben. Irgendwas wird man finden, was mit dem persönlichen Leben gut vereinbar ist. Aber dieses, ich mach das mal so zwischendurch, wenn es mir nicht so gut geht oder mal nach einem Schub, das geht am Ziel vorbei. Nele Handwerker: Ja, da bin ich doch froh, dass meine Eltern mir klare Linie beigebracht haben. Ich musste mein Medikament die ersten Jahre siebenmal die Woche spritzen, irgendwann wurde das Präparat angepasst und seitdem muss ich mir nur noch dreimal die Woche spritzen. Und ja, ich habe mir dann mal zum Geburtstag frei gegeben oder zu Weihnachten. Aber ansonsten, wenn es ging, nachgeholt. Prof. Mathias Mäurer: Da habe ich auch ganz hohen Respekt, wenn das jemand so durchzieht. Ich finde das schon bewundernswert und ich kann mir vorstellen, dass das schwierig ist. Deswegen, versuche ich meine Patienten immer zu ermuntern, dass sie klar sagen, was sie meinen zu schaffen und was eben nicht. Grundsätzlich ist das, wie wir eben besprochen haben, mit der Therapietreue eine ganz, ganz wesentliche Sache, um auch Therapieerfolge zu erzielen. Und ich finde, jeder Patient hat das Recht zu sagen, ja, das schaffe ich oder das schaffe ich nicht. Es macht ja keiner mir zuliebe. Davon sollte man sich lösen. Mir tut niemand einen Gefallen damit, wenn er seine Medikamente regelmäßig einnimmt. So erwachsen muss man sein, dass man sagt, das ist letztlich für mich. Ich bin nur dafür da, um zu helfen, wie man es möglichst optimal hinbekommt. Welche medizinisch sinnvollen Gründe gibt es, eine verlaufsmodifizierende Therapie zu wechseln oder gar auszusetzen? Nele Handwerker: Es gibt ja bestimmt welche, wo Sie sagen, das ist okay an der Stelle. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, wir haben über den Convenience-Aspekt gesprochen. Da darf man natürlich wechseln. Man darf wechseln oder man soll sogar wechseln, wenn das Medikament nicht das macht, was es tun soll. Man darf natürlich auch wechseln, wenn irgendwie Nebenwirkungen nicht beherrschbar sind. Das sind alles Gründe. Und natürlich darf man auch das Absetzen mal ins Feld führen. Wir haben da auch von den Leitlinien schon eine klare Vorstellung, wo man sagen kann, hier kann ich auf ein Medikament verzichten. Also wenn tatsächlich jemand über Jahrzehnte mit einer Basistherapie komplett stabil war und auch nach den initialen Schüben nichts mehr gekommen ist, kann man selbstverständlich auch mit dem Patienten, wenn es dann schon ein höheres Lebensalter ist, über 45, besprechen, dass man es absetzt. Es gibt die Leitlinien die sagen, nach fünf Jahren mit einer moderat wirksamen Therapie kann man darüber sprechen. Ich habe viele gesehen, die dann doch wieder Schübe bekommen haben. Von daher, bin ich da etwas vorsichtiger, auch bei den moderat wirksamen und würde sagen, eigentlich sollte man vor dem 45. Lebensjahr die Diskussion nicht unbedingt beginnen. Aber wenn es in diese Altersklasse geht und die MS war lange stabil und es war jetzt auch keine allzu schwere Verlaufsform, dann kann man darüber reden. Ein bisschen anders ist es bei den hochaktiven Patienten, die von Anfang an eine sehr hohe Krankheitlast gehabt haben, die man nur mit sehr hochwirksamen Medikamenten still bekommt. Da wäre ich insgesamt sehr, sehr zurückhaltend überhaupt abzusetzen, weil das häufig in die Hose geht. Letztlich muss man sich ja auch vor Augen halten, wenn so eine MS stabil ist, die einen als chronische Erkrankung begleitet über zumindest das mittlere Lebensalter, dann hat man genau das erreicht, was man will. Und dann ist das Absetzen zwar ein verständlicher Wunsch, aber eigentlich hat man wahrscheinlich nur durch das Medikament diese Situation erreicht und dementsprechend sollte man es beibehalten. Also ich bin immer so ein bisschen zurückhaltend, aber klar, man kann auch Absetzen besprechen unter bestimmten Voraussetzungen. Nele Handwerker: Also ich kann dazu nur sagen, bei mir war die MS auch lange stabil und ich nutze quasi Medikamentenklasse 1, Basismedikation. In der Schwangerschaft habe ich anderthalb Jahre ausgesetzt und ich hatte nach der Geburt auch eine kleine sensitive Störung und habe meine Therapie dann wieder fortgesetzt. Nun habe ich noch nicht die 45 erreicht. Dreieinhalb Jahre habe ich noch bis dahin. Aber ich persönlich rechne im Moment auch damit, dass ich das bis an mein Lebensende nehme. Und hoffe dann darauf, dass ich dank funktionierender Therapie und gesunder Lebensweise mit 80 Jahren fitter bin als meine Klassenkameraden, die über die Stränge geschlagen haben. Das ist meine Hoffnung. Welche Therapieoptionen haben Frauen mit Kinderwunsch, die eine aktive MS haben? Nele Handwerker: Denn da kenne ich mich wirklich nicht aus. Gibt es da Möglichkeiten von den hochwirksamen Medikamenten oder macht es Sinn zumindest auf eine weniger wirksame Therapie zu wechseln? Wie verträgt sich das? Prof. Mathias Mäurer: Genau, man muss da ein bisschen unterscheiden. Also in der Regel ist es so, man sollte stabil in eine Schwangerschaft reingehen, weil man weiß, da ist eine ganz gute Korrelation zwischen der Schubhäufigkeit vor Beginn der Schwangerschaft und dem, was man nach Entbindung zu erwarten hat, wo ja manchmal die Schubhäufigkeit auch etwas steigt. Also wenn man stabil reingeht, ist die Chance, dass man auch