Podcasts about dickkopf

Heute feiern wir mit der Kirche das Fest der heiligen Katharina von Siena. Sie muss eine unglaubliche Frau gewesen sein. Als 24. Kind einer verarmten Adelsfamilie, deren Vater dann Färber wurde, wuchs sie behütet und beschützt auf, lernt in sehr jungen Jahren die Dominikaner kennen, hat auf dem Weg zur Kirche eine Vision des verklärten Christus und will von nun an Christus dienen und legt, fast noch ein Kind, heimlich Gelübde ab.Ihr Mutter müht sich redlich, ihrer Tochter diese Flausen auszutreiben, lässt sie im Haus als Dienstmagd härteste Arbeit tun um sie zur Vernunft zu bringen. Aber Katharina hat einen noch größeren Dickkopf als die Mutter und setzt sich durch. Sehr jung wird sie Dominikanerin und entflammt immer mehr in ihrer Liebe zur Kirche in einem heiligen Zorn. Über die Zustände der Kirche schreibt sie flammende Briefe, die sie mehreren Sekretären gleichzeitig diktiert und hat keinerlei Furcht, sich mit Päpsten, Kaisern und Königen anzulegen. Sie wird als ungebildete Frau, die ja damals schon gar nichts galt, vor das Kapitel der Dominikaner geladen und besteht alle noch so kniffligen Prüfungen der gelehrten Männer mit Bravour.Einer ihren vielen Briefe ist an Papst Gregor XI. gerichtet. Der sitzt im sicheren Palast in Avignon und hat nicht die geringste Lust, zurück nach Rom in die unsichere, heiße, von Pöbel volle Stadt zu gehen. Aber Katharina schreibt ihm: "Wenn Sie bisher nicht recht entschlossen gewesen sind, so bitte und beschwöre ich Sie, von nun an als mutiger Mann zu handeln und Christus nachzufolgen, dessen Stellvertreter Sie ja sind. Fürchten Sie nichts, liebster Vater, weder die Stürme, die Sie bedrohen, noch den grollenden Aufruhr. Wachen Sie über die Angelegenheiten der Kirche, setzen Sie gute Hirten und in den Städten gute Obrigkeiten ein, denn die schlechten Hirten und die schlechten Obrigkeiten sind die Ursache der Auflehnung. Kehren Sie nach Rom zurück, zögern Sie nicht mehr. Ihre Säumigkeit hat schon viel Verwirrung entstehen lassen, und Satan versucht alles, um ihre Rückkehr zu verhindern. Mut, Heiliger Vater, keine Nachlässigkeit mehr!"Das ist mehr als deutlich, hat aber Wirkung gezeigt und der Papst ist tatsächlich nach Rom zurückgekehrt. Gott hat also seiner Kirche immer starke Frauen gegeben. Auch heute.

Host Roz is joined by Ross Doyle, PhD to discuss the key articles of the March issue of American Journal of Transplantation. Dr. Ross Doyle is a consultant nephrologist at Mater Hospital in Dublin, Ireland. (Mentioned) A blood-based PT-LIFE (Pediatric Liver Transplantation-LIver Fibrosis Evaluation) biomarker panel for noninvasive evaluation of pediatric liver fibrosis after liver transplantation: A prospective derivation and validation study Editorial: Are we closer to abandoning protocol graft biopsies after pediatric liver transplantation? (Mentioned) Deceased donor urinary Dickkopf-3 associates with future allograft function following kidney transplantation [04:08] Cure models, survival probabilities, and solid organ transplantation for patients with colorectal cancer Editorial: When is it safe to transplant after cancer–adding data to the decision [11:05] Navigating challenges in recipient selection for end-chain kidneys [18:00] Severe ischemia-reperfusion injury induces epigenetic inactivation of LHX1 in kidney progenitor cells after kidney transplantation [28:31] The differential impact of early graft dysfunction in kidney donation after brain death and after circulatory death: Insights from the Dutch National Transplant Registry

In dieser Folge von „Frauen in Führung“ teile ich mit dir die transformative Kraft des Reframings – eine Methode, mit der du stressige Situationen aus einer neuen Perspektive betrachten kannst. Ich zeige dir, wie du durch bewusstes Neurahmen deine Sichtweise auf herausfordernde Erlebnisse verändern und gelassener reagieren kannst. Dafür erzähle ich dir eine persönliche Geschichte, die mir geholfen hat, stressige Alltagssituationen anders zu bewerten. Außerdem gebe ich dir fünf praktische Schritte an die Hand, die du sofort umsetzen kannst, um Ruhe und Klarheit in stressigen Momenten zu finden. Ein Beispiel aus meinem Alltag als Mutter zeigt, wie schon kleine Veränderungen in der Denkweise Großes bewirken können – von „Dickkopf“ zu „Willensstärke“. Wenn du neugierig geworden bist und die Methode des Reframings weiter vertiefen möchtest, lade ich dich herzlich zu einem kostenlosen Webinar am 18.11. ein, in dem ich dir zusätzliche Techniken für mehr Gelassenheit und Kontrolle über deine Gedanken vermittle. Den Link zum Webinar findest du unter: https://us02web.zoom.us/webinar/register/WN_GPt1iwPtR-KVoOk-MsbPwg Kenncode: 336462 Viel Freude beim Zuhören und Ausprobieren! Deine Janina  

In dieser Folge von „Frauen in Führung“ teile ich mit dir die transformative Kraft des Reframings – eine Methode, mit der du stressige Situationen aus einer neuen Perspektive betrachten kannst. Ich zeige dir, wie du durch bewusstes Neurahmen deine Sichtweise auf herausfordernde Erlebnisse verändern und gelassener reagieren kannst. Dafür erzähle ich dir eine persönliche Geschichte, die mir geholfen hat, stressige Alltagssituationen anders zu bewerten. Außerdem gebe ich dir fünf praktische Schritte an die Hand, die du sofort umsetzen kannst, um Ruhe und Klarheit in stressigen Momenten zu finden. Ein Beispiel aus meinem Alltag als Mutter zeigt, wie schon kleine Veränderungen in der Denkweise Großes bewirken können – von „Dickkopf“ zu „Willensstärke“. Wenn du neugierig geworden bist und die Methode des Reframings weiter vertiefen möchtest, lade ich dich herzlich zu einem kostenlosen Webinar am 18.11. ein, in dem ich dir zusätzliche Techniken für mehr Gelassenheit und Kontrolle über deine Gedanken vermittle. Den Link zum Webinar findest du unter: https://us02web.zoom.us/webinar/register/WN_GPt1iwPtR-KVoOk-MsbPwg Kenncode: 336462 Viel Freude beim Zuhören und Ausprobieren! Deine Janina  

