Podcasts about versuchsreihen

Ja, viele Menschen sind zu dick, sind aufgedunsen und unsportlich; Dicke können sich nur schwer bewegen, sie sind kurzatmig, ihr Leben ist deutlich erschwert. Fleischbergen gleich walzt der moderne Mensch durch die Betonwüsten der Städte, der nächste Supermarkt ist erfreulicherweise gleich ums Eck, Döner macht schöner, rettet die Erde, jedenfalls solange es noch Schokolade gibt. Süßigkeiten stellen keine dummen Fragen, Du und ich, Hand in Hand, auf dem Weg zum Dönerstand! Ich bin auf dem Boden vor dem Fernseher aufgewacht, dann eben Frühstück im Bett! Die Ernährung in der „zivilisierten“ Welt ist zumindest fragwürdig, schnell etwas zu essen "auf die Hand“, und weiter geht es im Großstadtdschungel, sich etwas zu kochen ist nicht modern, heute macht "man" das Fertigprodukt eben nur noch schnell mal „warm". Das Resultat sind ganze Armeen von Fettleibigen, die erstaunlicherweise alle über Knieprobleme, Diabetes, Bluthochdruck und alle möglichen anderen Wohlstandskrankheiten klagen. Wer hätte gedacht, dass "man" sich kann krank essen kann? JA, kann man. Kalorien sind die kleinen Tierchen, die nachts die Kleidung enger nähen. Morgens ist dann die Hose zu eng. Wie wirkt sich der Überfluss an Essen auf uns Menschen aus? Eine Untersuchung der University of Maryland hat mich sehr beeindruckt. Hierbei teilten Forscher Affen in verschiedene Kontrollgruppen auf; in der einen Gruppe durften sie fressen wieviel sie wollten, die andere Gruppe hatte eine „Kalorienrestriktion“. Die Affen auf „Dauerdiät“ profitierten enorm, ein Männchen der Diät-Affen hält sogar den Langlebigkeitsrekord seiner Art. Die Affen, die auf Diät gesetzt wurden, litten erheblich seltener an Arthritis und Osteoporose, Herz-Kreislauf-Problemen und Krebs. Während in der Diät-Gruppe fast alle Affen gesund alterten, litten die „normal“ lebenden Tiere unter allen nur erdenklichen Wohlstandskrankheiten. Ähnliche Versuchsreihen mit Ratten zeigten die selben Ergebnisse. Julie Mattison vom National Institute on Ageing in Baltimore, die eine der Studien geleitet hat, sagte dazu folgendes:„Ich denke, es wird niemanden überraschen, dass die Ernährung eines Menschen seine Gesundheit und die Lebensspanne beeinflusst. Die Ergebnisse der beiden Studien verdeutlichen diesen Zusammenhang und sie zeigen, dass es nicht so sehr darauf ankommt, was man isst, sondern dass es Vorteile bringt, nicht zu viel zu essen. Egal, ob es eine westliche Kost mit viel Fett und Zucker ist oder eine gesündere, wie in der NIA-Studie. Vielleicht lebt man nicht länger mit dieser Ernährung, aber sie ist in jedem Fall besser für die Gesundheit.“ Ich für meinen Teil lebe seit langer Zeit nach einem strikten Essprogramm. Meiner Figur tut das gut, Disziplin und Beharrlichkeit zahlen sich aus. Buddha übrigens lebte sein Leben in Askese und Mäßigung. Das Leben ist nach Buddha nur ein Traum. Gleichwohl fragt sich, wie wir die Gegenwart bewältigen wollen? Gesund und fit, oder krank und mühselig? Es geht nicht darum, dass das Leben bis zur Unendlichkeit verlängert wird, sondern darum, die Zeit gesund und vital zu erleben, das ist ein großer Unterschied.   Morgen nennt man den Tag, an dem die meisten Fastenkuren beginnen - Gustav Knuth - Deutscher Schauspieler - 1901 bis 1987 Copyright: https://shaolin-rainer.de Bitte laden Dir auch meine App "Buddha-Blog" aus den Stores von Apple und Android.

Geboren für die Wissenschaft Wenn es um Versuchshunde geht, sprechen wir in der Regel über Beagle. Aber auch Foxhounds und Mischlinge werden für Versuchszwecke gezüchtet - produziert ist die treffendere Bezeichnung und ihr Leiden beginnt nicht erst im Labor. Meine Recherche zum Beginn des Lebens eines späteren Laborhundes führt uns in die USA. Von hier aus werden Hunde zu Versuchszwecken in die ganze Welt versendet. Wir beschäftigen uns mit Beispielen zu Versuchen mit Hunden, benennen Anzahl, Versuchsaufbau finden heraus, dass ein großer Teil der Hunde nach einem oder mehreren Versuchen getötet werden. Der Lichtblick ist: Einige wenige Hunde dürfen die Labore nach den Versuchsreihen verlassen und werden in private Hände vermittelt, um dann viel Liebe erfahren zu dürfen und ein artgerechtes Leben zu führen. Wir wollten gern wissen, ob die Zahl der Versuchstiere in Deutschland steigen oder fallen und haben einen Trend beobachten können. Heute hört ihr eine ganze Menge Zahlen und Fakten, die sehr belastend sein können. Wenn ihr nichts über das Leid von Labortieren hören möchtet, hört euch diese Folge nicht an. Quelle: http://www.laborbeagleverein.com, www.datenbank-tierversuche.de, https://www.aerzte-gegen-tierversuche.de, https://www.bayer.com › ... › Tierhaltung Bitte klickt direkt an der Folge auf Abonnieren und wenn ihr richtig lieb seid, hinterlasst uns eine nette Bewertung direkt hier unter der Podcastfolge und wenn ihr mögt auch einen Kommentar. Das freut uns immer sehr. Über eure Anregungen und Ideen freuen wir uns. Ab und zu sind wir auch auf Instagram aktiv. Ihr findet uns unter: der_hundepodcast. Eine Kontaktaufnahme per Mail unter rassehunde@freenet.de ist ebenso möglich. Ich beantworte jede Mail und freue mich auf regen Austausch. Wir wünschen viel Spaß bei dieser Folge und bitte empfehlt uns weiter! REDAKTION: Maike & Mette Harms SCHNITT: Mette Harms MEIN BUCH: Glücklich & gesund durchs Hundeleben. Käuflich zu erwerben bei Lucky-Pet.de oder direkt bei mir.