stabil rauskommt aus der Schwangerschaft ziemlich gut. Und jetzt muss man unterscheiden, es gibt ja wie gesagt auch moderate MS-Formen, die jetzt gar nicht so eine hohe Entzündungsaktivität haben. Bei denen ist die Schwangerschaft meistens auch ausreichend, um die Medikation zu ersetzen, weil die Schwangerschaft per se ja auch ein bisschen immunsublimierend wirkt. Man muss ja das Kind tolerieren, was ja zur Hälfte vom Vater ist, deswegen reguliert sich das Immunsystem selber runter. Und das führt auch dazu, dass man eben mit zunehmender Schwangerschaft immer weniger Schübe bekommt. Man holt das dann zwar statistisch wieder auf in der Perinatalphase. Aber grundsätzlich, wenn man eine moderate MS hat, kann man eigentlich bis zum Eintritt der Schwangerschaft so ein Medikament nehmen und dann setzen es viele ab und das funktioniert mit der Schwangerschaft ganz gut. Ein bisschen anders ist es, wenn man eine sehr hoch aktive MS hat, die nur mit hoch aktiven Medikamenten stabil ist. Zum Beispiel die Frauen, die unter Tysabri sind, das sind ja meistens Frauen, die eine sehr hochaktive MS haben, denen empfehlen wir heutzutage, das Tysabri auch über die Schwangerschaft zu nehmen. Nur kurz vor Entbindung sollte es abgesetzt werden, um danach gleich wieder zu starten. Auch bei Therapien wie Ocrelizumab, die alle halbe Jahr gegeben werden, kann man eigentlich die Schwangerschaft ganz gut mit den Infusionen planen. Man kann letztlich die Schutzwirkung, die man durch diese zyklischen Infusionen hat, so ausnutzen, dass man auch in der Schwangerschaft noch ganz gut protegiert ist. Auch da haben wir mittlerweile ganz gute Konzepte. Nele Handwerker: Super. Schön. Prof. Mathias Mäurer: Deswegen einfach den Neurologen fragen, wie man da in der individuellen Phase mit Kinderwunsch verfahren kann. Aber unsere Maßgabe ist, wir wollen natürlich jeder Frau, auch mit MS, eine ganz normale Schwangerschaft ermöglichen und natürlich auch ihren Kinderwunsch absolut realisieren lassen. Das war ja früher furchtbar mit den ganzen Verboten, die es da gab. Und ich möchte nicht wissen, wie viele Schicksale da zerstört worden sind mit komplett falschen Empfehlungen. Wir versuchen heute alles möglich zu machen, aber man sollte halt vorher drüber sprechen, wie man das am besten realisiert. Nele Handwerker: Okay, super. Das heißt, es gibt Medikamente, die kann man nehmen. Das finde ich sehr schön. Was passiert denn, wenn ich eine aktive MS mit einer verlaufsmodifizierenden Therapie zum Stillstand gebracht habe und denke, jetzt ist alles gut und jetzt setze ich die Medikamente ab? Nele Handwerker: Das lese ich leider immer mal wieder, auch bei Social Media. So nach dem Motto, jetzt ist es super und jetzt kann ich endlich wieder auf diese, in Anführungsstrichen, bösen Medikamente verzichten. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, die Krankheitsaktivität wird wiederkommen. Das kann, wie gesagt, bei einer moderaten MS auch klappen, dass man nicht unbedingt sofort irgendwas bekommt oder dass es lange dauert. Obwohl, wenn man so in Studien guckt, auch Absetzstudien mit Interferonen, merkt man schon, dass eben die Gruppe, die abgesetzt hat, schlechter läuft. Also zumindest im statistischen Mittel. Im Einzelfall kann es natürlich klappen, genauso wie es im Einzelfall auch ziemlich in die Hose gehen kann. mit Einzelfällen kann man sowieso nichts entscheiden. Es wird immer jemanden geben, der sagt, bei mir hat das ganz gut geklappt, aber das kann man eben nicht auf die Allgemeinheit ausrollen. Wenn man aber eine hochaktive Therapie oder eine hochwirksame Therapie stoppt, da kann man ziemlich auf die Nase fallen. An der Stelle sei gesagt, zum Beispiel Patientinnen, die auf Fingolimod sind oder auf den S1P-Modulatoren, wenn die absetzen, die machen halt gerne mal einen Rebound, also das er dann so richtig zuschlägt der Schub. Auch bei Tysabri hat man häufig eine Wiederkehr der Krankheitsaktivität und Rebound-Phänomene. Das Absetzen sollte man in der Tat mit seinem Neurologen sehr gut besprechen und zusammen durchsprechen, wie das persönliche Risiko ist, zumindest statistisch, wenn ich jetzt das Medikament weglasse? Wie gesagt, ich habe teilweise auch diese Beiträge im Internet gesehen. Da gruselt es mir natürlich ein bisschen. Das sind einfach ziemlich dämliche Empfehlungen. Welche Risiken sind mit einem wiederholten Wechsel von Therapie und Therapieabbruch verbunden? Nele Handwerker: Also ich mache jetzt Therapie, weil ich einen Schub hatte und sobald die Aktivität gestoppt ist, höre ich wieder auf damit. Anstatt dankbar zu sein und das weiter zu nutzen, höre ich auf und spiele dieses Ping Pong Spiel. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, zum einen gibt es tatsächlich Medikamente, dazu gehören die S1P-Modulatoren, so First Dose Effekte. Das heißt, man bringt sich dann natürlich mit so einem On/Off-Schema auch immer wieder in eine blöde Situation, weil man halt diese First Dose Effekte als Nebenwirkung mitnimmt. Das ist nicht besonders klug bei solchen Medikamenten. Dann ist es natürlich auch so, Medikamente müssen sich auf ein gewisses Steady State einpendeln. Die meisten Basismedikamente zum Beispiel, die brauchen eine gewisse Zeit, bis sie die volle Wirksamkeit entfalten. Also wenn man diese Medikamente drei Monate nimmt, dann absetzt, dann irgendwann mal wieder drei Monate nimmt, dann wird man nie den Effekt haben, den man eigentlich versprochen bekommt durch das Medikament. Deswegen sollte man es so nehmen, wie es auch im Beipackzettel drinsteht. Das haben wir ja am Anfang schon durchgegangen, es geht um eine Art Prophylaxe. Das ist nichts, was die akute Entzündung bremst. Sondern diese Medikamente sind dafür da, um für die Zukunft weniger Entzündungslast auf das Hirn einwirken zu lassen. Das heißt, diese Medikamente sind wie eine Versicherung. Ist ja auch nicht so, dass sie ständig Ihre Reiseversicherung kündigen, wenn sie mal gerade nicht im Urlaub sind. Das macht man ja auch nicht. Man lässt sie weiterlaufen. Und so muss man das auch bei den MS-Medikamenten betrachten. Das ist eine Art Versicherung, die lässt man einfach laufen und freut sich, wenn das gut funktioniert. Und wenn es nicht gut funktioniert, dann kann man nach Alternativen suchen. Und nicht funktionieren können eine mangelnde Wirksamkeit oder zu viele Nebenwirkungen sein. Aber eben keine, aus meiner Sicht, eigenen Ideen verwirklichen. Nele Handwerker: Ja, das bitte für den kreativen Bereich lassen, nicht für die medizinische Behandlung. Prof. Mathias Mäurer: Genau. Nicht kreativ werden mit den Medikamenten. Also, das sage ich auch ärztlichen Kollegen. Das ist auch manchmal so der Fall, dass man sich dann irgendwelche Schemata ausdenkt. Bitte nicht. Welcher Prognose sehen Menschen entgegen, die die MS mit, in Anführungsstrichen, nur einer gesunden Lebensweise eindämmen wollen? Prof. Mathias Mäurer: Ich glaube, das wird nicht funktionieren. Also ich habe überhaupt nichts gegen natürlich diese supportiven Konzepte, gesunde Lebensweise, Achtsamkeit, viel Sport, auch wegen mir, alles mögliche Komplementäre, wenn es guttut, geschenkt. Aber bitte immer als zusätzliches Konzept. Die Basistherapie für jede MS ist, dass man das Immunsystem in seiner Wirksamkeit bremst, in seiner Auswirkung. Und dem Immunsystem ist ziemlich egal, wie sie sich ernähren. Also das ist vielleicht jetzt ein bisschen vollmundig ausgedrückt. Es gibt natürlich schon so gewisse Ideen, was jetzt dem Immunsystem besser und schlechter gefällt, aber sie brauchen da keine speziellen Diäten. Es reicht einfach, wenn man gesunden Menschenverstand walten lässt und eigentlich den Gesundheitsempfehlungen folgt, die eigentlich für alles gelten, wenn man im Leben gut zurechtkommen will. Das ist auch als MS-Patient absolut ausreichend. Aber wie gesagt, wenn jemand Spaß an bestimmten Diäten hat, Spaß an bestimmten Nahrungsergänzungsmitteln, solange es nicht gefährlich ist, ist das von meiner Seite aus kein Problem. Aber wie gesagt, bitte mit einer vernünftigen Immuntherapie, angepasst an den Schweregrad der Erkrankung. Nele Handwerker: Und eine gegensätzliche Frage: Wie sieht die Prognose von MS-Patienten aus, die eine wirksame Therapie nutzen, wo wirklich die Aktivität komplett unterdrückt wird, auch im subklinischen Bereich? Nele Handwerker: Wo auch die MRTs, keine Aktivität zeigen, möglichst noch ergänzt durch einen gesunden Lebenswandel. Prof. Mathias Mäurer: Ich glaube, dass es denen langfristig wahrscheinlich besser gehen wird. Ich meine auch das kann man jetzt individuell nicht für jeden sagen, weil es gibt in der Tat auch wirklich schon sehr, sehr aggressive Verläufe, wo man auch manchmal der Erkrankung bei bestem Willen auch als Arzt so ein bisschen hinterherläuft. Aber ich sage mal, mit einer normalen MS, die vernünftig behandelt ist, erzielen wir schon heute doch ganz gute Verläufe. Wenn ich mir zum Beispiel jetzt Daten angucke, was die Transition in diese sekundär chronisch progrediente Erkrankungsphase angeht, da gibt es ja noch diese alten Daten, die auch noch in den alten Lehrbüchern drinstehen und meistens auch in irgendwelchen Ratgebern, dass so nach zehn Jahren doch 50 % eben eine sekundäre, chronisch progrediente Verlaufsform auch in Kauf nehmen müssen. Also die letzten Daten, die ich gesehen habe, die das systematisch ausgewertet haben, also nach der Ära der Immunmodulatoren, die ist mittlerweile schon weit unter 20 %. Und wenn man hochwirksame Therapien anguckt, kann man sogar das noch weiter drücken, sogar in den einstelligen Bereich. Und die Studie, die Sie eben angesprochen haben, Dänemark/Schweden, die zeigt ja auch, dass man letztlich Progression durch eine frühe, konsequente Therapie ganz gut verhindern kann. Und dann gibt es auch noch einige Registerauswertungen, die zeigen, dass es von Vorteil ist, je früher man anfängt mit der Therapie, desto weniger wahrscheinlich eben den Übergang auch in so progressive Phasen zu erleben. Es gibt schon einige, wirklich gut gemachte Daten, die zeigen, dass das vernünftig ist da auch was zu machen. Noch mal, im Endeffekt ist es natürlich immer die eigene Entscheidung. Und wenn die eigene Entscheidung auf der Basis von Wissen und Evidenz getroffen ist, ist das alles in Ordnung. Ich würde dann zwar auch versuchen, dagegen zu argumentieren. Aber da kann ich gut mit umgehen, wenn ich jemanden gegenüber habe, der mir letztlich evidenzbasiert versichert, dass er das verstanden hat, wie MS funktioniert. Wo ich aber, wie gesagt, gar nicht