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Heute feiern wir mit der Kirche das Fest der heiligen Katharina von Siena. Sie muss eine unglaubliche Frau gewesen sein. Als 24. Kind einer verarmten Adelsfamilie, deren Vater dann Färber wurde, wuchs sie behütet und beschützt auf, lernt in sehr jungen Jahren die Dominikaner kennen, hat auf dem Weg zur Kirche eine Vision des verklärten Christus und will von nun an Christus dienen und legt, fast noch ein Kind, heimlich Gelübde ab.Ihre Mutter müht sich redlich, ihrer Tochter diese Flausen aus zu treiben, lässt sie im Haus als Dienstmagd härteste Arbeit tun, um sie zur Vernunft zu bringen. Aber Katharina hat einen noch größeren Dickkopf als die Mutter und setzt sich durch. Sehr jung wird sie Dominikanerin und entflammt immer mehr in ihrer Liebe zur Kirche in einem heiligen Zorn. Über die Zustände der Kirche schreibt sie flammende Briefe, die sie mehreren Sekretären gleichzeitig diktiert und hat keinerlei Furcht, sich mit Päpsten, Kaisern und Königen anzulegen. Sie wird als ungebildete Frau, die ja damals schon gar nichts galt, vor das Kapitel der Dominikaner geladen und besteht alle noch so kniffligen Prüfungen der gelehrten Männer mit Bravour. Einer ihren vielen Briefe ist an Papst Gregor XI. gerichtet. Der sitzt im sicheren Palast in Avignon und hat nicht die geringste Lust, zurück nach Rom in die unsichere, heiße, von Pöbel volle Stadt zu gehen. Aber Katharina schreibt ihm und packt ihn wohl so an seiner Ehre, dass er tatsächlich zurückkehrt.Wenn wir manchmal denken, die Situation unserer Kirche ist so schlimm wie nie, dann hilft es tatsächlich oft, in die Geschichte der Kirche zurückzuschauen und zu merken, dass es oft schon große Sünden, Versäumnisse, Fehlentscheidungen und unglaubliche Dinge gegeben hat, die man heute lieber schamvoll verschweigen würde. Aber es hat zu allen Zeiten, gerade auch zu ganz schlimmen Phasen der innerkirchlichen Zustände, immer Männer und Frauen gegeben, die sich eingesetzt haben und alle ihre Fähigkeiten eingesetzt haben, um etwas zu tun und die Kirche wieder auf den Weg des Evangeliums zu bringen.Katharina von Siena war eine dieser starken Frauen, die aus Liebe zu Christus und seiner Kirche viel auf sich genommen hat, viele Menschen für Christus gewinnen konnte und selbst immer wieder gewagt hat, über sich selbst und die Grenzen der damaligen Zeit in Kirche und Gesellschaft hinauszuwachsen. Sie sagte damals unmissverständlich: Gebt euch nicht mit kleinem zufrieden, Gott erwartet großes! Das hat seine Gültigkeit nicht verloren.

Achtung, auf diese Folge reagierst du allergisch! Sag uns: Bist du ein Jäger oder Dickkopf? Großmaul oder stiller Beobachter? Die Wahrheit über dich, offenbart sich in einem einzigen Tier! Niklas & David tauchen ab in ein Meer aus Sterndeutungen und finden auf dem Weg ihren ultimativen Duft der Liebe. Mit Folge 147 startest du nicht nur glücklicher, sondern vor allem deutlich schlauer in die neue Woche. Herzlich Willkommen zum brennenden Ausschlag unter den Podcasts und euren Lieblings-Bres. PS: Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen sie die Packungsbeilage, oder küssen sie ihren Arzt oder Apotheker. LIVE TOUR 2024 SOLD OUT Instaram: https://www.instagram.com/niklasunddavid/?hl=de dudes. Der Podcast: https://www.instagram.com/dudesderpodcast/ TikTok: https://www.tiktok.com/@niklasunddavid Du möchtest mehr über unsere Werbepartner erfahren? Hier findest du alle Infos & Rabatte!: https://linktr.ee/dudes_podcast

Morgen feiern wir mit der Kirche das Fest der Heiligen Katharina von Siena. Sie muss eine unglaubliche Frau gewesen sein. Als 24. Kind einer verarmten Adelsfamilie, deren Vater dann Färber wurde, wuchs sie behütet und beschützt auf, lernt in sehr jungen Jahren die Dominikaner kennen, hat auf dem Weg zur Kirche eine Vision des verklärten Christus und will von nun an Christus dienen und legt, fast noch ein Kind, heimlich Gelübde ab. Ihre Mutter müht sich redlich, ihrer Tochter diese Flausen aus zu treiben, lässt sie im Haus als Dienstmagd härteste Arbeit tun, um sie zur Vernunft zu bringen. Aber Katharina hat einen noch größeren Dickkopf als die Mutter und setzt sich durch. Sehr jung wird sie Dominikanerin und entflammt in ihrer Liebe zur Kirche immer mehr in einem heiligen Zorn. Über die Zustände der Kirche schreibt sie flammende Briefe, die sie mehreren Sekretären gleichzeitig diktiert und hat keinerlei Furcht, sich mit Päpsten, Kaisern und Königen anzulegen. Sie wird als ungebildete Frau, die ja damals schon gar nichts galt, vor das Kapitel der Dominikaner geladen und besteht alle noch so kniffligen Prüfungen der gelehrten Männer mit Bravour. Einer ihren vielen Briefe ist an Papst Gregor XI. gerichtet. Der sitzt im sicheren Palast in Avignon und hat nicht die geringste Lust, zurück nach Rom in die unsichere, heiße, vom Pöbel volle Stadt zu gehen. Aber Katharina schreibt ihm: "Wenn Sie bisher nicht recht entschlossen gewesen sind, so bitte und beschwöre ich Sie, von nun an als mutiger Mann zu handeln und Christus nachzufolgen, dessen Stellvertreter Sie ja sind. Fürchten Sie nichts, liebster Vater, weder die Stürme, die Sie bedrohen, noch den grollenden Aufruhr. Wachen Sie über die Angelegenheiten der Kirche, setzen Sie gute Hirten und in den Städten gute Obrigkeiten ein, denn die schlechten Hirten und die schlechten Obrigkeiten sind die Ursache der Auflehnung. Kehren Sie nach Rom zurück, zögern Sie nicht mehr. Ihre Säumigkeit hat schon viel Verwirrung entstehen lassen, und Satan versucht alles, um ihre Rückkehr zu verhindern. Mut, Heiliger Vater, keine Nachlässigkeit mehr!" Das ist mehr als deutlich, hat aber Wirkung gezeigt und der Papst ist tatsächlich nach Rom zurückgekehrt. Gott hat seiner Kirche immer starke Frauen gegeben. Auch heute.

In Deutschland bieten nur noch halb so viele Kliniken Schwangerschaftsabbrüche an wie 2003. Die Gründe dafür sind vielfältig. Noch vor Jahresende will Bundesfamilienministerin Lisa Paus (Grüne) einen Gesetzentwurf vorlegen, der zumindest sogenannte Gehsteigbelästigung durch Abtreibungsgegner und -gegnerinnen zur Ordnungswidrigkeit machen soll. Bald sollen Algorithmen helfen, Geflüchtete besser in Deutschland zu verteilt. Match'In heißt das System, das ab Frühjahr getestet wird. ZEIT-ONLINE-Autorin Anja Holtschneider erzählt, wie Match'In funktioniert und warum es gute Chancen hat, zukünftig Geflüchtete und Kommunen zusammenzubringen. Alles außer Putzen: ein Zwiebel-Chutney-Rezept für alle, die genug vom Plätzchenbacken haben. 500 Gramm rote Zwiebeln schälen und in Ringe schneiden. 2 Esslöffel Olivenöl erhitzen und Zwiebeln anschwitzen, ein bisschen salzen und pfeffern. 100 Milliliter Balsamicoessig, 60 Gramm braunen Zucker und Thymian hinzugeben und eine halbe Stunde köcheln lassen. Moderation und Produktion: Constanze Kainz(https://www.zeit.de/autoren/K/Constanze_Kainz/index) Mitarbeit: Sarah Vojta Fragen, Kritik, Anregungen? Sie erreichen uns unter wasjetzt@zeit.de. Weitere Links zur Folge: Schwangerschaftsabbrüche: Die Ärztin mit dem Dickkopf(zeit.de/gesellschaft/2022-12/klinik-schwangerschaftsabbruch-dortmund-gabie-raven) 5vor8/Schwangerschaftsabbruch: Bitte nehmen Sie Ihr Gesetz aus meinem Uterus, danke(https://www.zeit.de/gesellschaft/familie/2021-05/schwangerschaftsabbruch-gesetz-legalisierung-information-aerzte-5vor8) Migration: Matching für Flüchtlinge(https://www.zeit.de/gesellschaft/2022-11/fluechtlinge-matching-algorithmus-ukraine-migration) Flüchtlingsunterkunft in Berlin: Sie kommen allein, sie werden allein gelassen(https://www.zeit.de/gesellschaft/2022-10/fluechtlingsunterkunft-berlin-minderjaehrige-unbegleitete-gefluechtete-moabit-hilft)