Gudrun spricht in dieser Folge mit Pauline Brumm von der TU Darmstadt über Benetzung im Tiefdruck. Sie ist wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für Druckmaschinen und Druckverfahren und promoviert im SFB 1194 zur Mechanischen Zwangsbenetzung von Oberflächen durch gravierte Tiefdruckzylinder im Teilprojekt C01. Es handelt sich um eine Weiterführung des Gesprächs mit Dr. Mathis Fricke im Modellansatz-Podcast Folge 242 über Dynamische Benetzung. Herr Fricke hatte über die Arbeit im SFB 1194 aus Sicht der Mathematik berichtet, Frau Brumm liefert in dieser Folge nun einen Beitrag aus Sicht der Anwendung. Sie hat Maschinenbau im Bachelor und Master an der TU Darmstadt studiert und sich auf Drucktechnik spezialisiert. Drucken wird seit hunderten von Jahren praktiziert und angewendet, jedoch gibt es bisher noch keine umfassende Modellbildung für viele Druckprozesse. Das bedeutet, dass ein Großteil des Wissens empirisch geprägt ist. Firmen stützen sich auf die Erfahrung von gelernten Drucktechnikern, jedoch ist diese Erfahrung nur selten öffentlich zugänglich und es gibt wenige Forschungsinstitute weltweit zum Thema Drucktechnik. Um innovative Anwendungen zu entwickeln, zum Beispiel aus dem Bereich der gedruckten Elektronik, bedarf es jedoch einer detaillierten Modellvorstellung des Druckprozesses, um klassische Druckverfahren aus dem grafischen Druck (Zeitungsdruck, Verpackungsdruck etc.) für den sogenannten „funktionalen Druck“ nutzbar zu machen. Die Schwierigkeit liegt darin, dass an den funktionalen Druck ganz andere Anforderungen gestellt werden, zum Beispiel müssen die gedruckten, häufig ultradünnen Schichten geschlossen, fehlerfrei und von konstanter Schichtdicke sein. Ein häufiger Druckfehler ist das sogenannte „Viscous Fingering“, eine hochdynamische Grenzflächeninstabilität bei der Fluidübertragung, die sich in Form von faszinierenden, verästelten, fingerartigen Strukturen in der gedruckten Schicht bemerkbar macht. Sie sehen so ähnlich aus wie die Arme eines Flussdeltas aus Vogelperspektive oder die Wurzeln von Bäumen. In ihrer Forschung untersucht Frau Brumm diese verästelten Strukturen im Tiefdruck, um sie besser zu verstehen und um den Druckfehler in Zukunft zu verhindern oder für spezielle Anwendungen nutzbar zu machen. Beim Tiefdruck wird die Farbe über gravierte Näpfchen in einem Druckzylinder übertragen. Die Näpfchen liegen vertieft und sind nur wenige zehn Mikrometer groß. Beim Kontakt mit dem zu bedruckenden Substrat (Papier, Folie, Glas…) wird die Druckfarbe unter hohem Druck und hoher Geschwindigkeit aus den Näpfchen herausgesaugt. Es kommt zur Zwangsbenetzung des Substrats. Mit Stokes-Gleichungen kann man Parametermodelle herleiten, welche das Skalierungsverhalten der verästelten, gedruckten Strukturen beschreiben. Zum Beispiel skaliert der dominante Abstand der gedruckten Strukturen mit der Druckgeschwindigkeit hoch minus ein Halb laut Sauer et al. (2015), welches dem 60 Jahre alten Skalengesetz von Saffman und Taylor (1958) entspricht. Mit Experimenten können diese Modelle bestätigt oder widerlegt werden. Die Planung von Experimenten geschieht zielgerichtet. Im Vorfeld muss überlegt werden, welche Parameter im Experiment variiert werden sollen und wie viele Messpunkte benötigt werden, um statistisch abgesicherte Aussagen treffen zu können. Meistens ist die Herausforderung, die Vielzahl der Parameterkombinationen auf ein Minimum zu reduzieren und dennoch die gewünschten Aussagen treffen zu können. Die gedruckten Proben werden hochauflösend mit einem Flachbettscanner digitalisiert und danach werden Bildverarbeitungsmethoden in den ingenieurstypischen Programmiersprachen Matlab oder Python angewendet. Beispielsweise wird eine Fast Fourier Transformation (FFT) benutzt, um den dominanten Abstand der gedruckten Strukturen zu ermitteln. Die Automatisierung des Experiments und vor allem der anschließenden Auswertung ist ein weiterer wichtiger Punkt. Um zehntausende von gedruckten Mustern zu analysieren, wurde ein hochautomatisierter computergestützter Workflow entwickelt. Seit kurzem wird von Frau Brumm auch Künstliche Intelligenz, genauer gesagt Deep Learning, zur Klassifizierung der gedruckten Muster verwendet. Dies ist notwendig, um die Skalierbarkeit hin zu industriellen Prozessen zu ermöglichen, indem umfangreiche Versuchsreihen an industriellen Maschinen durchgeführt und automatisiert ausgewertet werden. Diese werden anschließend mit kleineren Versuchsreihen an speziell entwickelten Labormaschinen verglichen, bei denen teilweise auch Modellfluide anstelle von realen Druckfarben verwendet werden. Bei Laborexperimenten werden in Teilprojekt C01 im SFB 1194 auch Hochgeschwindigkeitsvideos der hochdynamischen Grenzflächeninstabilität aufgenommen, die noch tiefere Einblicke in die Strömungsdynamik bieten und die industriellen Experimente ergänzen und erklären sollen. Der Maschinenbau ist sehr breit gefächert und das Studium muss dementsprechend auch breite Kenntnisse vermitteln. Beispielsweise werden umfangreiche Methoden aus der Mathematik gelehrt, damit ein/e Maschinenbau-Absolvent/in für die diversen Anwendungsaufgaben gerüstet ist. In der modernen Forschung ist die Fähigkeit zur interdisziplinären Zusammenarbeit und zur Wissenschaftskommunikation sehr entscheidend. Maschinenbauer/innen im SFB 1194 arbeiten beispielsweise mit Mathematikern/innen, Physikern/innen und Informatikern/innen zusammen, um eine größere Forschungsfrage zu beantworten. In dieser Podcast-Folge wird auch an junge Frauen appelliert, ein MINT-Studium auszuprobieren, um mehr Diversität im Studium, Forschung und Industrie zu erreichen, um am Ende noch innovativere Lösungen zu schaffen, die der Welt einen Nutzen bringen. Literatur und weiterführende Informationen Pauline Brumm, Tim Eike Weber, Hans Martin Sauer, and Edgar Dörsam: Ink splitting in gravure printing: localization of the transition from dots to fingers. J. Print Media Technol. Res. Vol. 10 No. 2 (2021), 81-93 Pauline Brumm, Hans Martin Sauer, and Edgar Dörsam: Scaling Behavior of Pattern Formation in the Flexographic Ink Splitting Process. Colloids and Interfaces, Vol. 3 No. 1 (2019), 37 Hans Martin Sauer; Dominik Daume, and Edgar Dörsam: Lubrication theory of ink hydrodynamics in the flexographic printing nip. Journal of Print and Media Technology Research, Vol. 4 No. 3 (2015), 163-172 Julian Schäfer, Ilia V. Roisman, Hans Martin Sauer, and Edgar Dörsam: Millisecond fluid pattern formation in the nip of a gravure printing machine. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Vol. 575 (2019), 222-229 Philip Geoffrey Saffman, and Geoffrey Ingram Taylor: The penetration of a fluid into a porous medium or Hele-Shaw cell containing a more viscous liquid. Proceedings of the Royal Society of London. Series A. Mathematical and Physical Sciences Vol. 245 No. 1242 (1958), 312-329 Podcasts M. Fricke, G. Thäter: Dynamische Benetzung, Gespräch im Modellansatz Podcast, Folge 242, Fakultät für Mathematik, Karlsruher Institut für Technologie (KIT), 2021. M. Haragus, G. Thäter: Pattern Formation, Conversation im Modellansatz Podcast, Episode 227, Department of Mathematics, Karlsruhe Institute of Technology (KIT), 2019. S. Winter: Fraktale Geometrie, Gespräch mit G. Thäter im Modellansatz Podcast, Folge 120, Fakultät für Mathematik, Karlsruher Institut für Technologie (KIT), 2016. S. Lerch, G. Thaeter: Machine Learning, Gespräch im Modellansatz Podcast, Folge 232, Fakultät für Mathematik, Karlsruher Institut für Technologie (KIT), 2020.

Unzählige Affen, Hunde, Katzen und Nagetiere sterben jedes Jahr bei Tierversuchen. In der Schweiz wurden während des Corona-Lockdown im vergangenen Jahr allerdings Labortier getötet, ohne das an ihnen geforscht wurden. In vielen Instituten wurden 2020 die Versuchsreihen abgebrochen, ein Forschungsstopp wurde verhängt. Die Tiere, die für die vorzeitig beendeten Studien eingeplant waren, wurden nach Angaben der Tierschützer euthanasiert. Aber waren die Vorgänge in der Schweiz ethisch überhaupt vertretbar? Das hat Tierschutz-Expertin Hanna Hindemith Nadja Brodmann vom „Zürcher Tierschutz“ gefragt.

Risikogruppen mit einer Impfung vor der Grippe schützen – so der Ansatz hierzulande. Doch Kinderärzte fordern ein Umdenken und die primäre Immunisierung der Kinder. «Puls» sagt wieso und bietet einen Expertenchat zum Thema. Ausserdem: Corona-Schnelltests im Test. Und: Frühzeitige Pubertät. Grippeschutz – Was macht Kinder zu besseren Impfzielen? Risikogruppen impfen, weil sie von der Grippe besonders gefährdet sind. So macht es die Schweiz. Doch Kinderärzte fordern ein Umdenken. Wie in anderen Ländern sollen vielmehr die Kinder geimpft werden. Denn sie sind nicht nur die wahren Virenschleudern, die Impfung wirkt bei ihnen auch viel besser. Grippe und Corona – Chance oder Risiko? Macht die Grippe die Coronakrise schlimmer? Sind sich die Viren egal oder spinnefeind? Ist unser Immunsystem nach einer Grippeimpfung besser gerüstet oder erst recht geschwächt? Infektiologe Huldrych Günthard stellt sich live im Studio den Fragen von Daniela Lager zum aktuellen Kenntnisstand. Expertenchat: Grippeimpfung Antworten von Dr. Andreas Geiser, dipl. Arzt Stefan Langenegger, Dr. Christa Relly und Dr. Heidi Zinggeler Fuhrer. Engpass bei Corona-Erkennung – Wo bleiben die Schnelltests? Für die gängigen Corona-Tests zeichnet sich bereits ein Engpass beim Verbrauchsmaterial ab. Billigere Schnelltests könnten einen Teil der Fälle abdecken, sie sind aber noch nicht zugelassen. Am Unispital Genf laufen entsprechende Versuchsreihen. «Puls» war dabei. Zu früh gereift – Phänomen vorzeitige Pubertät Bei den meisten Jugendlichen beginnt die Pubertät im Alter von 12 bis 13 Jahren. Ein Phänomen lässt jedoch aufhorchen: Kinder, vor allem Mädchen, bei denen die Hormone schon vor dem achten Lebensjahr aktiv werden. «Puls» nennt mögliche Ursachen und zeigt, wie zwei Betroffenen geholfen wird.

Risikogruppen mit einer Impfung vor der Grippe schützen – so der Ansatz hierzulande. Doch Kinderärzte fordern ein Umdenken und die primäre Immunisierung der Kinder. «Puls» sagt wieso und bietet einen Expertenchat zum Thema. Ausserdem: Corona-Schnelltests im Test. Und: Frühzeitige Pubertät. Grippeschutz – Was macht Kinder zu besseren Impfzielen? Risikogruppen impfen, weil sie von der Grippe besonders gefährdet sind. So macht es die Schweiz. Doch Kinderärzte fordern ein Umdenken. Wie in anderen Ländern sollen vielmehr die Kinder geimpft werden. Denn sie sind nicht nur die wahren Virenschleudern, die Impfung wirkt bei ihnen auch viel besser. Grippe und Corona – Chance oder Risiko? Macht die Grippe die Coronakrise schlimmer? Sind sich die Viren egal oder spinnefeind? Ist unser Immunsystem nach einer Grippeimpfung besser gerüstet oder erst recht geschwächt? Infektiologe Huldrych Günthard stellt sich live im Studio den Fragen von Daniela Lager zum aktuellen Kenntnisstand. Expertenchat: Grippeimpfung Antworten von Dr. Andreas Geiser, dipl. Arzt Stefan Langenegger, Dr. Christa Relly und Dr. Heidi Zinggeler Fuhrer. Engpass bei Corona-Erkennung – Wo bleiben die Schnelltests? Für die gängigen Corona-Tests zeichnet sich bereits ein Engpass beim Verbrauchsmaterial ab. Billigere Schnelltests könnten einen Teil der Fälle abdecken, sie sind aber noch nicht zugelassen. Am Unispital Genf laufen entsprechende Versuchsreihen. «Puls» war dabei. Zu früh gereift – Phänomen vorzeitige Pubertät Bei den meisten Jugendlichen beginnt die Pubertät im Alter von 12 bis 13 Jahren. Ein Phänomen lässt jedoch aufhorchen: Kinder, vor allem Mädchen, bei denen die Hormone schon vor dem achten Lebensjahr aktiv werden. «Puls» nennt mögliche Ursachen und zeigt, wie zwei Betroffenen geholfen wird.