mit kann, das ist mit irgend so einem Geschwurbel, wo ich merke, da hat sich eigentlich niemand die Mühe gemacht, sich mal damit auseinanderzusetzen, was das eigentlich bedeutet und dass das eben doch eine chronische Erkrankung ist, die auch nicht zwischen den Schüben weg ist. Sondern die ist da und die ist auch bei den meisten aktiv da und es lohnt sich, diese Aktivität auch langfristig gesehen zu unterdrücken. Wie umkehrbar sind Spätfolgen, die sich im progredienten Verlauf der MS zeigen, nach aktuellem Stand der Forschung und Behandlungsoptionen? Nele Handwerker: Vielleicht gibt es ja irgendwelche Leute, die denken, ach und dann erfindet die Forschung was in zehn Jahren und dann kann das alles wieder rückgängig gemacht werden, mein Gehirn wird wieder größer, alles wird wieder toller. Und ich kann hüpfen wie ein Kind. Prof. Mathias Mäurer: Da wird natürlich dran gearbeitet und das ist auch eine große Hoffnung. Das wünschen sich ja viele, dass man die Sache wieder reparieren kann. Irgendwelche Remyelinisierungsstrategien oder auch Neuroprotection oder vielleicht sogar auch ein Wiederaufbau mit Stammzellen oder so. Klar, da wird dran geforscht. Nur da muss man ganz klar sagen, das ist noch so weit weg von einer klinischen Realität, dass ich da nicht drauf warten würde. Da geht nämlich viel Zeit ins Land. Also natürlich ist das mal ein Ziel, dass man eben auch denjenigen helfen kann, die durch die Erkrankung ernst zu nehmende Symptome bekommen haben. Aber im Moment können wir das nicht zurückdrehen. Was passiert ist, ist häufig dann auch fixiert. Man kann das zwar durch Reha auch kompensieren, das Gehirn ist ja wirklich sehr leistungsfähig, auch sogar in späteren Phasen der Erkrankung kann man da noch viel durch Kompensation erledigen. Aber man wird bestimmte Dinge nicht zurückdrehen können oder hat auch noch keine Möglichkeiten in der Hand, das zurückzudrehen. Das erfolgreichste Konzept ist in der Tat eben die frühe entzündungshemmende Therapie. Das ist das, wo wir eigentlich doch in den letzten Jahren gesehen haben, das hat eine ganze Menge Fortschritt gebracht bei der Erkrankung. Nele Handwerker: Jetzt sind Sie schon eine Weile MS-Spezialist. Sind Ihnen denn schon Patienten begegnet, die ihre frühere Entscheidung gegen verlaufsmodifizierende Medikamente bereut haben? Prof. Mathias Mäurer: Ich mache das jetzt seit fast 25 Jahren, dass ich in der MS-Ambulanz arbeite und ich habe wahrscheinlich schon mehrere 1000 Patienten gesehen. Ich bin niemand, der zurück guckt. Natürlich denkt man sich manchmal, Mensch, das hätten wir besser machen können oder hätten wir irgendwie ein bisschen früher begonnen. Aber das interessiert mich eigentlich in so einer Situation nicht mehr. Ich nehme jeden so, wie er kommt und versuche das Beste rauszuholen. Dieser Blick zurück, der ist sowohl von Arztseite Schwachsinn als auch von Patientenseite. Sie können es ja nicht mehr ändern. Der Blick muss immer nach vorne gehen und da muss man die Situation so nehmen, wie sie zu dem Zeitpunkt ist. Ich bin auch der Meinung, man kann, egal zu welchem Zeitpunkt und in welcher Phase immer irgendwas rausholen. Sei es durch Reha, sei es durch symptomatische Therapie und natürlich auch wenn in frühen Phasen vielleicht dieser Sinneswandel passiert dann auch noch durch eine gut gewählte Immunmodulation. Ich sage mal so, ich habe noch keinen MS-Patienten erlebt, der, wenn er sich auf das eingelassen hat und nicht so ein Grundmisstrauen gegen uns als Mediziner mitbringt, der nicht verstanden hat, was wir ihm damit sagen wollen und der dann auch selber sagt, ja, das sehe ich irgendwo ein, das überzeugt mich. Häufig ist es tatsächlich diese Situation, wenn man sich überhaupt nicht auf unsere Sichtweise der Dinge einlässt, sondern nur stur auf auf seinem Modell beharrt, das man dann wahrscheinlich falsche Berater hat, denen man eben mehr vertraut als den Profis. Nele Handwerker: Vielen Dank, war ein tolles Interview. Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch was mit auf den Weg geben zum Schluss? Prof. Mathias Mäurer: Ich sage mal so: Bleiben Sie in dem, was Sie tun entspannt, aber nicht so entspannt, dass Sie den Kopf in den Sand stecken und denjenigen hinterherlaufen, die Ihnen das Blaue vom Himmel herunter versprechen. Die Erkrankung ist saublöd und letztlich erfordert das auch, dass man sich damit auseinandersetzt und teilweise in manche saure Äpfel beißt oder manche Kröten schlucken muss. Aber irgendwelchen falschen Propheten hinterherzulaufen mit Heilversprechen, das ist auf lange Sicht nicht gut. Nele Handwerker: Ein sehr gutes Schlusswort. Prof. Mathias Mäurer: Ja, das würde ich mitgeben. Nele Handwerker: Vielen, vielen Dank, Herr Professor Mäurer, das war ein tolles Interview. Ich freue mich und ich hoffe, ich darf Sie noch mal irgendwann zu einem schönen Thema einladen. Nochmals danke. Prof. Mathias Mäurer: Immer gerne. Hat mich auch gefreut. Und auch an alle Hörer und Leser noch einen schönen Tag. Nele Handwerker: Tschüss. Prof. Mathias Mäurer: Tschüss. ++++++++++++++++++++ Ich wünsche Dir bestmögliche Gesundheit, Nele Mehr Informationen rund um das Thema MS erhältst du in meinem kostenlosen MS-Letter. Hier findest Du eine Übersicht über alle bisherigen Podcastfolgen.