Sam lernt in der Air-Force-Academy die rebellische Jennifer kennen. Die junge Frau ist drauf und dran, sich durch ihren Dickkopf alle Karrierechancen zu verbauen. Sam will sich um Jennifer kümmern und nimmt sie auf eine Mission durchs Sternentor mit. (Text: Premiere) Deutsche TV-Premiere Mi 10.10.2001 RTL II

Ein Dickkopf wird schlau (Narzissten 10)Der untergetauchte GeneralFromme Narzissten in der Bibel und was wir aus ihren Geschichten lernen können – November 2022Ein Narzisst – gerade ein Modebegriff in der Psychologie – ist ein unverbesserlicher Egoist. Narzissmus ist die Endstation des Sündenfalls. Der Mensch herrscht als kleiner Gott in seiner eigenen Welt. Und die interessantesten Narzissten sind die, die das Ganze sehr christlich aufziehen, diejenigen – in der Bibel wie auch in unserem Umfeld – die einen Schein von Frömmigkeit haben (2Tim 3,5), aber letztlich ihren eigenen Plan verfolgen. Wir wollen uns ansehen, mit welchen Tricks Narzissten arbeiten. Vor allem werden wir Wege finden, wie wir es vermeiden können, selbst einer zu werden, und wie wir uns, unsere Familien und Gemeinden vor ihnen schützen können. Es wir einiges zum Schmunzeln geben, weil es eigentlich recht lustige Typen sind – wenn sie nur nicht so viel Schaden anrichten würden. Ich hoffe, du bist dabei!Ich möchte Euch kurz an den monatlichen Newsletter mit Bibelstellen und der Themenüberblick auf der Homepage von Rigatio erinnern. Empfehlenswert als Begleitmaterial für dieses Thema ist der Kurs von Rigatio „Könige – Menschen der Bibel“. In diesem Buch kommen manche der Charaktere vor, die wir in dieser neuen Serie anschauen wollen, Auch mein eigenes Buch, „Der Wunsch, dazu zu gehören“ (SCM) führt manche der Impulse dieser Serie weiter.Meinen persönlichen Newsletter gibt's auf www.nicola-vollkommer-buecher.de, außerdem eine Mailadresse für Fragen und Rückmeldungen. Rigatio.com

„Ich konnte nicht sitzen, nicht stehen, nicht gehen“ - am Expertinnen-Mittwoch des Mutmachpodcasts von Funke spricht Sex-Therapeutin Ann-Marlene Henning in wunderbarer Offenheit über ihr Leben mit PostCovid, über 12 Tage Koma, die Wuschel- und Welpen-Therapie, ihre Traurigkeit, das Gefühl, wenn die Muskeln nicht gehorchen, die Sorgen der Liebsten, neue Glücksgefühle, nervige Rückfälle, große Vorhaben und eine sehr schwache Blase. Plus: Warum ein Dickkopf hilft.

Hallo und herzlich willkommen zu einer neuen Folge Agility aufs Ohr, eurem ersten deutschsprachigen Agility Podcast. Mein heutiger Gast lebt eigentlich in Deutschland, verbringt aber momentan ein paar Monate in Schweden. Vor 16 Jahren wurde ihr Wunsch von einem eignen Hund mit ihrem Border Collie-Mix Fly erfüllt. Dank dessen Dickkopf kam sie zum Agility und blieb an diesem schönen Sport hängen. Sie ist 24 Jahre alt und steckt mittlerweile Mitten in der Ausbildung ihres nun vierten Agility-Hundes Koda. Im Laufe dieser Zeit hat sie einige große Turniere bestritten und auch einige für sie große Erfolge erlangt. Sie startete von 2013 bis 2016 jedes Jahr auf der großen Agility Bühne der Junioren. Highlight jedes Jahr war dabei die Junior Europameisterschaft. 2016 hatte sie den Double ihres bisherigen Agility-Lebens und startete mit ihrem Eddy sowohl auf der Junior Europameisterschaft als auch der European Open der Erwachsenen. Dies war für sie einer der größten Erfolge, da Eddy kein einfacher Hund im Agility war. Seit 2018 startet sie nun mit ihrem Border Collie Keep auf Turnieren und erreichte dieses Jahr die Europameisterschaftsteilnahme mit ihm. Das Faszinierende an diesem Sport ist für sie die Schnelligkeit und die Tatsache sich komplett auf seinen Partner Hund einzulassen und ein Team zu werden. Kein Hund ist wie der andere. Ich freue mich sehr, dass sie zugestimmt hat und heute mein Gast ist. Herzlich willkommen, Teresa Berndt. Teresa findet ihr auf Facebook unter: https://www.facebook.com/tesi.berndt Auf Instagram unter: https://www.instagram.com/tesi_be_/ Agility auf´s Ohr findet ihr auf Facebook unter: https://www.facebook.com/profile.php?id=100000037824468 und auf Instagram unter: https://instagram.com/diessnerjan?igshid=tt06gdmbfcvh und im Internet unter: www.agility-akademie.de

Heute rammt Stygimoloch seinen Dickkopf gegen Noras Tür. Mit seinem langen Schädel, den vielen Stacheln und Hörnern sieht dieser Dino irgendwie aus wie eine Kreuzung aus Drache und Ziege. Warum dieser friedliche Pflanzenfresser so gefährlich aussieht, erklärt uns Oliver, der Dino-Forscher. Und dann kommen wir endlich zu dem Thema, dass sehr viele Kinder interessiert hat: Wie die Dinos eigentlich aufs Klo gegangen sind. Wenn du auch eine Frage an Oliver hast, schick uns gerne eine Mail an podcast.dingdongdino@gmail.com

Dickkopf, Egoist, Opportunist. Es gibt viele Begrifflichkeiten, die das Wesen des Rhodesian Ridgebacks erklären können. Nur trifft das wirklich zu? Wie äußern sich diese Merkmale? Wir versuchen dies, gepaart mit unseren eigenen Erfahrungen, zu entschlüsseln. All das und noch viel mehr erfahrt ihr nur im RHODESIAN RIDGEBACK Podcast ALLES ÜBER EINEN KAMM, produziert von STUDIO ESKALIERT. Community: Christine und ich freuen uns über euer Feedback, eure Kritik und Anregungen. Natürlich freuen wir uns auch über positive Bewertungen und Abos auf den Streaming Plattformen. Wenn ihr uns unterstützen möchtet: Steady Subscribe: Spotify | Apple | Google | Anchor Alles über einen Kamm im Netz: Anchor | Instagram STUDIO ESKALIERT im Web: Website | Instagram Rudelmitglieder dieser Episode: Sabrina Bader Carmen Braun Dr. Angelika Ernst-Plörer Michaela Pitzek Danke für euren Support!

Ein Forscherteam untersuchte eine Ur-Giraffe aus dem nordwestlichen China, die vor 17 Millionen Jahren gelebt hat. Die Tiere rammten wie Steinböcke ihre Köpfe gegeneinander –mit einer Kraft, wie kein anderes bisher bekanntes Wirbeltier sie hatte.