Ein Kommentar von Detlef Rathmer. Bestimmte mRNA-Impfstoffe werden nach einer beeindruckend kurzen Entwicklungszeit mittlerweile schon in Form von Corona-Impfstoffen an Menschen getestet (1). Und dies, obwohl sie bei genauerer Betrachtung eigentlich eine Form von verbotener Genmanipulation darstellen. Außerdem werden diese neuen Impfstoffe bereits in millionenfacher Stückzahl produziert, obwohl die Versuchsreihen gerade erst begonnen haben. Aufgrund der „aktuellen Dringlichkeit“ wurde dieses Mal sogar weitestgehend auf Tierversuchsreihen verzichtet, obwohl diese neuartigen, bislang am Menschen unerprobten mRNA-Impfstoffe in der Vergangenheit im Zusammenhang mit anderen Virentypen stets an den unverhältnismäßigen Überreaktionen nach Verabreichung an Tiere gescheitert waren. Dieser Blindflug in Richtung auf einen möglichst schnellen, möglichst medienwirksamen Impferfolg könnte sich zu einem Menschheitsverbrechen von ungeahnten Ausmaßen auswachsen. Die nachfolgenden Zeilen waren ursprünglich als Information und Aufruf an meine Patienten gedacht...weiterlesen hier: https://kenfm.de/versteckte-genmanipulation-von-detlef-rathmer/ Dieser Beitrag erschien zuerst bei Rubikon – Magazin für die kritische Masse. Den vollständigen Tagesdosis-Text (inkl ggf. Quellenhinweisen und Links) findet ihr hier: https://kenfm.de/versteckte-genmanipulation-von-detlef-rathmer/ Jetzt KenFM unterstützen: https://www.patreon.com/KenFMde KenFM bemüht sich um ein breites Meinungsspektrum. Meinungsartikel und Gastbeiträge müssen nicht die Sichtweise der Redaktion widerspiegeln. Alle weiteren Beiträge aus der Rubrik „Tagesdosis“ findest Du auf unserer Homepage: https://kenfm.de/tagesdosis/ Jetzt KenFM unterstützen: https://www.patreon.com/KenFMde https://de.tipeee.com/kenfm https://flattr.com/@KenFM Dir gefällt unser Programm? Informationen zu weiteren Unterstützungsmöglichkeiten hier: https://kenfm.de/support/kenfm-unterstuetzen/ Du kannst uns auch mit Bitcoins unterstützen. BitCoin-Adresse: 18FpEnH1Dh83GXXGpRNqSoW5TL1z1PZgZK Abonniere jetzt den KenFM-Newsletter: https://kenfm.de/newsletter/ KenFM ist auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommst Du zu den Stores von Apple und Google. Hier der Link: https://kenfm.de/kenfm-app/ https://www.kenfm.de https://www.twitter.com/TeamKenFM https://www.instagram.com/kenfm.de/ https://www.youtube.com/KenFM https://soundcloud.com/ken-fm See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Physiklaboranten führen physikalische Messungen und Versuchsreihen durch. Zuvor bauen sie die Versuchsanlagen auf und bereiten die Messungen vor. Der Computer ist ein ständiger Begleiter ihrer Arbeit.

Die Rolle, die die hydrophoben Surfactantproteine SP-A und SP-D welche in den oberflächlichen Atemwegsflüssigkeiten zu finden sind spielen lässt sich wie folgt zusammenfassen. Zum einen, eine wichtige immunologische Funktion, indem sie zur Abwehr von Erregern beitragen. Zum anderen, bei der Regulation allergischer Reaktionen, bei welcher der eosinophile Granulozyt mit den von ihm freigesetzten Entzündungsmediatoren als wichtigste Effektorzelle zu nennen ist. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss der Surfactantproteine A und D auf eosinophile Granulozyten in Bezug auf ihre ECP-Degranulation zu untersuchen. In verschiedenen Versuchsreihen wurde die Freisetzung von Eosinophilem kationischem Protein (ECP) ohne (native Zellen) und nach Stimulation der Zellen mittels Fluoreszenzassay gemessen. Als Stimulanzien kamen Ca-Ionophore A23187 als eine potenter, wenn auch unphysiologischer Zellstimulus und die Immunglobuline A und G, sowie das Serum eines Allergikers als physiologische Stimuli zum Einsatz. Die Ergebnisse zeigten, dass durch die Surfactantproteine selbst keine Aktivierung der ECP-Freisetzung aus nativen eosinophilen Zellen ausgelöst werden kann. Die Degranulation stimulierter Zellen hingegen kann durch natürliches SP-A, SP-D und rekombinantes SP-D reduziert werden. Die wirksamen SP-D Konzentrationen lagen zwischen 0,05 und 5000ng/ml, wenn die Zellen mit Ca-Ionophore stimuliert wurden. Wurden IgA und IgG als Stimuli verwendet, konnte die ECP-Degranulation durch SP-A, SP-D und rekombinantes SP-D ebenfalls gehemmt werden, zeigte sich jedoch in keiner Konzentration signifikant. Bei der Stimulation mit Allergikerserum zeigten sowohl SP-A, SP-D als auch rekombinantes SP-D eine hemmende Wirkung. Zusammenfassend zeigen unsere In-vitro-Ergebnisse eine inhibitorische Wirkung von SP-A und D auf die ECP-Degranulation aus stimulierten eosinophilen Granulozyten. Dies ist mit der Hypothese einer protektiven Wirkung dieser Surfactantproteine bei Erkrankung aus dem allergischen Formenkreis vereinbar.

Das Mantelzelllyphom wird analog zu den indolenten NHL als nicht kurabel eingestuft, weist jedoch ein signifikant verkürztes medianes Gesamtüberleben auf und stellt somit für die Klinik eine Kombination aus den negativen Eigenschaften von indolenten und aggressiven Lymphomen dar. Das MCL stellt trotz intensiver Therapie aufgrund seiner frühzeitigen Rezidive eine große Herausforderung an die Medizin. Eine große Anzahl neuer Substanzen werden z.Z. auf ihre Wirksamkeit beim MCL geprüft. Zwei dieser Stoffe sind Flavopiridol, ein molekularer Serin/Threonin-Kinase-Inhibitor, und Bendamustin, ein bereits in der Klinik etabliertes Zytostatikum. Gegenstand dieser Arbeit ist zum einen die bessere Charakterisierung der Wirkung beider Substanzen auf MCL-Zelllinien in vitro, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Medikamenten. Hauptziel ist es, einen potentiellen Synergismus der untersuchten Medikamente aufzudecken und den genaueren Effekt auf die Tumorzellen zu charakterisieren. Die in vitro Untersuchungen der vorliegenden Arbeit weisen eine dosis- und zeitabhängige zytotoxische Aktivität von Bendamustin nach, und spiegeln somit die hohe klinische Effektivität bei der Behandlung des MCL wieder. Ebenso konnte anhand der hier gezeigten Versuchsreihen demonstriert werden,dass der Cyclin-abhängige-Kinasen-Inhibitor Flavopiridol als Monosubstanz hochwirksam gegen MCL-Zelllinien in vitro ist. Nach Behandlung mit Flavopiridol konnte in allen untersuchten Zelllinien in klinisch realisierbaren Dosierungen Apoptose induziert werden, Verringerungen der CDK-Expression nachgewiesen, und darüber hinaus eine potente Inhibition des Zellzyklus im Sinne eines G1/S und G2/M Arrest demonstriert werden. Die selektive Hemmung der CDKs stellt somit einen attraktiven, zielgerichteten Ansatz in der Tumortherapie dar, denn diese Enzyme sind in den meisten malignen Zellen zur Aufrechthaltung einer unbegrenzten Proliferation notwendig. Für die Kombination von Flavopiridol mit Enzastaurin und Rad001 konnte, ins besonders in resistenten Zellreihen, ein mehr als additiver Effekt gezeigt werden; diese Erkenntnis spricht für eine Komplementarität in der antineoplastischen Wirkung dieser Substanzen bei zeitgleicher Inhibition der jeweiligen zellulären Zielstrukturen. Andererseits konnte für Kombinationen von Flavopiridol mit antimetabolischwirkenden Chemotherapeutika und Bendamustin, bei gleichzeitiger Anwendung, nur antagonistische Effekte beobachtet werden. Hier scheint der durch Flavopiridol verursachte potente Zyklusarrest am G1/SÜbergang der Grund für die verminderte Wirksamkeit der verwendeten phasenspezifischen Medikamente zu sein. Diese Resultate untersteichen die enorme Bedeutung der Sequenz bei der Verabreichung von zytostatisch wirkenden Stoffen in der Therapie von Malignomen. Die Erkenntnisse über edikamentenwirkungen aus in vitro Experimenten lassen sich allerdings nicht ohne weiteres auf komplexe Systeme in vivo übertragen und müssen deshalb berücksichtigt werden. Folgende Gründe sind hierfür ursächlich: Zum einen sind viele wichtige antineoplastische Mechanismen in der Zellkultur nicht messbar bzw. quantifizierbar, etwa eine Hemmung der Angioneogenese, Veränderungen des Mikromilieus der Tumorzellen oder zelluläre Immunantworten. Zum anderen sind die Biodistribution, die Pharmakodynamik und die Pharmakokinetik in vivo entscheidend, ob überhaupt eine Wirkung des Medikaments an der Tumorzelle entfaltet werden kann. Die Auswirkungen dieser Faktoren in komplexen biologische Systemen sind jedoch in vitro nicht einwandfrei zu beurteilen und können, am Beispiel von Flavopiridol, zu falschen Rückschlüssen bei der klinischen Anwendung eines Medikaments führen.