Ein Problem bei der Behandlung von Gehirntumoren sind Resttumorzellen, die am Rande des Tumors gesundes Hirngewebe infiltrieren und operativ nicht entfernt werden können. Einen viel versprechenden Ansatz für die Therapie maligner Gliome stellt die lokale Applikation radioaktiv markierter monoklonaler Antikörper bzw. Antikörper-Fragmente dar, die gegen tumorspezifische Oberflächenmoleküle gerichtet sind. Ziel war es daher, monoklonale Antikörper (mAk) und gentechnisch hergestellte Fab-Fragmente gegen die tumorassoziierte Isoform 1 des humanen Tenascin C (hTNC-1) für die Diagnostik bzw. die Radioimmuntherapie (RIT) von Gliomen zu entwickeln. Die mAk wurden durch Immunisierung von Balb/c Mäusen mit einer der alternativ gespleißten FNIII-Domänen, die für hTNC-1 spezifisch ist, generiert. Diese FNIII-Domäne wurde hierzu gentechnisch hergestellt. Die Immortalisierung und klonale Selektion der erfolgreich herangereiften murinen B-Lymphozyten wurde, angelehnt an das von Kenett und Mitarbeitern entwickelte Protokoll, durchgeführt (Kennett, et al., 1978). Der Antikörper wurde aus den konditionierten Zellkulturmedien des entsprechenden Hybridoma Zellklons mit geringem Aufwand aufgereinigt. Die cDNA-Sequenzen der CH1- und der VH1-Domäne der H- und der L-Kette des neu generierten mAk wurden hierfür in den bakteriellen Expressionvektor pASK85-D1.3 kloniert und gentechnisch hergestellt. Die Fab-Produktion in E. coli konnte so im Labormaßstab etabliert werden. Nach in vitro Evaluation wurden die mAk und Fab-Fragmente mit Indium-111-DTPA radiomarkiert und in U87MG-tragenden SCID-Mäusen getestet. Der mAk mit der höchsten Avidität (WGGD4-B4) wies eine spezifische Bindung mit hoher Affinität (KD ~ 35 nM ± 16 nM) an WHO°III und WHO°IV Gliome auf. Gesunde Hirnareale werden mit diesem mAk nicht adressiert. Die an U87-MG-Tumoren tragende SCID-Mäusen durchgeführten Untersuchungen zeigten für den mAk WGGD4-B4 einen Anstieg der Aktivität im Tumor bis zu 72 h p.i., mit mittleren Anreicherungen von 11% der ID/g Tumor. Anschließend erfolgt eine langsame Dissoziation (~9% ID/g Tumor nach 120h p.i.). Die Aktivität in den Referenzgeweben (z.B. Muskel) blieb zu jedem gemessenen Zeitpunkt niedrig (Muskel

In der Pathophysiologie des Schädel-Hirn Traumas unterscheidet man Primär- und Sekundärschaden. Der Primärschaden kommt durch die initiale Gewalteinwirkung zustande und kann therapeutisch nicht beeinflusst werden. Der Sekundärschaden setzt nach einer gewissen Zeit (Stunden bis Tage) ein, und führt zur Progression von Verletzung und neurologischer Dysfunktion. Apoptotischer Zelluntergang von Neuronen kann im Kortex von Patienten nach Schädel-Hirn Trauma nachgewiesen werden und stellt möglicherweise eine Ursache für die sekundäre klinische Verschlechterung dar. In der Regulation der neuronalen Apoptose besitzt p53 und NFкB eine Schlüsselfunktion. P53 kann als übergeordnetes Steuermolekül den Zelluntergang initiieren, NFкB kann durch Transkriptionssteigerung von anti-apoptotisch wirksamen Proteinen möglicherweise den neuronalen Untergang verhindern. Die vorliegenden Arbeit untersucht die Rolle der Wechselwirkung von p53 und NFкB für den sekundären Hirnschaden nach Trauma. Nach experimentellem Schädel-Hirn Trauma der Maus nach dem Modell des Controlled Cortical Impact nimmt dass das Kontusionsvolumen nach initialer Verletzung des Mauskortex durch einen pneumatisch getriebenen Kolben, innerhalb von 24 Stunden sekundär um bis zu 60% zu. Dies geht einher mit einer gesteigerten kortikalen p53-Expression: Western Blot-Analysen von Hirnlysaten zeigen, dass es im Bereich der Kontusion und des eng benachbarten unverletzten Kortex bereits 15 Minuten nach Trauma zum signifikanten Anstieg der p53-Expression kommt. Dieser Anstieg ist über 24 Stunden nachweisbar. Immunhistochemische Analysen von Hirngewebe nach Trauma zeigen weiterhin, dass p53 selektiv im Bereich der Kontusion sowie im perikontusionellen Hirngewebe akkumuliert. Die Hemmung von p53 durch Pifithrin kann den sekundären Hirnschaden signifikant um bis zu 60% reduzieren. Bemerkenswert ist hierbei die Tatsache, dass eine einzelne Applikation bis zu sechs Stunden nach Trauma neuroprotektive Wirksamkeit besitzt. Die vorliegende Arbeit zeigt weiterhin, dass es nach Trauma zum signifikanten Abfall der NFкB- Transkriptionsaktivität kommt. Inhibitorische, p53-abhängige Effekte auf die Transkriptionsaktivität von NFкB sind bekannt. Hierbei spielt die kompetitive Bindung beider Transkriptionsfaktoren an den aktivierenden Kofaktor p300 eine Rolle. Die Untersuchung der NFкB-Transkriptionsaktivität unter p53-Inhibition mit Pifithrin zeigt, dass es zum signifikanten Anstieg der, ohne Therapie, supprimierten NFкB-Transkriptionsaktivität nach Trauma kommt. P53-abhängige Effekte auf den Sekundärschaden nach Trauma involvieren somit neben der p53-abhängigen Expressionssteigerung pro-apoptotischer Zielgene die Inhibition NFкB-vermittelter, endogener, neuroprotektiver Mechanismen.Die Inhibition von p53 durch Pifithrin stellt einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Therapie nach Schädel-Hirn Trauma dar, die bei guter Verträglichkeit, einem klinisch relevanten therapeutische Fenster und vielfach belegter zerebroprotektiver Wirksamkeit viel Potential besitzt

Die vorliegende Arbeit untersuchte im ersten Teil tierart-vergleichend das Vorkommen von PrPC bei Hauswiederkäuern in Eutergewebe und in den verschiedenen Milchfraktionen. Dies erfolgte mittels EIA und Western-Blot sowie für das Eutergewebe auch mittels Immunhistochemie (IHC). Für die Aufarbeitung von Rahm wurde dabei ein neues Verfahren etabliert, durch das die Proteinfraktion des Rahms als Pellet gewonnen werden konnte. Es fand seinen Einsatz auch im zweiten Teil bei der Untersuchung von Milch und Kolostrum BSE- bzw. Scrapie-infizierter Schafe mittels PrionScreen® und Western-Blot. Auch das Eutergewebe und die Milchfraktionen von drei BSE-Kühen wurden untersucht. Im Eutergewebe vom Rind war PrPC-Expression mittels EIA und IHC mit individuellen Unterschieden nachweisbar, nicht jedoch mittels Western-Blot. Bei den kleinen Wiederkäuern hingegen ließ sich PrPC mit allen drei verwendeten Methoden darstellen. In der IHC zeigte sich, dass die Expression das gesamte Zytoplasma der Laktozyten umfasste und PrPC-haltige Vesikel ins Alveolarlumen abgeschnürt wurden. Beim Rind dagegen beschränkte sich die PrPC Expression auf basolaterale Abschnitte der Laktozyten. In Kuhmilch konnte - im