Heute feiern wir mit der Kirche das Fest der Heiligen Katharina von Siena. Sie muss eine unglaubliche Frau gewesen sein. Als 24. Kind einer verarmten Adelsfamilie, deren Vater dann Färber wurde, wuchs sie behütet und beschützt auf, lernt in sehr jungen Jahren die Dominikaner kennen, hat auf dem Weg zur Kirche eine Vision des verklärten Christus und will von nun an Christus dienen und legt, fast noch ein Kind, heimlich Gelübde ab. Ihre Mutter müht sich redlich, ihrer Tochter diese Flausen aus zu treiben und lässt sie im Haus als Dienstmagd härteste Arbeit tun, um sie zur Vernunft zu bringen. Aber Katharina hat einen noch größeren Dickkopf als die Mutter und setzt sich durch. Sehr jung wird sie Dominikanerin und entflammt immer mehr in ihrer Liebe zur Kirche in einem heiligen Zorn. Über die Zustände der Kirche schreibt sie flammende Briefe, die sie mehreren Sekretären gleichzeitig diktiert und hat keinerlei Furcht, sich mit Päpsten, Kaisern und Königen anzulegen. Sie wird als ungebildete Frau, die ja damals schon gar nichts galt, vor das Kapitel der Dominikaner geladen und besteht alle noch so kniffligen Prüfungen der gelehrten Männer mit Bravour. Einer ihren vielen Briefe ist an Papst Gregor den Elften gerichtet. Der sitzt im sicheren Palast in Avignon und hat nicht die geringste Lust, zurück nach Rom in die unsichere, heiße, von Pöbel volle Stadt zu gehen. Aber Katharina schreibt ihm und packt ihn wohl so an seiner Ehre, dass er tatsächlich zurückkehrt. Wenn wir manchmal denken, die Situation unserer Kirche ist so schlimm wie nie, dann hilft es tatsächlich oft, in die Geschichte der Kirche zurückzuschauen und zu merken, dass es oft schon große Sünden, Versäumnisse, Fehlentscheidungen und so unglaubliche Dinge gegeben hat, die man heute lieber schamvoll verschweigen würde. Aber es hat zu allen Zeiten, gerade auch zu ganz schlimmen Phasen der innerkirchlichen Zustände, immer Männer und Frauen gegeben, die sich eingesetzt haben und alle ihre Fähigkeiten eingesetzt haben, um etwas zu tun und die Kirche wieder auf den Weg des Evangeliums zu bringen. Katharina von Siena war eine dieser starken Frauen, die aus Liebe zu Christus und seiner Kirche viel auf sich genommen hat, viele Menschen für Christus gewinnen konnte, und selbst immer wieder gewagt hat, über sich selbst und die Grenzen der damaligen Zeit in Kirche und Gesellschaft hinauszuwachsen. Sie sagte damals unmissverständlich: "Gebt euch nicht mit Kleinem zufrieden, Gott erwartet Großes!" Das hat seine Gültigkeit nicht verloren.  

Es war vielleicht das Spiel seines Lebens an diesem Novembertag 1993! Dieser überragende 7:0-Sieg im damaligen UEFA-Cup. Die Karlsruher hauten den spanischen Tabellenführer aus Valencia aus dem Wildpark! Und Edgar Schmitt traf gleich viermal! Der Kultname "Euro-Eddy" war geboren. Dabei hatte er in seiner Fussballerlaufbahn viele Geschichten erlebt. Frag nach bei Dragoslav Stepanovic, denn Eddy, frei nach Günter Netzer, hat sich mal quasi selbst eingewechselt. Oder die Story, dass Edgar Schmitt nie von der Eintracht weg wollte. Wenn es da nicht diese ominöse Vereinbarung mit Bernd Hölzenbein gegeben hätte... ohne den Dickkopf von "Holz" hätte es das Wunder vom Wildpark für Edgar Schmitt nie gegeben. Und er hätte wohl heute einen anderen Spitznamen... für uns ist er hier der Podcast-Eddy!

Es war vielleicht das Spiel seines Lebens an diesem Novembertag 1993! Dieser überragende 7:0-Sieg im damaligen UEFA-Cup. Die Karlsruher hauten den spanischen Tabellenführer aus Valencia aus dem Wildpark! Und Edgar Schmitt traf gleich viermal! Der Kultname "Euro-Eddy" war geboren. Dabei hatte er in seiner Fussballerlaufbahn viele Geschichten erlebt. Frag nach bei Dragoslav Stepanovic, denn Eddy, frei nach Günter Netzer, hat sich mal quasi selbst eingewechselt. Oder die Story, dass Edgar Schmitt nie von der Eintracht weg wollte. Wenn es da nicht diese ominöse Vereinbarung mit Bernd Hölzenbein gegeben hätte... ohne den Dickkopf von "Holz" hätte es das Wunder vom Wildpark für Edgar Schmitt nie gegeben. Und er hätte wohl heute einen anderen Spitznamen... für uns ist er hier der Podcast-Eddy! Werbung Wenn ihr alle Vorteile genießen möchtet, die CyberGhost VPN zu bieten hat, ist jetzt der perfekte Zeitpunkt für ein Abo. Wir haben einen Rabatt von 83 % auf den 2-Jahres-Plan für alle unsere Zuhörer. Das sind nur 2,03 Euro pro Monat und zusätzlich bekommt ihr 4 Monate gratis. Besucht einfach cyberghostvpn.com/Kultkicker, um von dem Angebot zu profitieren! Darüber hinaus ist alles völlig risikofrei, da CyberGhost VPN eine 45-tägige Geld-zurück-Garantie bietet. Ihr bekommt außerdem rund um die Uhr Zugang zum deutschsprachigen Kundensupport. Das ist mal wieder cyberghostvpn.com/Kultkicker für 83% Rabatt! Werbung Ende

Stefan Effenberg beim SC Paderborn. Das klingt nach großer Fußballwelt im beschaulichen Ostwestfalen. Aber am Ende war es noch viel mehr. Denn es war die Rückkehr der Neunzigerjahre in den modernen Fußball. Auf der einen Seite stand ein Trainer mit einer starken Meinung und auf der anderen Seite ein reicher Präsident, der ebenfalls mal ein Dickkopf sein kann. Daraus entstand ein hochexplosiver Cocktail mit folgenden Zutaten: eine allgegenwärtige Trainerfrau, ein Penisskandal im Trainingslager, grundlose Suspendierungen, Selbstüberschätzung, eine veraltete Taktik und eine lange Sieglosserie. All das sorgte schließlich zur Entlassung von Stefan Effenberg beim SC Paderborn. Und diese kostete der Paderborner Boss Wilfried Finke noch mal so richtig aus. Er rechnete mit dem Tiger und seiner Frau Claudia ab. Manege frei!