Gerade in der heutigen Kommunikationsgesellschaft führen Hörstörungen häufig zu einem Verlust der Arbeitsfähigkeit und Lebensqualität. Nicht selten enden sie in einer sozialen Isolation der Patienten. Bisher sind kausale Therapiemaßnahmen zur Behandlung einer Innenohrschwerhörigkeit nur in begrenztem Umfang möglich. Die wichtigste Therapieoption besteht darin, den Patienten mit einem Hörgerät zu versorgen. Nach einer Mitteilung der Bundesinnung der Hörgeräteakustiker wird die Zahl der ca. 2,5 Millionen in Deutschland lebenden Hörgeräteträger aufgrund der demographischen Entwicklung weiter zunehmen. Der Prävention und Behandlung von Innenohrerkrankungen kommt somit aus sozioökonomischer, aber auch aus klinischer Sicht eine große Bedeutung zu. Deshalb ist eine intensive Erforschung der Pathophysiologie von Innenohrstörungen notwendig. Pathogenetisch spielen neben Ursachen wie Hypoxie, Lärm und Hypertonie auch metabolische Erkrankungen wie eine Hypercholesterinämie eine auslösende Rolle. Erste Hinweise auf die schädigende Wirkung von Cholesterin auf das Innenohr ergab bereits im Jahr 1962 eine Untersuchung von Samuel Rosen, welcher die Prevalenz der Presbyakusis bei dem sudanesischen Stamm der Mabaan mit einer Kontrollgruppe aus den USA verglich. Das verminderte Auftreten der Altersschwerhörigkeit bei den Mabaan führte er unter anderem auf eine cholesterinarme Ernährung zurück. Zahlreiche epidemiologische, klinische und experimentelle Studien bestätigen diesen Zusammenhang und weisen unter anderem auch auf eine direkte schädigende Wirkung von Cholesterin auf die Funktion der äußeren Haarzellen hin. Die äußeren Haarzellen sind in der Lage, durch Längenänderungen Schallsignale zu verstärken und die Sensitivität des Corti-Organs zu erhöhen. Dieser Vorgang wird aufgrund seiner Abhängigkeit vom Membranpotenzial auch Elektromotilität genannt. Er wird durch Konformationsänderungen des Motorproteins Prestin, welches in der Zellmembran der äußeren Haarzellen lokalisiert ist, ausgelöst. Bei einer Depolarisation kommt es zur Verkürzung, eine Hyperpolarisation führt zur Verlängerung der Zellen. Obwohl zahlreiche Studien vorliegen, ist die genaue Wirkungsweise von Cholesterin auf die äußeren Haarzellen noch weitgehend ungeklärt und Inhalt kontrovers geführter Diskussionen. Die zentrale Aufgabe dieser Arbeit bestand darin, den Einfluss von Cholesterin auf die Motilität von äußeren Haarzellen qualitativ und quantitativ zu untersuchen. Dazu wurden V. Zusammenfassung und Ausblick 65 die Längenänderungen von insgesamt 77 Zellen bei unterschiedlichen extrazellulären und intrazellulären Bedingungen gemessen. Die äußeren Haarzellen wurden aus der Cochlea von Meerschweinchen frei präpariert und mit der Patch-Clamp-Technik zu Änderungen der Zelllänge stimuliert. Zur Aufzeichnung dieser Bewegungen diente die Videomikroskopie auf Subpixelniveau, die eine Auflösung im Nanometerbereich aufweist. Die Zellen wurden in mehrere Versuchsreihen aufgeteilt. In einer Versuchsreihe wurden die Längenänderungen von 12 äußeren Haarzellen bei physiologischen intra- und extrazellulären Bedingungen gemessen. Diese Zellen dienten als Kontrollgruppe für die weiteren Experimente. Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe konnten das Bewegungsmuster der Zellen, das in der Literatur beschrieben worden ist, bestätigen. Es zeigte sich ein asymmetrischer Verlauf der Bewegungen in Depolarisations- und Hyperpolarisationsrichtung mit einer maximalen Längenänderung von ca. 1,5 μm. Um den Einfluss von extrazellulärem Cholesterin auf die Motilität der äußeren Haarzellen zu quantifizieren, wurden die Zellen in Abhängigkeit von der Cholesterinkonzentration untersucht. Insgesamt wurden die Längenänderungen von 12 Zellen mit 0,1 mmol/l, von 10 Zellen mit 0,5 mmol/l, von 12 Zellen mit 1 mmol/l und von 7 Zellen mit 1,5 mmol/l Cholesterin gemessen. Das Versuchsergebnis ergab einen konzentrationsabhängigen Einfluss von Cholesterin auf die Elektromotilität von äußeren Haarzellen. Dieser Effekt war ab einer Cholesterinkonzentration von 1,0 mmol/l mit einem Motilitätsrückgang um 29 % bei der maximalen Verkürzung und um 9 % bei der maximalen Verlängerung signifikant. Gleichzeitig zeigte sich eine Verschiebung der Spannung Vpkc in die hyperpolarisierende Richtung. Vpkc entspricht der Spannung, bei der am effektivsten eine Bewegung der äußeren Haarzellen erzeugt wird. Die Verschiebung von Vpkc wurde in früheren Studien als Stellschraube für die Regulation der Elektromotilität gesehen. Mit diesen Ergebnissen konnte die vorliegende Studie nicht nur den seit Jahrzehnten diskutierten schädigenden Einfluss von Cholesterin auf die äußeren Haarzellen nachweisen, sondern auch Hinweise auf eine Regulationsfunktion von Cholesterin bei der Elektromotilität geben. Der Einfluss von Cholesterin auf die Elektromotilität beruht sowohl auf Wirkungen auf die passive Zellmembran, als auch auf das Motorprotein Prestin. Eine weitere Versuchsreihe sollte Hinweise liefern, ob der Einfluss von Cholesterin eher das Ergebnis von Auswirkungen auf die passiven Eigenschaften der Zellmembran darstellt oder mehr auf einem Effekt auf die Funktion des Motorproteins Prestin beruht. Dazu wurde bei 12 Zellen durch Reduktion der intrazellulären Chloridkonzentration die Prestinfunktion 66 V. Zusammenfassung und Ausblick auf die Hälfte verringert und extrazellulär 1 mmol/l wasserlösliches Cholesterin zugegeben. 12 Zellen mit halbmaximaler Prestinfunktion, bei denen die extrazelluläre Lösung kein Cholesterin enthielt, dienten als Vergleichsgruppe. Bei den mit einer Cholesterinkonzentration von 1 mmol/l behandelten Zellen mit halbmaximaler Prestinfunktion zeigte sich ein Motilitätsrückgang um 18 % bei der maximalen Verkürzung und um 5 % bei der maximalen Verlängerung im Vergleich zu den Zellen mit halbmaximaler Prestinfunktion ohne Cholesterinzugabe. Aus dem Vergleich dieser beiden Zellgruppen mit den Zellen, die nur mit 1,0 mmol/l Cholesterin behandelt wurden, konnte ermittelt werden, dass Cholesterin stärker auf das Motorprotein Prestin als auf die physikalischen Eigenschaften der Zellmembran wirkt. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die in mehreren Studien diskutierte Vermutung, dass zwischen einer Hypercholesterinämie und Hörschädigungen ein Zusammenhang besteht. Sie ermöglichen ein besseres Verständnis der Wirkung von Cholesterin auf die Hörfunktion. Als präventive Maßnahme könnte neben der Vermeidung von Lärmbelastung auch die rechtzeitige Diagnose und Therapie einer Hypercholesterinämie sein. In Studien wurde ein therapeutischer Effekt einer Senkung des Cholesterinspiegels bei einem Hörsturz nachgewiesen. Diese klinischen Beobachtungen scheinen bei Betrachtung der Ergebnisse dieser Arbeit plausibel zu sein. Durch Senkung des Cholesterinspiegels besteht womöglich eine gute Chance, erstmals eine suffiziente Therapie des Hörsturzes zu entwickeln. Die genauen Mechanismen der Wirkung von Cholesterin auf die Zellmembran bzw. auf das Motorprotein Prestin sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Die in dieser Arbeit beschriebenen Hinweise auf eine Regulationsfunktion von Cholesterin bei der Motilität von äußeren Haarzellen bieten durchaus neue Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen auf diesem Forschungsgebiet. Durch das Verständnis grundlegender Pathomechanismen ergeben sich in Zukunft neue Möglichkeiten zur Prävention und Therapie von Erkrankungen des Innenohres wie Altersschwerhörigkeit, Hörsturz und Tinnitus. Angesichts der steigenden Anzahl betroffener Patienten und der überragenden Bedeutung des Gehörsinns für das soziale Zusammenleben sind Erkenntnisse auf diesem Gebiet von großer klinischer Bedeutung

Im Rahmen dieser Dissertation wurde ein Studiendesign etabliert, um den Einfluss von Topiramat auf die Zielparameter Körpergewicht sowie Futter- und Wasseraufnahme und den Insulin- und Fettstoffwechsel unter kohlenhydratreicher Ernährung zu evaluieren. Es wurden insgesamt 4 Versuchsreihen im Paarfütterungsdesign durchgeführt. Homozygote Zuckerratten und db/db Mäuse erhielten über 1 bis 4 Wochen eine Hochdosis-Topiramattherapie (100 mg/kg/d) über eine orogastrale Sonde. Die db/db Maus erwies sich als nicht robust genug für das zu etablierende Studiendesign. Bei den Zuckerratten zeigte Topiramat den bekannten akuten anorektischen Effekt. Im Verlauf wurde bei den behandelten Tieren eine Verlangsamung der Wachstumsgeschwindigkeit gegenüber den Placebotieren trotz höherer oder gleicher Futteraufnahme deutlich. Dies lässt auf Wirkmechanismen des Topiramats schliessen, die das Energiegleichgewicht der Tiere auf metabolischer Ebene beeinflussen. Als ein wichtiger metabolische Effekt konnte die bereits vorbeschriebene antidiabetische Wirkung beobachtet werden. Daneben konnte erstmals eine Verminderung der de novo Lipogeneserate im weißen Fettgewebe nachgewiesen werden. Dieser Befund lässt der Carboanhydrasehemmung durch Topiramat eine zentrale Bedeutung für die gewichtsreduzierende Wirkung zukommen und gibt Anlass zur Erforschung weiterer Hemmstoffe, die nach Möglichkeit eine höhere Spezifität für das weiße Fettgewebe aufweisen sollten.