Gegensatz zu kürzlich erschienenen Publikationen - kein PrPC detektiert werden. Die kleinen Wiederkäuer zeigten jedoch eine individuelle und - wie anhand des Laktationszyklus eines Schafes nachvollziehbar - laktationsphasen-abhängige PrPC-Expression in den Milchfraktionen Magermilch, Molke und somatische Zellen. Neben den vom Hirngewebe bekannten drei Isoformen (zweifach-, einfach- und unglykosyliert) waren im Western-Blot mit mAk P4 zwei trunkierte Formen auf Höhe von ca. 8 und 14 kDa darstellbar. Dabei handelt sich vermutlich um N-terminale Fragmente. In Kasein war nur bei einigen Schafen PrPC im EIA nachweisbar. Rahm konnte aufgrund seiner Aufarbeitung mittels Detergentien nur im Western-Blot untersucht werden. Es zeigten sich bei Schaf und Ziege dieselben PrPC- Banden wie in den bereits beschriebenen Milchfraktionen. Bei den Proben TSE-infizierter Schafe zeigte sich sowohl bei Rahm aus Milch als auch bei Rahm und Molke aus fettreichem Kolostrum, die eine ähnliche Aufarbeitung erfuhren, PK-resistente Banden. Diese Banden zeigten sich auf Höhe der drei Volllängen-Isoformen sowie der 8-kDa-Form. Eine Abklärung erfolgte im PrionScreen®-EIA durch Einsatz der aus Rahm gewonnenen Proteinpellets. Darin reagierten sieben von 13 Milchproben der Scrapie-Tiere und acht von 108 der BSE-Schafe positiv. Dabei handelte es sich durchweg um Kolostrumproben (etwa 26 % der untersuchten Kolostrumproben). Auch im anschließenden Western-Blot mit einem Aliquot aus der Digestionsplatte des PrionScreen® zeigten sich bei einem Teil der positiven EIA-Reagenten Banden auf PrPC-Höhe. Durch die Kontrolle mit einem unspezifischen Primärantikörper konnte nicht eindeutig gezeigt werden, ob die Banden PrP-spezifisch sind. Ein ähnliches Phänomen bei somatischen Zellen aus Schaf-Kolostrum ist von EVEREST et al. (2006) bekannt. Man muss daher davon ausgehen, dass es sich um eine unspezifische Reaktion des Kolostrums handelt. Rahm aus Milch reagierte im PrionScreen® eindeutig negativ, ebenso Molke aus Milch im Western-Blot. Die Eutergewebeproben der drei BSE-Kühe reagierten negativ in EIA, Western-Blot und IHC. Auch in ihrer Magermilch war kein PrPres detektierbar. Die Kaseinfraktion reagierte positiv im PrionScreen®, wobei eine unspezifische Reaktion jedoch nicht ausgeschlossen werden konnte. Obwohl die Untersuchungen an klinisch gesunden Tieren gezeigt haben, dass PrPC als Replikationsmatrix für die Bildung von PrPSc im Euter und der Milch vorhanden ist, brachten die Analysen der TSE-infizierten Tiere letztlich keinen Beweis für das Vorkommen von PrPres in Milch. Lediglich im Kolostrum von TSE-infizierten Schafen zeigten sich untypische PK-resistente Formen. Eine Gefährdung des Verbrauchers durch Milch und Milchprodukte ist daher mit größter Wahrscheinlichkeit nicht gegeben.

Nach Angaben des statistischen Bundesamtes starben in Deutschland in den vergangenen Jahren durchschnittlich 11.000 Menschen durch Suizid. Suizidales Verhalten ist sehr komplex und wird sowohl durch Umwelteinflüsse als auch durch genetische Faktoren beeinflusst. Es wird dabei ein polygener Erbgang mit multiplen Suszeptibilitätsgenen angenommen, die jeweils nur einen kleinen Einfluss haben. Insgesamt ist bisher aber nur wenig zu den beteiligten Genen und neurobiologischen Mechanismen bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifikation neuer Kandidatengene für suizidales Verhalten durch Microarrayversuche. Im Rahmen dieser Fragestellung wurde die Expression von mehr als 23.000 Transkripten in post mortem Hirngewebe aus dem orbitofrontalen Cortex von 11 Suizidenten und 10 Kontrollpersonen bestimmt. Bei einem Signifikanzniveau von α = 0,01 waren insgesamt 124 Gene in der Suizidgruppe differentiell exprimiert. Die Validierung der Ergebnisse mit Hilfe der quantitativen Real-Time-PCR konnte die Richtung der Expressionsänderung für 15 von 16 untersuchten Genen bestätigen. Die anschließende Klassifizierung der identifizierten Gene nach ihrer biologischen Funktion zeigte, daß verschiedene Gene Ontology Kategorien signifikant überrepräsentiert waren. Insgesamt geben die gefundenen Expressionsunterschiede erste Hinweise auf eine mögliche Bedeutung dieser Gene und biologischen Funktionskreise für die Entstehung suizidales Verhaltens.

Bradykinin – ein früher Entzündungsmediator – ist ein aktiver Metabolit des Kallikrein-Kinin Systems, der seine Funktion in erster Linie über den konstitutiv exprimierten Kinin B2 Rezeptor vermittelt. Sämtliche Komponenten dieses Systems sind im Gehirn nachgewiesen worden. Pharmakologische Studien mit Kinin B2 Rezeptor Antagonisten lassen vermuten, dass Bradykinin an der Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach zerebraler Ischämie beteiligt ist. Ferner gibt es sehr starke Hinweise darauf, dass Bradykinin durch Öffnung der Blut-Hirn Schranke maßgeblich an der Entstehung des Hirnödems nach Ischämie beteiligt ist. Dennoch ist der zeitliche Verlauf der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren sowie die Rolle des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des Hirnschadens nach experimentellem Schlaganfall bisher nicht weiter beleuchtet worden. Aufgrund der sehr starken Hinweise auf eine pathophysiologische Relevanz des Kallikrein-Kinin Systems bei der zerebralen Ischämie, wollten wir dessen Beteiligung an der Entstehung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie genauer untersuchen. Hierfür unterzogen wir Mäuse des Stammes C57/Bl6 einer 45minütigen Okklusion der A. cerebri media (MCA) mittels eines intraluminalen Fadens, was zu einem standardisierten ischämischen Infarkt im MCA-Versorgungsgebiet führte. Zunächst bestimmten wir die Konzentration an Bradykinin mit einem Radioimmunoassay, sowie die Expression der Kinin Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene mit Real-Time PCR bzw. Immunhistochemie zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Ischämie. Nachdem wir die zeitlichen Verläufe der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren ermittelt hatten, interessierten wir uns besonders für die funktionelle Bedeutung des B2 Rezeptors, über den vermutlich die pathologischen Mechanismen in Gang gesetzt werden. Um dessen Bedeutung beurteilen zu können, ermittelten wir 24 Stunden nach Ischämie bei B2 Rezeptor knockout Mäusen (B2-/-) gravimetrisch durch Messung von Feucht- und Trockengewicht das Hirnödem, histomorphometrisch das Infarktvolumen, die motorische Funktion mit Hilfe eines Neuroscores und die