We are back, baby. Wir bringen euch auf den neuesten Stand darüber, was unsere Sommerpause ein bisschen verlängert hat. Gescheitert sind wir am Urlaubmachen, Zeitmanagement, Fremdwörter definieren und Hörer:innen auf dem Laufenden halten. Vielen Dank für alle, die uns immer noch, wieder oder neuerdings hören! Wir freuen uns riesig, wieder zurück zu sein! Unser Gast ist dieses Mal der freie Illustrator, Grafiker und Musiker Timo Zett. Timo hat das nicht-kooperative Brettspiel DIE SCHLACHT UM THORS KLIFF entwickelt, gebaut und die Story dazu geschrieben. Wir sprechen mit ihm darüber, wie er daran gescheitert ist, einen Verlag für das Spiel zu finden, nachdem er Jahre an Arbeit in die Entwicklung des Strategie- und Adventurespiels gesteckt hatte. Was hatte eine optimistische Naivität damit zu tun? Und wie schafft er es, Rückschläge wegzustecken und neue Impulse aufzunehmen? Ob er sich als positiven Dickkopf sieht, was die Unterstützung der Community für ihn getan hat, wie viele Thors Kliff-Weltmeisterschaften es mittlerweile gab und warum er ab November einen Kickstarter startet, erfahrt ihr in unserer ersten Folge der vierten Staffel von Hart aber Fail. Wenn ihr Timo und THORS KLIFF unterstützen möchtet, schaut mal in diese Links rein! Die Kickstarter Kampagne von Thors Kliff findet ihr hier: https://www.kickstarter.com/projects/thorscliff/the-battle-for-thors-cliff-board-game-thors-kliff Hier findet ihr den Teaser zum epischen Spiel: https://www.youtube.com/watch?v=FvoOfaHTi4U Bei Spotify gibt es eine Playlist mit eigens für das Spiel komponierter, epischer Musik! Die findet ihr HIER. Und hier die Spielanleitung zu Thors Kliff: https://www.youtube.com/watch?v=sijPSff1DYo&ab_channel=ThorsKliff Timo ließ sich beim Schreiben inspirieren von den Pixar-Storytelling-Videos unter: https://www.khanacademy.org/computing/pixar/storytelling Und hier findet ihr den Link zu Timos Urban Sketching Buch “Sketching Hamburg”: https://www.junius-verlag.de/Programm/Hamburg-und-der-Norden/Sketching-Hamburg-oxid.html ____________________________ Unsere E-Mail-Adresse: hartaberfail@gmail.com Unser Instagram: https://www.instagram.com/hartaberfail.podcast/ --------------------------------------------- Foto:Saskia Allers Illustration: Timo Zett Musik (Intro und Thors Kliff): Jonathan Wolters --- Send in a voice message: https://anchor.fm/hartaberfail/message

Deutschland bekommt eine neue Regierung und die ehemalige Bundestagspräsidentin Rita Süssmuth hat einen Rat an alle Frauen, die sich politisch engagieren: "Macht euch bewusst: wenn ihr euch raushaltet, hat das Folgen." Rausgehalten hat sich Rita Süssmuth in ihrer langen politischen Karriere selten. Sich selbst bescheinigt die ehemalige Bundesministerin für Jugend, Familie, Frauen und Gesundheit einen "westfälischen Dickkopf" und sagt auch: "Heute bin ich radikaler". Radikaler im Kampf für mehr Frauenbeteiligung in der Politik. Welche Aufgabe Volksparteien heute übernehmen müssen, welche konkreten Forderungen sie an die neue Regierung stellt und wie ihr aktuelles Verhältnis zu Armin Laschet ist, der mal ihr Redenschreiber war, erzählt die Grande Dame der CDU bei 3nach9.

Janine Kunze ist nicht nur Schauspielerin, Moderatorin, Buchautorin und eine der bekanntesten Blondinen in Deutschland! Bekannt geworden ist sie mit „Hausmeister Krause“, aber sie spielt mittlerweile auch ganz andere Rollen, zum Beispiel eine Staatsanwältin im ZDF. Vor allem ist sie aber auch noch dreifache Mutter, Ehefrau und vor allem Hundebesitzerin. Der süße Maltipoo „Krümel“, den sie eigentlich lieber „Wodka“ genannt hätte, gehört auch noch zur Kölner Familie. Und das heißt, im Hause Kunze ist jede Menge los! „Krümel“ hat nämlich einen großen Dickkopf – und zwei ihrer Kinder sind mitten in der Pubertät. Das Problem: Janine hält sich weder in der Hunde- noch in der Kindererziehung für besonders begabt. Krümel ist aber dennoch ihr bester Freund – und tickt auch ähnlich, wie sie sagt. Er ist schlau, stellt sich aber dumm, das passt zum Klischee der dummen Blondine, mit dem sie häufig konfrontiert wird, das sie aber mittlerweile zu nutzen weiß. Janine plaudert im Podcast über das Leben mit Hund, über den 50. Geburtstag, über Kinder in der Öffentlichkeit und darüber, was sie richtig aufregt.

Commentary by Dr. Valentin Fuster

Wenn zwei sich streiten, freut sich der Dritte. Häufig ist das Ergebnis aus einem Rechtsstreit aber ein Gewinner und ein Verlierer. Das die danach miteinander nicht mehr arbeiten wollen, ist wohl klar. Aber ist das immer sinnvoll? Hilft das immer weiter? Üblicherweise entsteht ein Streit aus einem wie auch immer gearteten Verhältnis. Also macht man ein Geschäft miteinander und ist sich dann über die Ausprägung nicht einig. Eine Wirtschaftsmediation setzt genau dort an. Frei nach dem Motto "Wir sind uns nicht einig, aber eigentlich wollen wir weiter miteinander arbeiten". Und dann geht es darum, dass beide Parteien die Kontrolle (und den Dickkopf) abgeben und den Mediator einen Ansatz finden lassen. Dabei geht es nicht darum, das ein Wirtschaftsmediator eine konkrete Lösung bietet. Das wird er sehr selten tun. Er ermöglicht aber neue Gedankenmodelle mit Hilfe seiner Erfahrung und schafft so Raum für neue Lösungsansätze, die beide Parteien miteinander erarbeiten können. Lasst euch inspirieren durch die Folge vielleicht beim nächsten den Weg zu gehen! Viel Spaß beim Reinhören!

Bei unserer bisher längsten Episode haben wir eine Gästin: Celsy, „Idealistin mit Dickkopf“, Autorin, Bloggerin, junge Mutter und engagierte Kommunalpolitikerin, die viel und wichtiges zu sagen hat. Wir sprechen über die Gründe, warum so wenig Frauen in der Politik aktiv sind, was sie hindert (Spoiler:… Weiterlesen Der Beitrag #19 Frauen in die Politik erschien zuerst auf Möpse, Mieder & Moneten.

Hallo und herzlich willkommen zu dem Podcast CYM - Change Your Mind, Deinem Podcast zum Thema persönliche Veränderung und Entwicklung.   So ein Dickkopf, warum lässt er sich nicht helfen?   Viele von uns kennen Menschen, die sich einfach nicht helfen lassen wollen. Und von denen sind dann auch noch ein großer Teil undankbar und abweisend   Lass Dich in der kommenden Folge einfach mal entführen in eine kleine Geschichte, wie sie sich zu zugetragen habt und was da draus entstanden ist.   Vielleicht fasst auch Du dann den Entschluss, für Dich neue Wege gehen zu wollen.      Wie das geht und was ich darüber denke, das erfährst Du in der neuen Folge deines Veränderungspodcasts … CYM - Change Your Mind.   Wenn Du nun neugierig geworden bist, dann ganz schnell, anhören und möglicherweise direkt alles mitmachen ... Du wirst, wie auch viele andere vor Dir, über die Ergebnisse überrascht sein!   Reflektiere Dein eigenes Denken und mach einfach die Übungen mit ... bleib gespannt und hör gut hin! Vergiss nicht, wenn Dir die Folge gefallen hat, bei iTunes eine 5-Sterne-Bewertung dazulassen, damit der Podcast schnell im Ranking steigen kann, denn nur so können wir weiter wachsen und viele Menschen erreichen ein noch schöneres und erfüllteres Leben zu führen.   Bis dahin, liebe Grüße Dein Torsten PS: Wenn Du Fragen oder Anregungen hast, dann schreib mir doch einfach eine Nachricht an: podcast@cym-changeyourmind.com