Die Einnahme oraler Kontrazeptiva kann zu unerwünschten Pigmentveränderungen an der Haut, auch Melasma genannt, führen. Histologische Kennzeichen von Melasma sind eine epidermale Hyperpigmentierung, ein Anstieg melanogener Enzyme und ein Anstieg der Melanozytenzahl. Pathophysiologisch bedeutsam ist, dass Melanozyten sowohl Östrogen- als auch Progesteron-Rezeptoren besitzen. Für die Entstehung des Melasma durch Kontrazeptiva werden vor allem die erhöhten Östrogen-Spiegel im Serum der Patientinnen verantwortlich gemacht. Orale Kontrazeptiva enthalten in der Regel eine Kombination aus synthetischen Derivaten der natürlichen weiblichen Geschlechtshormone, nämlich aus einem Östrogen (Ethinylestradiol) und einem Gestagen (Progesteron bzw. synthetische Gestagene). Bei der retrospektiven Auswertung einer Zulassungsstudie eines oralen Kontrazeptivums mit den Inhaltsstoffen Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat wurde die Beobachtung gemacht, dass unter Anwenderinnen des Studienpräparates die Prävalenz von Melasma deutlich geringer war als unter Einnahme anderer Kontrazeptiva vor Studienbeginn. Da sich die Kontrazeptiva untereinander nicht im Östrogen-, aber im Gestagen-Anteil unterscheiden, wurde vermutet, dass Chlormadinonacetat im Gegensatz zu anderen Gestagenen eine hemmende Wirkung auf die Östrogen-vermittelte Entstehung von Melasma haben könnte. Um diese Hypothese experimentell zu untermauern, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, wie sich humane Melanozyten in vitro unter Stimulation mit Östrogen und Gestagenen verhalten. Hierfür wurden primäre Melanozyten aus menschlichen Hautgeweben unterschiedlicher Spender isoliert und in Kultur gebracht. Die Melanozytenkulturen wurden unterschiedlichen Konzentrationen von Ethinylestradiol und Progesteron beziehungsweise Chlormadinonacetat ausgesetzt. Die Zellvitalität wurde mittels eines fluorimetrischen Assays ausgewertet und die Pigmentbildungsaktivität mit Hilfe eines 3H-Tyrosin-Assays bestimmt. Darüber hinaus wurden die Melanozyten in einigen Versuchsreihen zusätzlich mit ultraviolettem Licht aus dem UVA- und UVB-Bereich bestrahlt, da das Auftreten von Melasma vornehmlich in sonnenexponierten Hautarealen beobachtet wird. Es konnte gezeigt werden, dass Östrogen mit spenderabhängigen Unterschieden eine wachstumsstimulierende und eine pigmentbildungsfördernde Wirkung auf Melanozyten hatte. Sowohl Progesteron als auch Chlormadinonacetat hemmten die wachstumsstimulierenden Effekte von Östrogen, während sie keinen Einfluss auf die Pigmentbildungsaktivität hatten. Daraus ließ sich schlussfolgern, dass Chlormadinonacetat möglicherweise durch Hemmung der Proliferation den Melanozyten-aktivierenden Einflüssen von Östrogen entgegenwirkt, was in der Praxis mit einer geringeren Inzidenz von Kontrazeptiva-assoziierten Pigmentveränderungen einhergeht. Dies würde wiederum bedeuten, dass der Gestagen-Anteil in einem oralen Kontrazeptivum entscheidend ist für die Häufigkeit des Auftretens von Melasma.

Die Synucleinopathien sind eine Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die durch pathologische Ablagerungen des Alpha Synucleins charakterisiert sind. Sie umfassen unter anderem den Morbus Parkinson, die Demenz mit Lewy-Körperchen, die multiple Systematrophie und die Lewy Körperchen Variante des auch durch Ablagerungen des Tau Proteins gekennzeichneten Morbus Alzheimer. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse von Aggregationsprozessen des Alpha Synucleins durch einzelmolekülspektroskopische Verfahren und die Entwicklung neuer Techniken zur Analyse von Koaggregationsprozessen verschiedener Proteine. Hierzu wurden Synuclein und Tau Proteine rekombinant in E. coli hergestellt, aufgereinigt, durch Gelelektrophorese und Western Blot charakterisiert und Aggregationsprozesse unter in vitro Bedingungen untersucht. Rekombinantes Alpha Synuclein kann unter bestimmten Bedingungen in vitro zu fibrillären, amyloiden Strukturen aggregieren. Diese Aggregate ließen sich durch eine spezifische Änderung der Thioflavin T Fluoreszenz spektroskopisch nachweisen, mittels Elektronenmikroskopie darstellen, und zeichneten sich durch partielle Resistenz gegen die Einwirkung der Serin Protease Proteinase K aus. Durch Einbau von homologen Sondenmolekülen, die zuvor mit einer fluoreszenten Gruppe kovalent konjugiert wurden, ließ sich die Fibrillenbildung auch mit einzelmolekülbasierten, konfokalen, fluoreszenzspektroskopischen Analyseverfahren wie der Kreuzkorrelationsanalyse und der SIFT-Methode (engl. Scanning for Intensely Fluorescent Targets) darstellen. Der Nachweis der Fibrillenbildung war durch die fluoreszenzspektroskopischen Verfahren 100 fach sensitiver möglich. Im Vergleich mit nicht amyloidogenen Proteinen wie Beta Synuclein und Serum Albumin konnte zudem die Spezifität der Aggregation gezeigt werden. Bei neurodegenerativen Erkrankungen findet sich zum Teil die Beteiligung mehrerer amyloidogener Proteine am pathologischen Prozess. Durch die Möglichkeit der simultanen Anregung verschiedener Fluoreszenzsonden bei verschiedenen Wellenlängen und der Differenzierung des emittierten Fluoreszenzsignals konnten Koaggregationsprozesse in heterogenen Systemen mit Hilfe der Einzelmolekülspektroskopie untersucht werden. Es zeigte sich, dass Alpha Synuclein sowohl mit seinem Maushomolog, als auch mit den beiden humanen Parkinson-assoziierten Mutanten A30P und A53T gemischte Fibrillen bildet, während Beta Synuclein einen hemmenden Einfluss auf die Alpha Synuclein Fibrillenbildung aufwies. Mit Hilfe des zweifarbigen Systems ließ sich auch der Anlagerungsprozeß von Alpha Synuclein Monomeren an vorbestehende, amyloide Alpha Synuclein Aggregate darstellen, was einen weiteren Einblick in die molekulare Pathophysiologie der Synucleinopathien bot. Es wird vermutet, dass bereits Oligomerformationen einen neurotoxischen Effekt besitzen. Die besondere Sensitivität der konfokalen Einzelmolekülspektroskopie erlaubte ebenfalls die Detektion von frühen oligomeren Aggregaten des Alpha Synucleins sowie des Tau Proteins. Es konnte gezeigt werden, dass Alpha Synuclein bereits auf Oligomerebene heterogene Aggregate mit dem Tau Protein bildet, was durch die Tatsache, dass es sich bei beiden um intrazelluläre Proteine handelt, eine potentielle pathophysiologische Relevanz besitzt. Im Rahmen von Versuchsreihen zum Einfluss von Liquor aus an verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen leidenden Patienten, ließen sich Hinweise auf eine mögliche neuroprotektive Funktion des Liquors gewinnen. Dieser zeigte nach Gelfiltration in bestimmten Fraktionen deutlich aggregationshemmende Eigenschaften. Diese Fraktionen besitzen einen hohen Gehalt an Albumin. Zusammen mit in vitro gewonnenen Daten, die einen hemmenden Einfluss von Albumin auf die Aggregation des Alpha Synucleins zeigen, sind dies Hinweise, dass die protektive Eigenschaft an den Albumingehalt des Liquors gekoppelt ist. Das diagnostische Potential der entwickelten Messmethode verdeutlichten parallel durchgeführte Analysen von Influenza-Impfstoffpräparationen, in denen gezeigt werden konnte, dass sich Partikel mit unterschiedlichen Oberflächenepitopen auch in Mischungen differenzieren lassen. Durch den Einsatz von spezifischen fluoreszenzmarkierten Antikörpern ließen sich eindeutig bestimmte Influenzastämme anhand der Oberflächenepitop-Konfiguration identifizieren. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die konfokale Einzelmolekülspektroskopie eine äußerst sensitive und hochdurchsatzfähige Nachweismethode zur Untersuchung der molekularen Vorgänge im Rahmen der Alpha Synucleinopathien darstellt, deren Potential sich nicht allein auf die Grundlagenforschung beschränkt, sondern auch diagnostische Möglichkeiten beinhaltet und eine neue Methode zur Suche von bisher noch nicht beschriebenen, pharmakologisch interessanten Strukturen bietet.