Mortalität während der ersten Woche nach experimentellem Schlaganfall. Die B2-/- und C57/Bl6 Mäuse waren zuvor ausführlich hinsichtlich der für unsere Versuche relevanten Parameter charakterisiert und verglichen worden, wobei wir die C57/Bl6 Mäuse als geeignete Kontrollen evaluierten. Die Konzentration an Bradykinin im Hirngewebe war 12 Stunden nach Ischämie maximal angestiegen (3-fach), während die Hochregulation der mRNA der Kinin B1 und B2 Rezeptoren nach 24 Stunden ihr Maximum hatte (5-fach bzw. 17-fach). Die Immunhistochemie zeigte, dass die Kinin B1 und B2 Rezeptoren konstitutiv über das gesamte Mäusegehirn verteilt exprimiert wurden, bereits 2 Stunden nach Ischämie in Neuronen, die morphologische Zeichen ischämischer Schädigung zeigten, hochreguliert wurden und über 24 Stunden hochreguliert blieben. Bei der Untersuchung der funktionellen Bedeutung des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie zeigte sich, dass die B2 Rezeptor knockout Mäuse verglichen mit ihren wildtyp Kontrollen signifikant vor den Folgen der MCA-Okklusion geschützt waren. Sie hatten verglichen mit ihren Kontrollen eine bessere motorische Funktion (p

Zum Nachweis von PrPc und PrPsc wurde eine Kapillarelektrophorese-Immunofluoreszenz-Methode (CE-LIF) etabliert und mit konventionellen Verfahren (ELISA, Westernblot, Dot-EIA) verglichen. Zur CE-LIF wurde der monoklonale Antikörper F89 und ein Fluoreszenz-markiertes Peptid (FITC-P3) eingesetzt. Die Nachweisgrenze für rekombinantes bovines PrPc liegt bei 1 pg/Test. Zur Anreicherung von PrPsc aus Hirn und Liquor wurden (Ultra-) Zentrifugations-, Extraktions- (HFIP) und Chromatographieverfahren (HPLC, Festphasenextraktion) einzeln oder in Kom-binationen geprüft; darüber hinaus wurden Anreicherungsversuche mit Affinität- bzw. Immu-nomagnetischer Separation vorgenommen. Die Überprüfung des PrPsc-Gehaltes ausgewählter Extrakte im Vergleich zum Ausgangsma-terial mittels ELISA ergab deutliche Substanzverluste. Eine selektive Bindung von PrPsc an Dynabeads® gekoppeltem Plasminogen konnte nicht nachgewiesen werden. Dagegen wurde eine Anlagerung an Antikörper-beschichteten Beads festgestellt. Allerdings war die Bin-dungskapazität der Beads bei Versuchen in mit in PBS gelöstem PrPc oder PrPsc höher als bei vergleichbaren Versuchen mit Liquor. Bei der kapillarelektrophoretischen Analyse erwiesen sich alle mittels einfacher Probenauf-bereitung hergestellten Extrakte als ungeeignet. Sie führten entweder zu technischen Prob-lemen (Verstopfung der Kapillare; Durchbrennen) oder zu Interferenzen im Elektrophe-rogramm, die eine Auswertung nicht ermöglichten. Die Aufbereitung mittels HPLC ergab zwar verwendbare Präparationen, allerdings variierte die Retentionszeit von PrPsc derart stark, dass dieses Verfahren nicht weiter eingesetzt wurde. Bezüglich der Verwertbarkeit von CE-LIF wurden die besten Resultate mit Hilfe einer Aufreinigung nach Bio-Rad® mit an-schließender Festphasenextraktion erzielt. Während der Nachweis von PrPsc mittels CE-LIF aus Hirngewebe eindeutig gelang, führte die Untersuchung des Liquors eines bekannt BSE-positiven Tieres zu keinem eindeutigen Ergebnis. Prinzipiell ist die CE-LIF zum Nachweis von PrPsc geeignet. Allerdings handelt es sich dabei um ein sehr störanfälliges Verfahren. Die Sensitivität kann deutlich erhöht werden, wenn die Konzentration von PrPsc in kleine Volumina noch besser gelingt.

Thu, 12 Jan 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4755/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4755/1/Rachinger_Walter.pdf Rachinger, Walter

Neuere Studien zeigen, dass Fehlregulationen alternativer Spleißprozesse erheblichen Einfluss auf die Entstehung von Krankheiten besitzen können. Exon 10 des Tau-Gens wird alternativ gespleißt und je nachdem, ob das Exon ein- oder ausgeschlossen wird, werden Isoformen mit drei (Tau -Exon 10) bzw. vier (Tau +Exon 10) Mikrotubuli-Bindungsmotiven generiert. Bei der Frontotemporalen Demenz mit Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17 (FTDP-17) führen bestimmte Spleißmutationen zur Retention von Exon 10. Wie die FTDP-17 gehört auch die Alzheimer-Erkrankung zu den sog. Tauopathien, einer Gruppe von Krankheiten, die durch übermäßige Ablagerungen des Tau-Proteins im Gehirn charakterisiert sind. Im Rahmen dieser Arbeit wurde an humanem post mortem Gewebe untersucht, ob der Alzheimer-Erkrankung ein Fehler im Regulationsmechanismus des alternativen Spleißens zugrunde liegt. Mittels RT-PCR und Western Blot wurde das Spleißmuster von Tau Exon 10, dem humanen Transformer2-beta (Htra2-ß) und der CDC-ähnlichen Kinase2 (Clk2) untersucht. Ebenso wie Tau Exon 10 werden auch Htra2-ß und Clk2 alternativ gespleißt, wodurch Isoformen mit unterschiedlichen Funktionen entstehen können. Auf mRNA-Ebene konnte gezeigt werden, dass es im präfrontalen und temporalen Kortex der Alzheimer-Gehirne im Vergleich zu Kontrollhirnen zu einer signifikant stärkeren Expression der Isoform tau +Exon10 kommt. Ein möglicher Mechanismus könnte die Regulation des in Zellkulturexperimenten beobachteten Einflusses von hTRA2-ß auf das alternative Spleißen von Tau Exon 10 sein. Die im Temporalkortex der Alzheimer-Patienten verstärkt exprimierte Isoform htra2-ß1 unterstützt diese Befunde. Ebenfalls aus Zellkulturexperimenten ist bekannt, dass CLK2 sowohl das alternative Spleißen von Htra2-ß wie auch wahrscheinlich indirekt das von Tau Exon 10 beeinflusst. Untersuchungen zur RNA-Expression von clk2 ergaben, dass die phosphorylierungsaktive Isoform clk2 +Exon 4 in allen untersuchten Regionen bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Kontrollen signifikant vermindert exprimiert wird. Dies deutet auf ein Zusammenspiel zwischen Clk2, Htra2-ß und dem alternativen Spleißen von Tau Exon 10 hin, sodass man sowohl von Htra2-ß wie auch Clk2 einen Einfluss auf die Regulation des alternativen Spleißens von Tau Exon 10 annehmen könnte. Basierend auf Forschungsergebnissen zum Einfluss von Phosphatase-Inhibitoren auf alternatives Spleißen in der spinalen Muskelatrophie (SMA), ist es denkbar, mittels spezifischer Phosphatase-Inhibitoren Einfluss auf die Fehlregulation des alternativen Spleißens von Tau Exon 10 zu nehmen. So könnten beispielsweise Phosphatase-Inhibitoren gegen htra2-ß1 eine verstärkte Phosphorylierung dieses Proteins bewirken und somit den Ausschluss von Tau Exon 10 verstärken. Dieser Mechanismus könnte für die Etablierung eines neuen Therapieansatzes herangezogen werden.