Heute im Interview: Karsten, der Kakadu. Der direkte und etwas dickköpfige Interviewgast verzaubert mit seiner Art und erzählt, wie es ist über den eigenen Schatten zu fliegen... --- Send in a voice message: https://anchor.fm/2-b-gentle/message

eine Boxerin aus Leidenschaft Zeina wurde 1998 in Berlin geboren, als Kind libanesischer Eltern, die beide Muslime sind und ihre Kinder auch so erziehen. Als junges Mädchen beginnt Zeina daher, ein Kopftuch zu tragen. Etwa zeitgleich fängt sie mit dem Boxen an. Aber nicht nur das: Sie beschließt sogar, Boxerin zu werden. Für Zeinas Eltern war das ein Schock, wie sie später in einem Interview erzählt. Vermutlich auch, weil sie wissen, dass ihre Tochter von ihren Plänen nicht abzubringen ist. Und so kommt es dann auch, denn Zeina hat nicht nur einen Dickkopf, sondern auch Talent. Wäre da nicht dieses Verbot des DBV (Deutscher Boxverband), dass es Frauen mit langem Dress und Kopftuch untersagt, an Boxkämpfen teilzunehmen. Damit sie doch antreten darf, wurden 2013 IHRETWEGEN die deutschen Boxregeln verändert, möglich durch das Engagement und den Einsatz von Zeinas erster Trainerin. Seitdem ist Zeina fünfmal Berliner Meisterin im Federleichtgewicht geworden – und im Herbst 2018 sogar Deutsche Meisterin. Aber auch international tut sich was: Die AIBA (International Boxing Association) beschließt im vergangenen Jahr, dass auch Boxerinnen mit Kopftuch internationale Kämpfe bestreiten.Aber Zeina ist mehr als die Boxerin mit Kopftuch: Was sie sonst noch so auf ihrem Plan hat und unternimmt (eine Menge!), das erzählen wir euch in dieser Folge von STARKE FRAUEN! Ihr erreicht Cathrin Jacob und Kim Seidler unter:Instagram und Twitter See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Nein, ein Teenie-Star ist Billie Eilish mitnichten, obwohl die 2001 geborene Songwriterin streng genommen noch als Teenager durchgeht. Aber aus ihren Liedern spricht eine Reife und ein Können und ein eigener kreativer Dickkopf, den sich kein Management der Welt ausdenken könnte. Man höre nur die Ballade „Come Out And Play", das Bass-Brett „You Should See Me In A Crown" oder das erschütternd zarte und rohe „Six Feet Under", das sie mit 15 veröffentlichte - und ihr wisst, was wir meinen. Bonus-Info: Schaut euch unbedingt ihr „Same Interview, One Year Apart" für die Vanity Fair bei YouTube an. Wer ihr danach nicht erlegen ist, dem können wir auch nicht mehr helfen.

„Eine weitere Runde zu gehen, obwohl du glaubst, dass du es nicht mehr kannst, das macht den Unterschied im Leben.“ Sylvester Stallone Herzlich willkommen zu deinem Podcast „Big bang life“ – dein Podcast für Neustart in Herz, Hirn und Körper. In dieser Folge aus der „Neustart-Reihe“ Big Bang Life erfährst du, wie dein Dickkopf und ein Boxer dir bei deinen Zielen helfen: ➡️ Wie kannst du mit drei prinzipiellen Fragen auf Kurs bleiben? ➡️ Warum hilft dir dein Dickkopf manchmal mehr als jeder Rat? ➡️ Was können wir von einem Boxer lernen? ➡️ Warum wir uns Selbstzweifel nicht leisten können. ➡️ Welche Eigenschaft wie Hefe für deinen Erfolg ist. ➡️ Was du ab sofort auf dein Ziele-Konto einzahlen kannst. ➡️ Warum hinfallen toll ist Mein Buchtipp für diese Folge: Malcolm Gladwell “Überflieger: Warum manche Menschen erfolgreich sind – und andere nicht” https://amzn.to/2OdoiZS Du hast ein ganz spezielles Thema und möchtest gern, dass ich es im Podcast bespreche? Gern! Schreib mir einfach. Trau dich, du zu sein. Herzlich, deine Silke und ein Lächeln Vom 6. bis 12. Oktober 2019 biete ich eine AUSZEIT FÜR FRAUEN an – ein Wochen-Retreat mit Intensiv-Coaching, Yoga und Meditation – dein Fokus auf dich selbst. Weitere Infromationen findest du hier: https://silkefritzsche.de/auszeit-fuer-frauen/ Folge mir gern auf Facebook https://www.facebook.com/fritzschecoaching oder meiner Website https://silkefritzsche.de Der Big Bang Life-Podcast auf allen Plattformen inklusive Extras und Empfehlungen: https://silkefritzsche.de/big-bang-life Direkt zur Playlist: https://www.youtube.com/watch?v=rxJbdaD3RqY&list=PLTXwjeDKhBx3suKRrQpCLw2RWs4ZjlpwL Zur Seite zur aktuellen Folge: https://silkefritzsche.de/ziele-erreichen/ Der Beitrag #09 ZIELE ERREICHEN – Mit Dickkopf zum Erfolg (Jetzt!) erschien zuerst auf Silke Fritzsche.

Da bin ich mal wieder. Nach langer Zeit, sehr guter Zeit muss ich sagen. Oft habe ich hier oder auf meinem Blog über das Thema Balance geschrieben und gesprochen. Die Balance die Erkrankung, die man hat, zu verstehen, sie ernst zu nehmen, aber sein Leben davon aber wiederum nicht bestimmen zu lassen oder sich darüber zu definieren. Die Balance sich Ziele zu setzen, diese zu verfolgen, aber auch mal einzusehen, wann es besser ist mal kurz eine ungeplante Pause einzulegen bevor man einen kompletten „Crash“ riskiert. Die Balance aber nicht zu übervorsichtig zu sein, auch mal was zu riskieren, aber trotzdem die nötige Sicherheit zu haben sich selbst nicht zu übernehmen und eine Verschlimmerung des Zustands zu provozieren. Wisst ihr was ich meine? In dieser Folge geht es um meinen Dickschädel, wie sich dieser mit dem Morbus Crohn vereinen lässt und wie wichtig es ist mal "Nein" zu sagen. Viel Spaß beim Zuhören, Deine Eva Für Fragen, Feedback und Anregungen schaut gern auf www.chronisch-gluecklich.de vorbei oder besucht uns bei Facebook https://www.facebook.com/chronischgluecklich/. Wir freuen uns sehr vor allem, weil das Thema Podcast noch sehr neu für uns ist, sind wir offen für jegliche Optimierungstipps. Vielen Dank. Dieser Podcast wird durch ein Sponsoring der AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG unterstützt. Wir empfehlen insbesondere für frisch diagnostizierte CEDler oder Angehörige mal auf den Webseiten https://www.leben-mit-ced.de vorbeizuschauen.

Manchmal finden Leute keine Einigung, auch wenn jede Lösung besser wäre als keine. Das gibt es auf dem Schulhof wie in der Politik. Dort haben die Leute allerdings nicht nur einen Dickkopf, sondern auch Angst.

Das Viktorianische Zeitalter gilt als eher emotionslose Epoche. Ganz im Gegensatz zu Queen Victoria selbst, die schon früh einen rechten Dickkopf hatte.

Der 14-jährige Lucas van Rensburg weiß genau, was er werden will: Tänzer. Und mit seinem Dickkopf hat es der Schüler aus Coburg auch geschafft: Er ist Schüler an der renommierten Palucca-Schule in Dresden. Dort hat ihn Claus Fischer getroffen.