Inhalt dieser Arbeit sind die Fettgehaltsmessungen zweier Röntgenabsorptionsmessgeräte verschiedener Hersteller unter Verwendung eines „Variable Composition Phantoms“ (VCP) in der Kombination mit einem Wirbelsäulenphantom. Im Rahmen dieser Messungen kamen das GE Lunar DPX-IQ des Lehr- und Versuchsgutes der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München sowie das Norland XR26 des Forschungsinstitutes für die Biologie landwirtschaftlicher Nutztiere (FBN) in Dummerstorf zum Einsatz. Das Ziel der Arbeit war die Eröffnung der Möglichkeit des Vergleiches von Fettgehaltsmessungen zweier DXA-Geräte unterschiedlicher Hersteller. Dies erfolgte durch die Erfassung der Messgenauigkeit und Präzision der Einzelgeräte durch den Vergleich mit dem angegebenen, standardisierten Fettgehalt des Phantoms. Außerdem wurde die Variation der Ergebnisse durch die Verknüpfung des VCP mit dem Wirbelsäulenphantom beim GE Lunar DPX-IQ und damit die Zweckmäßigkeit der eingesetzten Phantomkombination untersucht. Ferner sollte festgestellt werden, ob eine statistische Signifikanz zwischen den Abweichungen beider Röntgenabsorptionsmessgeräte vorliegt. Bei den Untersuchungen wurde als Versuchsobjekt ein Bio-Imaging-VCP, bestehend aus 4 Acrylblöcken mit dünnen Auflagen aus Acryl und Vinyl und einem Aluminiumkopf verwandt. Durch die Kombination der Acrylblöcke mit den dünnen Auflagen können drei verschiedene Weichgewebekompositionen (Herstellerangabe 8,3 [%-Fett], 22,3[%-Fett], 43,5[%-Fett]) simuliert werden. Die Versuchsmessungen wurden durch die Verknüpfung des VCP mit einem Wirbelsäulenphantom des Herstellers GE Lunar, welches den typischen Bereich der Größe und Dichte einer menschlichen Wirbelsäule imitiert, erweitert. Bei diesem Versuch wurde die beschriebene Phantom-Kombination unter geeigneter Positionierung mit beiden DXA-Geräten eingescant und entsprechend analysiert. Die Versuchsreihen wurden jeweils in den verschiedenen Scanmodi der Röntgenabsorptionsmessgeräte durchgeführt. Während beim Norland XR26 ausschließlich unter Einbeziehung des Wirbelsäulenphantoms gearbeitet wurde, kam das VCP beim GE Lunar DPX-IQ auch ohne Wirbelsäulenphantom zum Einsatz. Die Messergebnisse wurden gemäß der eingestellten Fettkonfiguration des VCP und des gewählten Scanmodus der DXA-Geräte nach ihrer Genauigkeit und Präzision ausgewertet. Beim GE Lunar DPX-IQ wurden sowohl mit als auch ohne Wirbelsäulenphantom genaue und präzise Messergebnisse ermittelt. Angesichts der unter anderem in der vorliegenden Arbeit ermittelten Messergebnisse des VCP beim GE Lunar DPX-IQ eignet sich das VCP daher für die Kalibrierung des Fettgehaltes bei DXA-Geräten dieser Art. Allerdings existieren große Abweichungen von der Herstellerangabe der Messergebnisse des VCP mit dem „Kleintiermodus“ des GE Lunar DPX-IQ (maximal 51,7 [%-Fett]). Ausgehend von diesen Messergebnissen der vorliegenden Studie erscheint die Anwendung der Kleintiersoftware beim GE Lunar DPX-IQ als nicht geeignet. Die größte Präzision wurde in der Kombination des VCP mit dem Wirbelsäulenphantom beim GE Lunar DPX-IQ mit den Scanmodi „Adult normal“ sowie „Pediatric large“ erzielt (maximale Standardabweichung 0,51). Aufgrund der Beeinflussung der Genauigkeit und Präzision der Fettgehaltsmessung durch den gewählten Scanmodus, ist dieser beim Vergleich von Messergebnissen zu beachten, bzw. bei Langzeitstudien die oben genannten Scanmodi mit der größten Präzision beim GE Lunar DPX-IQ zu verwenden. Die Kombination aus VCP und Wirbelsäulenphantom ist auch beim Norland XR26 einsetzbar. Denn mit der Phantom-Kombination wurden beim Norland XR26 ebenso genaue und präzise Messergebnisse erzielt. Da beim Norland XR26 der Forschungsmodus mit hoher Auflösung und geringer Scangeschwindigkeit die präzisesten Messergebnisse (maximale Standardabweichung 0,32) erbrachte, ist diese Geräteeinstellung für wiederholte Messungen sinnvoll. Weiterhin wurde der Einfluss des Wirbelsäulenphantoms als Knochenäquivalent auf die Fettgehaltsmessung beim GE Lunar DPX-IQ analysiert. Das Wirbelsäulenphantom führte zu einer erwarteten Reduktion des gemessenen Fettgehaltes. Diese wird durch eine Parallelverschiebung der Regressionsgeraden unter Verwendung des Wirbelsäulenphantoms gegenüber den Geraden ohne Knochenäquivalent ersichtlich. Mittels t-Test konnte zumindest teilweise eine signifikante Differenz zum Niveau α = 0,05 zwischen den Mittelwerten der Messergebnisse mit und ohne Wirbelsäulenphantom nachgewiesen werden. Daher erscheint die im vorliegenden Versuch eingesetzte Kombination zwischen einem VCP und einem Wirbelsäulenphantom zweckmäßig, denn das hinzugefügte Knochenäquivalent beeinflusste teilweise signifikant die Weichgewebeergebnisse. Darüber hinaus wurden bei beiden DXA-Geräten mit der hier verwendeten Phantomkombination sinnvolle Messergebnisse erzielt. Des Weiteren wurde mittels Regressionsanalyse eine vergleichende Betrachtung der Versuchsreihen beider Messgeräte durchgeführt. Es wurden vor allem die in beiden Instituten maßgeblich genutzten Scanmodi der Geräte miteinander verglichen. Eine direkte Übertragung von Messergebnissen zwischen beiden DXA-Geräten ist ausschließlich bei einem geringen Fettgehalt zwischen den Scanmodi „Pediatric large“ (GE Lunar) und „Ganzkörper“ (Norland) möglich. Ferner wurden für beide DXA-Geräte unterschiedliche Kurvenanstiege der Regressionsgeraden ermittelt. Mit dem Student t-Test konnte zum Teil eine signifikante Differenz (Signifikanzniveau α = 0,05) zwischen vergleichbaren Scanmodi beider DXA-Geräte nachgewiesen werden. Angesichts dieser Geräteabweichungen ist ein direkter Vergleich von Messergebnissen zwischen den eingesetzten DXA-Scannern der Hersteller GE Lunar und Norland nicht möglich. Aus diesem Grunde sind gerade beim Vergleich von Messungen mit hohem Fettgehalt die in der vorliegenden Arbeit ermittelten Korrekturfaktoren erforderlich. Durch diese Faktoren wird die Möglichkeit eröffnet, Fettgehaltsmessungen zweier DXA-Geräte unterschiedlicher Hersteller (GE Lunar und Norland) miteinander zu vergleichen. Dennoch müsste in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden, inwieweit sich die mit der Phantomkombination bestimmten Regressionsgeraden für den Abgleich von Fettgehaltsmessungen zwischen dem GE Lunar DPX-IQ und dem Norland XR26 durch die homogene Weichgewebeverteilung von In-vivo-Messungen unterscheiden.

Kaum ist der Patentschutz eines Medikaments abgelaufen, stürmen auch schon nachgemachte Billigarzneien, so genannte Generika den Markt. Diese müssen laut EU-Recht die sonst erforderlichen langwierigen und teuren Versuchsreihen nicht durchlaufen und kommen daher preisgünstig an den Patienten. Doch wie verhält es sich mit so genannten Biosimilars, die mit Hilfe von lebenden Zellen hergestellt werden und deren Wirkung nicht immer zu 100% vorhersehbar ist? Das Begriffschaos um Bio-Generika, Forschungs- und Marktzutrittsprivilegien oder essential similarity lichtet Esther Pfaff, wissenschaftliche Mitarbeiterin am ITM und führt dabei in einen interessanten Randbereich des Patentrechts ein.