Mit CDR3-Spektratyping wurde das T-Zell Repertoire von Gehirn, Liquor und Blut systematische verglichen. Unsere Ergebnisse liefern zum allerersten Mal den experimentellen Beweis auf wissenschaftlicher Grundlage, dass die Zellen des Liquors teilweise das Immun-Repertoire des Gehirn in der Multiplen Sklerose repräsentieren. Diese Arbeit hat direkte Relevanz für zukünftige Arbeiten an der Immun-Pathogenese des MS, da Liquor –im Gegensatz zu Hirngewebe- für wissenschaftliche Studien leicht verfügbar ist. Unsere Ergebnisse zeigen weiter, dass ein Teil dieser CD8+ T-Zell Klone, die das Gehirn von MS-Patienten infiltrieren, auch im Blut nachweisbar sind. Diese T-Zell könnten in Zukunft hinsichtlich der Beurteilung von Krankheitaktivität und Behandlungserfolg nützlich sein. Sie können aus dem Blut in größere Zellzahlen isoliert werden. Dies bietet ein realistische Chance, die Antigen-Spezifität und die Krankheitsrelevanz dieser T-Zell Klone näher zu beleuchten und somit die Entwicklung antigenspezifischer Immuntherapeutika zu ermöglichen.

Mon, 27 Oct 2003 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1554/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1554/1/Raeder_Hanna.pdf Räder, Hanna

Eine Mehrzahl der HIV-1 infizierten Patienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung neurologische Symptome. Die Pathophysiologie der HIV-1 Enzephalopathie, verursacht durch eine HIV-1 assoziierte Neurodegeneration, ist nicht vollständig geklärt, da Nervenzellen gegen eine HIV-1 Infektion resistent sind. In Abwesenheit einer HIV-1 Infektion der Nervenzellen ist es wahrscheinlich, dass die Neurodegeneration bei der HIV-1 Enzephalitis verursacht wird durch einen indirekten Mechanismus, ausgehend von Faktoren, die von virusinfizierten Monozyten/Makrophagen freigesetzt werden. Das Cytokin Interleukin-1 wird als einer dieser Faktoren in Betracht gezogen. Einige Studien zeigten den vermehrten Nachweis von Interleukin-1 in HIV-1 infizierten Zellkulturreihen sowie in Hirngewebe von HIV-1 infizierten Personen. Das Ziel dieser Studie ist es, das Vorhandensein von Interleukin-1 in Hirngewebe von HIV-1 infizierten Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe direkt nachzuweisen. Immunhistochemische Untersuchungen mittels eines Interleukin-1-Antikörpers erfolgten an 27 Gehirnen von HIV-1 infizierten Patienten und an 11 Gehirnen einer Kontrollgruppe. Untersucht wurden fünf Areale der Großhirnrinde (frontal, fronto-orbital, parietal, temporal, occipital) und die Bereiche der Basalganglien, des Thalamus, des Mittelhirns, der Pons, der Medulla oblongata und des Kleinhirns. Die Auswertung erfolgte lichtmikroskopisch in den Laminae I bis VI des Cortex cerebri und in den entsprechenden Bereichen der weißen Substanz. Auch in den übrigen oben genannten Hirnarealen erfolgte die Auswertung getrennt nach grauer und weißer Substanz. Bei der statistischen Auswertung der Daten hinsichtlich der Unterschiede im Nachweis von Interleukin-1 in HIV-1-Gehirnen im Vergleich zu Gehirnen der Kontrollgruppe zeigten sich folgende Befunde: Interleukin-1 ließ sich immunhistochemisch in Astrocyten und Nervenzellen nachweisen. Im Großhirn zeigte sich ein hoch signifikanter Unterschied im Nachweis der Anzahl von immunpositiven Astrocyten in Lamina I des Parietallappens, des Temporallappens und der fronto-orbitalen Region sowie in der weißen Substanz des Parietallappens. Signifikante Unterschiede bestanden auch in Lamina I des Occipital- und Frontallappens und in den Laminae II- VI des Paritallappens sowie in der weißen Substanz des Temporal-, Occipital- und Frontallappens. Im Mittelhirn, in der Brücke, in der Medulla oblongata, im Nucleus olivaris, im Kleinhirn, im Nucleus dentatus und in der Capsula interna ließ sich in den HIV-1-Gehirnen jeweils ein hoch signifikanter Unterschied beim Nachweis von IL-1-positiven Astrocyten im Vergleich zur Kontrollgruppe darstellen. Im Frontallappen war die Anzahl IL-1-positiver Nervenzellen in HIV-1-Gehirnen signifikant höher als in jenen der Kontrollgruppe. Zusammenfassend zeigen die Daten der vorliegenden Arbeit eine signifikant erhöhte Darstellung von IL-1 in Astrocyten sowie in Nervenzellen in unterschiedlichen Regionen des Gehirns. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese der indirekten Schädigung des Nervensystems durch HIV-1, bei der Cytokine, wie Interleukin-1, eine entscheidende Rolle spielen.