Dr. Carolyn Lam:               Welcome to Circulation on the Run, your weekly podcast summary and backstage pass to the journal and it's editors. I'm Dr. Carolyn Lam, Associate Editor from the National Heart Center and Duke National University of Singapore. Our feature paper this week contains novel data from the TOPCAT trial, this time relating physical activity to prognosis in patients with heart failure and preserved ejection fraction. A great discussion coming right up after this weeks' summaries.                                                 Our first paper tells us that pericarditis may be a marker of occult cancer and augurs increased mortality following the cancer diagnosis. Authors, Dr. Sogaard and colleagues from our host university hospital in Denmark used the Danish medical databases to conduct a nationwide cohort study of all patients with a first-time diagnosis of pericarditis from 1994 to 2013. Among 13,759 patients with acute pericarditis, 1,550 subsequently were diagnosed with cancer during followup.                                                 Patients with newly-diagnosed pericarditis had higher risks than age and sex match members of the general population of being diagnosed with lung cancer, Non-Hodgkin lymphoma, and myeloid leukemia during the first three months following a pericarditis diagnosis, but increased risks for lung cancer and Non-Hodgkin lymphoma and bladder cancer persisted beyond one year following a pericarditis diagnosis. The increased cancer risk was not restricted to patients with pericardial effusion.                                                 Furthermore, pericarditis was a prognostic factor for survival after lung cancer, breast cancer, and bladder cancer. Thus, the clinical take-home message is that patients with pericarditis, particularly when complicated by pericardial effusion, may need to be considered for workup targeted at diagnosing or ruling out cancer.   The next paper provides insights into mechanistic processes leading to stent thrombosis in the largest contemporarily available series of patients undergoing optimal coherence tomography, or OCT imaging, during stent thrombosis presentation. The first author, Dr. Adriaenssens, corresponding author, Dr. Byrne from Munich, Germany, and colleagues of Prestige Consortium, performed a prospective multicenter study to evaluate OCT findings in consecutive patients presenting with stent thrombosis enrolled in a registry that was using a centralized registration system.                                                 In 231 patients with stent thrombosis undergoing OCT, uncovered and malapposed struts were frequently observed, with the incidents of both decreasing with longer time intervals between stent implantation and presentation. The most frequent dominant observation varied according to the time intervals from index stenting. Uncovered struts and stent underexpansion were the most common observations in acute or subacute stent thrombosis, whereas neoatherosclerosis and uncovered struts were the most common findings in late or very late stent thrombosis. The impact of dedicated clinical strategies for the prevention and treatment of mechanisms underlying stent thrombosis should be investigated in future clinical studies.                                                 The next study identifies a new type of capillary malformation, arteriovenous malformation. Now, we know that most arteriovenous malformations are localized and occur sporadically. However, they also can be multifocal in autosomal dominant disorders, such as hereditary hemorrhagic telangiectasia and capillary malformation arteriovenous malformation or CMAVM. RASA1 mutations have been identified in 50% of patients with CMAVM.                                                 In the current study, first author, Dr. Amyere, corresponding author, Dr. Vikkula from Brussels, Belgium and colleagues studied non-RASA1 patients and found that EphB4 mutations occurred in patients with multifocal capillary malformations associated with arteriovenous malformations. This phenotype named CMAVM2 mimicked RASA1-related CMAVM1 and also hereditary hemorrhagic telangiectasia. RASA1-encoded p120-RasGAP was a direct effector of EphB4. Furthermore, the study implicated EphB4-RAS-ERK signaling pathway as a major cause of arteriovenous malformations. Thus, patients with multifocal capillary malformations need to be screened, not only for an inherited RASA1 mutation, but also for EphB4.                                                 The final study identifies a novel potential therapeutic target in the treatment of atherosclerosis, and that is Dickkopf-related protein 3, or DKK3, a secreted protein previously known for its involvement in the regulation of cardiac remodeling and vascular smooth muscle cell differentiation, but very little studied in atherosclerosis. In the current study, first author is Dr. U.N. [inaudible 00:05:51], corresponding authors, Dr. Qu from Capital Medical University in Beijing, and Xu from Kings College London used both epidemiological and experimental approaches to test the hypothesis that DKK3 was atheroprotective.                                                 In the prospective population-based Bruneck study, they found that the level of plasma DKK3 was inversely related to carotid artery intimal medial thickness and five-year progression of carotid atherosclerosis independently from standard risk factors for atherosclerosis. Experimentally, they demonstrated that DKK3 promoted re-endothelialization in murine models of atherosclerosis and wire-induced femoral artery injury, thus revealing its atheroprotective role.                                                 They further explored the mechanism of DKK3-induced endothelial cell migration, which was via noncanonical Wnt signaling pathways.  The study, therefore, provides the evidence for a role of DKK3 in the protection against atherosclerosis involving endothelial migration and repair with potential therapeutic implications.                                                 That wraps it up for our summaries. Now for our feature discussion.                                                 For today's feature discussion, we are talking about physical activity and prognosis in heart failure with preserved ejection fraction, or HFPEF. To discuss this paper, which contains really neat results from the TOPCAT trial, we have none other than the first author, Dr. Sheila Hegde, corresponding author, Dr. Scott Soloman, both from Brigham and Women's Hospital, as well as Dr. Jarett Berry from U.T. Southwestern, who was the editorialist on this paper. Welcome, everyone. Dr. Scott Solomon:          Thanks, Carolyn. Dr. Sheila Hegde:             Thank you. Dr. Jarett Berry:                Thank you, Carolyn. Dr. Carolyn Lam:               Hey, Scott. Could you set the background a little bit and let us know what was the rationale of looking at physical activity in TOPCAT? Dr. Scott Solomon:          As you well know, heart failure with preserved ejection fraction is a disorder in which we don't currently have a therapy, or for which we currently don't have a therapy, and we know that people would also have a lot of comorbidities. Sheila has been extremely interested in the role of physical activity in heart failure and patients with heart failure, has studied this in the atherosclerosis risk in community studies, and we thought TOPCAT would be a great overall trial dataset to understand the importance of physical activity in HFPEF patients and the relationship with outcomes.                                                 As you know, TOPCAT is a study that was funded by the NIH in patients with heart failure, preserved ejection fraction. Patients were randomized to spironolactone or placebo and then followed for outcomes, and it was a very rich dataset for which we have a lot of physical activity information. Dr. Carolyn Lam:               Indeed, and I wasn't even aware of the extent of the physical activity information in TOPCAT. Sheila, could you explain a bit how physical activity was captured and graded, and tell us about your findings? Dr. Sheila Hegde:             Each participant's physical activity was assessed by self report. Subjects were asked about the amount of heavy, medium, and light exercise in the preceding two weeks. They were given some examples of what those might be and what we did was, we converted these to AHA, American Heart Association categories of poor, intermediate, and ideal activity. As you know, the ideal activity category corresponds to 150 minutes of moderate intensity activity per week or 75 minutes of vigorous activity per week. What we found, using these categories, was that the majority of subjects actually met criteria for poor activity, so at least 75%. Also, a majority were New York Heart Association Class II heart failure.                                                 Those with poor activity were more likely to be women, have diabetes, chronic kidney disease, and a previous history of heart failure hospitalization. Interestingly, there was no significant difference in history of myocardial infarction, stroke, atrial fibrillation, or COPD. The median follow-up time for this group was 2.4 years, and we did sort of focus on the first two years because there was an interaction with times and randomization and, using Cox regression models, we found that those with poor or intermediate activity had approximately a two-fold higher risk of a primary composite outcome, which was heart failure hospitalization, cardiovascular mortality, or aborted cardiac arrest. Dr. Carolyn Lam:               Wow! You know what the question is? Chicken or egg? Does this mean those who were exercising had better outcomes or they were just better and, therefore, they could exercise? Dr. Sheila Hegde:             That's a very good question. This is a post hoc analysis, so it will be difficult to say, but we did sort of look at excluding those with a history of stroke or MI and found that the same two-fold increased risk of outcomes existed for those with poor intermediate activity. Dr. Scott Solomon:          This is always the problem, as you know, Carolyn, with observational data. We don't know if the patients who are exercising more are doing better because they're exercising more or is it that the people who feel better can exercise more? You try to adjust as much as you can, but I don't know that there's any way to determine that for sure without doing a randomized trial of exercise in patients with HFPEF. Dr. Carolyn Lam:               Certainly and, in fact, I thought that was one of the good messages, that it's time that we do a proper trial of that, don't you think? Jarett, would you have some questions for Sheila and Scott, too? Dr. Jarett Berry:                I was really interested in your figure 3, this dose response analysis. In figure 3, you divided the exposure into deciles. You don't begin to see a decremented risk until you begin to see the ninth and tenth decile of exercise. If you look at other observational data, you really see this different pattern where just getting off the couch seems to be beneficial in other observational data for preventing coronary disease events but, both in our work and also in this paper here, particularly your figure 3, you see that this higher dose of physical activity was required to see a reduction in risk. I don't know if you could comment a little bit on that. Dr. Sheila Hegde:             I agree that there is a difference in what appears to be a dose response at lower levels of activity. In this analysis, we actually included amount of light intensity of activity since the majority of people had no moderate or vigorous intensity activity to account for. In that sense, there's even sort of a higher threshold, perhaps, required to achieve benefit and reduction of risk, and it may be that heart failure has a different mechanism for physical activity in terms of achieving those benefits. Dr. Jarett Berry:                I'm wondering, I guess getting back to Carolyn's original point there about, and Scott's comments, as well, about the need for a trial. If you look back at HF-ACTION where we saw some relatively modest benefit for exercise training and heart failure with reduced ejection fraction. Some of our prior work would suggest that, actually, the benefit of exercise is much more apparent in HFPEF patients. When you train HFPEF patients, they tend to improve much more dramatically with regard to VO2 peak, compared to heart failure with reduced ejection fraction. I'm just wondering what your thoughts were about the next steps. It seems like a trial of some type would be of great interest. What are your thoughts about that? Dr. Scott Solomon:          I agree with you 100%. It would be a great idea for a trial. There have been small trials, as you know. Dalane Kitzman did a trial and Frank Edelmann and Burkert Pieske did a trial, and I think they're actually even doing another one now. The relatively small numbers of patients do show improvement in myocardial oxygen uptake, improvement in quality of life, and some improvement in some measures of echocardiographic measures of diastolic function, as well, with exercise training which is, frankly, more than we've gotten with drug therapies, so I agree 100%.                                                 It's also important to note that it's actually hard to get our patients with HFPEF in the United States into cardiac rehab because it's currently not paid for by Medicare, and I'm hoping that will change, as well. Dr. Carolyn Lam:               You know, that's so well put, Scott. I've got a question, though. Every time you think TOPCAT, you think regional variation, right? How did this look in the different regions, in the U.S. versus elsewhere? Dr. Scott Solomon:          First of all, let me just tell the audience that TOPCAT was a study in which we enrolled patients both in the Americas, which was the U.S., Canada, Argentina and Brazil, and in Russia and the Republic of Georgia. As you know, when we unblinded the trial, we found that the event rates in Russia and the Republic of Georgia were considerably lower, about five-fold lower than they were in the Americas. We believe that many of these patients may not have had heart failure.                                                 We've also recently found that many of these patients probably weren't taking spironolactone, as well. For many of our TOPCAT analyses now, including this one, we excluded the patients in Russia and Georgia and just focused on the Americas. Sheila, did you happen to look at the results in Russia and Georgia, just as a tweak? Dr. Carolyn Lam:               I can tell you that the majority of patients were active, so very much different than our majority in active patients in the Americas region. Dr. Jarett Berry:                This is an amazing study that really puts forward an important hypothesis that needs to be tested. Before, I know we've discussed that a couple of times already, but I really believe that we are exercising the wrong heart failure patients. As the Director of Cardiac Rehab here at Southwestern, we are including a lot of heart failure with reduced ejection fraction but, as Scott points out, there aren't currently funding available or billing is not allowable for patients who have heart failure with preserved ejection fraction.                                                 I think it's only studies like this that are going to move the field for it and how we can begin to think about caring for these patients and treating their comorbidities and treating their disease process through what we believe is probably one of the most important therapeutic strategies we have that we're not using, and that would be the exercise training, so I think this is a fantastic study and a wonderful contribution as we begin to think more about the future of treatment for patients with HFPEF. Dr. Carolyn Lam:               Thank you so much, everyone. Listeners, I'm sure you enjoyed that conversation as much as I did. Don't forget to tune in again next week.  