Ziel der Untersuchung war es, anhand einer Hämoglobinanomalie beim Autor mit einfachen Mitteln ein effizientes und spezifisches Verfahren zur Identifikation von unbekannten Hb-Mutanten zu entwickeln. Die entdeckte Hb-Mutante wird im Anschluß bezüglich ihrer Epidemiologie und Klinik diskutiert. Exemplarisch werden schrittweise die einzelnen Untersuchungsmethoden zur Identifikation einer Hämoglobinvariante dargestellt. In Anlehnung an die ICSH-Empfehlungen wurden Schritte zur systematischen Analyse einer Hämoglobinanomalie entwickelt. Neben der Erfassung von Basisdaten wie klinischer Zustand und hämatologische Parameter wurden alle erreichbaren Familienangehörigen einem Screening unterzogen. In einer initialen Zelluloseacetat-Elektrophorese zusammen mit einer Kontrollprobe bei alkalischem pH (8,2-8,6) konnten gängige Hb-Varianten detektiert werden. Um die Mutation der jeweiligen Kette zuzuordnen folgte eine Zelluloseacetat-Elektrophorese mit 8M Harnstoff, bei der das Hämoglobin in seine α und β-Ketten aufgetrennt wurde. Aus dieser Information konnte gezielt eine Sequenzierung des betroffenen Globingens durchgeführt werden, um die Mutation auf genomischer Ebene zu lokalisieren. Die optimalen PCR-Bedingungen wurden durch Versuchsreihen ermittelt. Dazu wurden biotinylierte Reverse-Primer eingesetzt. Streptavidin-beschichtete Magnetpartikel ermöglichten die Bindung der biotinylierten DNA-Fragmente und die anschließende magnetische Trennung der doppelsträngigen DNA. Die Sequenz des PCR-Produktes wurde anhand einer automatisierten Fluoreszenz-Sequenzierung der DNA bestimmt. Bei der in dieser Arbeit untersuchten Hämoglobinvariante handelte es sich um die heterozygote Form des HbC. In der durchgeführten Familienstudie konnte keine homozygote Form des HbC nachgewiesen werden. Die heterozygote Form hat keine hohe klinische Relevanz. In Gebieten mit einer hohen Prävalenz von HbS kann bei Nachfahren eines HbAC-Trägers in Verbindung mit einem HbAS/HbS-Träger eine Form der Sichelzellkrankheit weitervererbt werden. Die Bezeichnung Sichelzellkrankheit beinhaltet die Sichelzellanämie und alle anderen Krankheitsbilder, die durch eine Sichelzell-Bildung und assoziierte pathologische Prozesse hervorgerufen werden. Bei der homozygoten Form von HbC zeigen Betroffene eine milde bis moderate Form einer hämolytischen Anämie. In der Regel sind die HbC-Träger asymptomatisch. HbC hat eine Prävalenz von bis zu 40% in Westafrika und Nord-Ghana. Auffällig ist, dass die geographische Verteilung des βs-Gens sehr ähnlich dem des βc-Gens ist. Beide Gene sind auf zwei Regionen in Westafrika konzentriert. Die Vermutung liegt nahe, dass sowohl die βs als auch βc Mutation beide ihren Ursprung in einem β-Genmutation haben und dass diese Mutation ursprünglich geographisch auf eine kleine Region in Ghana begrenzt war. Wenn man die geographische Verteilung des βs-Gens der Prävalenz von Plasmodium falciparum malariae gegenüberstellt, lässt sich eine deutliche Übereinstimmung feststellen. Aufgrund der protektiven Wirkung gegen Malaria hatten offenbar Träger des βs- und βc-Gens einen Selektionsvorteil zu den Trägern des Ursprungs-Gens und konnten sich somit weiter verbreiten. Da der untersuchte Autor aus dem heutigen Iran stammt und es bis dato keine Fallbeschreibung über HbC oder HbAC im Iran gibt wird die Frage nach einer Spontanmutation oder einem Ursprung in Westafrika offen bleiben. Nach den Richtlinien des „National Institute of Health“ (USA) wird ein generelles Screening von allen Neugeborenen auf Hamoglobinanomalien, unabhängig von der Rasse oder der ethnischen Herkunft empfohlen. Die Empfehlungen bezüglich eines Neugeborenen-Screenings sind weltweit kontrovers. Aufgrund der verschiedenen Meinungen über den Nutzen eines generellen Screenings und in Anbetracht der Kosten für das jeweilige Gesundheitssystem kann man ein gezieltes Screening von Risikogruppen für eine Hämoglobinopathie (z.B. Afroamerikaner für HbS, West-Ghanesen für HbC, Mediterraner für homozygote Thalassämieformen) empfehlen.

Bei der Anästhesie mit Medetomidin, Midazolam und Fentanyl (MMF) wird stets ca. 3 Minuten nach Gabe der entsprechenden Antagonisten ein massiver Blutdruckabfall beobachtet. Daher sollte in der vorliegenden Studie der Einfluss der Antagonisierung auf die Hämodynamik, die Atmung und den Glukosestoffwechsel von Ratten im Volumenmangelschock an 145 männlichen Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 359 g untersucht werden. Die Tiere wurden hierzu in drei Hauptgruppen mit unterschiedlichen vorgegebenen Blutdruckwerten, welche durch Blutentzug erzielt wurden, eingeteilt: Die Versuchsreihe Kontrolle (VR K) ohne Blutentzug. Die Versuchsreihen 70 (VR 70) und 40 (VR 40) mit einem Blutentzug bis zu einem mittleren arteriellen Blutdruck von 70 mmHg (VR 70) bzw. 40 mmHg (VR 40). Jede der VRn wurde wiederum in je 5 Behandlungsgruppen unterteilt, in denen durch prophylaktische i.v., i.p. oder s.c. Flüssigkeitsgabe vor bzw. durch therapeutische s.c. Substitution nach der Antagonisierung verschiedene Therapie- bzw . Prophylaxemöglichkeiten geprüft wurden. Es wurden nicht invasiv Temperatur, Atmung und Puls und invasiv die Parameter mittlerer arterieller Blutdruck, arterielle Blutgase, Säure-Basen-Status, Glukose und Hämatokrit in regelmäßigen Zeitabständen bestimmt und das Rate Pressure Product errechnet. Vor Euthanasie der Tiere zum Zeitpunkt t=130 wurden die Ratten zusätzlich klinisch an Hand verschiedener Bewertungsparameter beurteilt. Mit der Varianzanalyse (Repeated Measures ANOVA) wurde überprüft, ob signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen, im Kurvenverlauf oder zu bestimmten Zeitpunkten bestehen. Hierbei wurde ein Signifikanzniveau von p  0,05 angenommen. Auch unter der MMF-Narkose konnten die für den Volumenmangelschock typischen Veränderungen wie Anstieg der Herz- und Atemfrequenz mit nachfolgendem Abfall und Absinken des Rate Pressure Productes beobachtet werden. Zudem kam es durch den Blutentzug zu einer alveolären Hyperventilation mit sinkendem PaCO2 und dadurch abfallender HCO3- und BE, die kompensatorisch zur eintretenden metabolischen Azidose wirkte. Die Gruppen mit prophylaktischer Flüssigkeitssubstitution zeigten bereits in der Narkosephase einen weniger starken Herzfrequenzabfall und eine Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdruckes und des Rate Pressure Productes. Nach der Antagonisierung trat erwartungsgemäß in allen Versuchsreihen ein kurzzeitiger, massiver Blutdruckabfall auf, der seinen Tiefststand nach ca. 3 Minuten hatte. Selbst bei den hypotensiven Ratten im schweren hämorrhagischen Schock kam es dabei jedoch zu keiner lebensbedrohlichen Situation. Bei den Untersuchungen zu den Therapie- bzw. Prophylaxemöglichkeiten wiesen die Ratten, denen 10 Minuten vor ihrer Antagonisierung 30 ml warme Ringer-Lösung s.c. verabreicht wurde, gute Endergebnisse auf, weshalb eine routinemäßige prophylaktische s.c. Volumensubstitution vor OP-Beginn erfolgen sollte. Die Ergebnisse zeigen weiter, dass die Antagonisierung der MMF-Narkose zu einer Verbesserung sowohl der Atemfrequenz als auch der Herz- und Kreislaufwerte und der Blutgase führt und daher trotz des vorübergehenden, massiven Blutdruckabfalles auch bei Risikopatienten im Volumenmangelschock empfehlenswert ist.

Das zytotoxische Hirnödem ist eine wichtige Manifestation des zerebralen Sekundärschadens nach zerebraler Ischämie und Schädel-Hirn-Trauma. Der Analyse von Schwellungs- und Schädigungsmechanismen auf zellulärer Ebene in vivo ist durch die Komplexität der zeitgleich ablaufenden Ereignisse enge Grenzen gesetzt. Für die vorliegenden Experimente wurde deswegen ein in vitro Modell verwendet, welches die Untersuchung von C6-Gliomzellen als Einzelzellsuspension unter definierten und kontrollierten Bedingungen bei Veränderung verschiedener Parameter erlaubt. In den letzten Jahren konnten am Institut für Chirurgische Forschung anhand dieses Modells einige Mediatoren des zytotoxischen Ödems in vitro identifiziert werden. Die vorliegende Arbeit ist eine Fortsetzung der durchgeführten Untersuchungen zur Aufklärung der Mechanismen der zytotoxischen Zellschwellung. Sie befasst sich mit der Frage, welchen Einfluß freie Sauerstoffradikale (ROS) auf das Zellvolumen und die Zellvitalität von C6-Gliazellen in vitro haben. Freie Sauerstoffradikale werden unter akuten pathologischen Bedingungen vermehrt im Gehirn freigesetzt. Sie erzeugen durch ihre starke Reaktionsfähigkeit vielfältige pathophysiologische Wirkungen im Gehirn, die zur Zerstörung von Zellmembranen, Oxidation zellulärer Strukturen und DNS-Strangbrüchen führen. Für die Analyse des im Mittelpunkt stehenden Parameters Zellvolumen wurde die Durchflußzytometrie eingesetzt. Die Vitalität der Zellen wurde anhand der Trypanblau-Ausschlußmethode ermittelt. Im ersten Abschnitt dieser Arbeit wurde der Einfluß von Wasserstoffperoxid (H2O2) auf das Volumen und die Vitalität von C6-Gliomzellen untersucht. Die Zellvolumenänderung von C6-Gliomzellen durch H2O2 unterliegt einer Dosis-Wirkungsbeziehung. 0,1 mM H2O2 bewirkte über den Beobachtungszeitraum von 120 Minuten keine Volumenänderung. Ab einer Endkonzentration von 0,5 mM H2O2 kam es zu einer raschen Zellvolumenabnahme. Es folgten biphasische Verläufe der Volumenänderungen unter 0,5, 1,0 und 5,0 mM H2O2. Das Zellvolumen erreichte nachfolgend das Ausgangzellvolumen. Unter der Applikation von 5,0 mM H2O2 kam es in der zweiten Stunde des Beobachtungszeitraumes zu einer signifikanten Zellschwellung. 84 In weiteren Versuchen induzierten wir oxidativen Stress extrazellulär durch das Enzym Xanthinoxidase mit dem Substrat Hypoxanthin (HX/XOD) in den Enkonzentrationen 1 mM HX, 10 oder 20 mU/ml. HX/XOD provozierte in beiden Versuchsreihen eine prompte Abnahme des Zellvolumens auf Werte um 90% des Ausgangszellvolumens. Das Zellvolumen zeigte während des Beobachtungszeitraumes keine Rückregulation, wie in den Versuchen mit H2O2. XOD 10 mU/ml ohne HX zeigte einen ähnlichen Verlauf der Volumenänderung. Die Applikation von HX alleine bewirkte keine Volumenänderung. Mit dem Pharmakon Menadion (MQ), das Zellmembranen passieren kann, induzierten wir oxidativen Stress intrazellulär. Menadion wurde in den Enkonzentrationen 25 und 50 µM verwendet. Während nach Applikation von 25 µM Menadion keine Volumenänderung bei C6-Gliomzellen zu verzeichnen war, provozierte 50 µM Menadion eine signifikante Zellschrumpfung nach einer Latenzphase von 100 Minuten. Eine extrazelluläre Laktatazidose von 6,8 führte, wie bereits bekannt, zu einer Schwellung von C6-Gliomzellen auf 115% des Ausgangswertes. Die Zellvitalität blieb unverändert. In Kombination mit oxidativem Stress mittels HX/XOD 1/10 mM/mU/ml, zeigte sich eine dazu spiegelbildlich verlaufende Zellschrumpfung. Offensichtlich hemmen freie Radikale demnach die Mechanismen die zur azidoseinduzierten Zellschwellung führen, wie z.B. den Na+/H+-Antiporter. Diese Annahme haben wir mit dem Na+/H+-Inhibitor Amilorid bestätigt. Die radikalinduzierte Zellvolumenänderung konnte mit Amilorid fast vollständig gehemmt werden. Die Vitalität der C6-Gliomzellen zeigte in keiner der Versuchreihen eine Abnahme über den gesamten Beobachtungszeitraum. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, dass freie Sauerstoffradikale in vitro zu einer Schrumpfung von C6-Gliomzellen führen. Die Ergebnisse legen somit den Schluß nahe, dass freie Sauerstoffradikale nicht an der Pathogenese des zytotoxischen Hirnödems beteiligt sind. Freie Sauerstoffradikale sind allerdings in der Lage, die Clearence-Funktion von Gliazellen zu stören. So konnten ROS die Aufnahme von H+-Ionen (zusammen mit der konsekutiven Aufnahme von Na+-Ionen) und die daraus folgende kompensatorische Zellschwellung hemmen. Freie Radikale scheinen also nicht direkt toxisch zu wirken, sondern über die Hemmung Astrozyten-vermittelter neuroprotektiver Mechanismen, wie z.B. die Clearence von H+ aus dem Extrazellulärraum. Weitere Untersuchungen müssen diesen Anfangsverdacht im Detail klären.

Die erfolgreiche Transplantation von Schweineorganen auf den Menschen, also die Xenotransplantation, ist angesichts der zunehmenden Knappheit von Allotransplantaten ein vorrangiges Ziel der modernen Transplantationsforschung. Zur Untersuchung dieser Möglichkeit wurden deshalb bereits viele experimentelle Studien mit Primaten als Empfänger durchgeführt. Neben medikamentöser Immunsuppression, Komplementhemmung und Toleranzinduktion ist die Entfernung xenoreaktiver Antikörper bei der Schwein-zu-Primat-Xenotransplantation von entscheidender Bedeutung. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Anwendbarkeit der Ig-Therasorb®-Immunadsorption zur extrakorporalen Elimination xenoreaktiver Antikörper in einem Schwein-zu-Primat-Modell, sowie die technische Durchführung, die Nebenwirkungen und die Effizienz der Behandlungen. Die Immunadsorption wurde dabei zur Vermeidung und Therapie der hyperakuten und akuten vaskulären Xenotransplantatabstoßung eingesetzt. Erstmals wurden auch hDAF-transgene Schweineherzen in Kombination mit Ig-Therasorb®-Immunadsorption verwendet, um eine zusätzliche Hemmung des Komplementsystems zu erreichen. Wir führten 2 Versuchsreihen mit 7 Cynomolgus- und Rhesusaffen sowie 4 Pavianen als Empfänger zur Evaluierung der Technik und Effizienz der Immunadsorption durch sowie 4 Versuchsreihen mit insgesamt 18 Pavianen zum Langzeitüberleben nach orthotoper und heterotoper Transplantation von Landrasse- und hDAF-transgenen Schweineherzen mit perioperativer Immunadsorption. Die Ig-Therasorb®-Immunadsorption ist eine effiziente und sichere extrakorporale Plasmaperfusionsmethode zur Entfernung xenoreaktiver Antikörper. Eine hyperakute Abstoßung kann durch die präoperative Behandlung mit Immunadsorption vermieden werden, wenngleich noch untersucht werden muss, ob die Immunadsorption auch bei der Vermeidung einer akuten vaskulären Abstoßung eine verlässliche Methode ist. Es konnte zudem bestätigt werden, dass hDAF-transgene Schweineherzen einen Schutz vor der hyperakuten Xenotransplantatabstoßung bieten. Die Ig-Therasorb®-Immunadsorption hat sich bereits in vielen Studien mit Patienten als sicher und effizient erwiesen, auch in der langfristigen Anwendung. Es ist zu erwarten, dass die Methode bei einer zukünftigen klinischen Xenotransplantation von den Patienten gut vertragen würde und einen entscheidenden Beitrag zur Vermeidung einer HAR und zur Verlängerung der Transplantatüberlebenszeit leisten könnte.

Die Suppression von Tumor-Nekrose-Faktor-a durch die spezifische Hemmung der Phosphodiesterase konnte bisher sowohl in vitro als auch in verschiedenen Tiermodellen für chronisch entzündliche Erkrankungen gezeigt werden (Torphy 1998; Schudt et al. 1999; Bundschuh et. al. 2001; Hatzelmann und Schudt 2001). In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung des spezifischen Phosphodiesterase Typ 4-Inhibitors Roflumilast und des dualselektiven Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors Pumafentrine im Mausmodell der Dextran-Sodium-Sulfat induzierten Kolitis getestet. Hierbei handelt es sich nach unserer Kenntnis um die erste Prüfung dieser Substanzen in diesem Tiermodell und um die erste Untersuchung eines Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors in einem Kolitismodell überhaupt. Die Kolitis wurde durch orale Gabe von Dextran-Sodium-Sulfat im Trinkwasser über 11 Tage induziert. Die Entzündung des Kolons war mit geringer Variation gut reproduzierbar. Die Phosphodiesterase-Inhibitoren wurden mit Beginn der Dextran-Sodium-Sulfat-Gabe einmal täglich p. o. über den gesamten Versuchs-verlauf appliziert. 109 weibliche Balb/c Mäuse wurden in den Versuchsreihen eingesetzt. Roflumilast zeigte eine dosisabhängige Wirksamkeit. Die 5 mg/kg KG Dosis zeigte einen deutlichen therapeutischen Effekt auf den klinischen Verlauf, die Kolonlänge, die Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor-a im Kolon sowie das Milzgewicht. Diese Verbesserung korrelierte mit einer geringeren Ausprägung der histopathologischen Veränderungen im Kolon. Bei der 1 mg/kg KG Dosis wurden nur der klinische Score, die Kolonlänge und das Milzgewicht signifikant verbessert. Pumafentrine bewirkte in der mittleren eingesetzten Dosierung (5 mg/kg KG) eine Besserung des klinischen Scores, der Kolonlänge und der Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolongewebe. Es konnte keine Beeinflussung der systemischen Entzündungsreaktion anhand einer Verringerung des Milzgewichtes beobachtet werden, jedoch zeigte sich bei ex vivo stimulierten Splenozyten eine signifikant geringere Aktivierbarkeit und Zytokinsynthese. Die 20 mg/kg KG Dosis verbesserte als einzigen Endpunkt die Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolon, während die 1,5 mg/kg KG Dosis in keinem der untersuchten Parameter zu einer signifikanten Wirksamkeit führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Phosphodiesterase-Inhibitoren Roflumilast und Pumafentrine dosisabhängig zu einer Verbesserung der Dextran-Sodium-Sulfat-induzierten Kolitis - als einem Modell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen - führen. Die spezifische Hemmung der Phosphodiesterase Typ 4 und die duale Hemmung der Phosphodiesterase Typ 3/4 stellen deshalb viel versprechende Ansätze in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen dar. Beide Substanzen befinden sich in fortgeschrittenen klinischen Studien für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung und für Asthma bronchiale. Deshalb sollten diese Präparate in anderen Tiermodellen für chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder klinischen Studien weiter untersucht werden.

In dieser Studie wurde das Schwingungsverhalten verschiedener Instrumentenansätze von magnetostriktiven und piezoelektrischen Ultraschallgeräten der Firmen Dentsply/DeTrey, EMS, Satelec und Dürr und eines Schallgerätes der Firma KaVo untersucht. Dazu wurden Versuchsreihen im unbelasteten Zustand und im belasteten Zustand mit den Leistungseinstellungen niedrig, mittel und maximal und den lateralen Krafteinwirkungen von 0,3 N, 0,5 N sowie 1 N durchgeführt. Ultraschallinstrumente, deren Ansätze in Verlängerung zum Handstück konzipiert wurden, schwangen meist longitudinal. Zusätzlich erfolgte mit zunehmender Leistungseinstellung und Krafteinwirkung eine transversale Auslenkung. Einige nach rechts und links gebogene Ansätze bewegten sich elliptisch oder kreisförmig. Bei anderen konnte eine Schwingung longitudinal in x-Richtung beobachtet werden. Wieder andere schwangen achterförmig bzw. v-förmig. Schallansätze schwangen im unbelasteten Zustand elliptisch, im belasteten Zustand zunehmend irregulärer. Insgesamt konnten für Ultraschallansätze Schwingungsamplituden von ca. 8 µm bis ca. 770 µm gemessen werden. Bei Schallansätzen lagen die Schwingungsamplituden zwischen 70 µm und 277 µm. Eine einheitliche Empfehlung zur Handhabung einzelner Geräte kann nicht gegeben werden, deshalb folgte eine Aufteilung der Ansätze in ihr Schwingungsverhalten. Longitudinal zum Handstück schwingende Instrumentenansätze ebenso wie Instrumentenansätze, deren Schwingungen quer zur Instrumentenspitze verlaufen sollten parallel zum Zahn angelegt werden. Es ensteht eine über die Zahnoberfläche streichende Bewegung. Dreidimensional schwingende Instrumentenansätze können sowohl mit den Seiten als auch mit dem Rücken an den Zahn angelegt werden. Die resultierende Schwingung ist kleinflächig und trägt mit einer hämmernden Bewegung Konkremente und Zahnstein ab.