Dr. Carolyn Lam: Welcome to Circulation on the Run, your weekly podcast summary and backstage pass to the journal and its editors. I'm Dr. Carolyn Lam, associate editor from the National Heart Center and Duke National University of Singapore. Today we will be discussing the pooled analysis results of the 10 ODYSSEY Trials with important implications for the reduction of lipids in major cardiovascular events. But first, here's your summary of this week's journal. The first paper provides experimental data on vascular disease that brings into focus the critical roles of transcription factors such as GATA2 in the maintenance of endothelial cell function, as well as the role of selected microRNAs as a novel player of vascular regulation. In this study by first author Dr. Hartman, corresponding author Dr. Thum from Hanover Medical School, and colleagues, authors used GATA2 gain and loss of function experiments in human umbilical vein endothelial cells to identify a key role of GATA2 as a master regulator of multiple endothelial functions, and this via microRNA-dependent mechanisms. Global microRNA screening identified several GATA2-regulated microRNAs, including miR-126 and miR-221. GATA2 deficiency led to vascular abnormalities, whereas supplementation with miR-126 normalized vascular function. In a mouse model of carotid injury, GATA2 was reduced and systemic supplementation of miR-126-coupled nanoparticles enhanced miR-126 availability in the carotid artery and improved reendothelialization of injured carotid arteries in vivo. In summary, GATA2-mediated regulation of miR-126 and miR-221 has an important impact on endothelial biology. Thus, modulation of GATA2 and its targets miR-126 and miR-221 represents a promising therapeutic strategy for the treatment of vascular diseases. The next study is the first to show that current smokers from the general population have lower levels of circulating cardiac troponin I, a seemingly paradoxical observation given the known detrimental cardiovascular impact of cigarette smoking. First author Dr. Lyngbakken, corresponding author Dr. Omland, and colleagues from the University of Oslo used data from the large population-based HUNT study, in which cardiac troponin I was measured in 3,824 never smokers, 2,341 former smokers, and 2,550 current smokers. Current smokers had significantly lower levels of cardiac troponin I than never smokers and former smokers, an association that remains significant even after adjustment for potential confounders. The authors also found an association between increasing concentrations of troponin I and clinical endpoints, namely acute myocardial infarction, heart failure, and cardiovascular death in the total cohort. However, this association was attenuated in current smokers and was significantly weaker than in never or former smokers with a p for interaction of 0.003. The prognostic accuracy of troponin I as assessed by C-statistics was lower in current smokers than in never smokers. Troponin I provided no incremental prognostic information to the Framingham Cardiovascular Disease risk score in the current smokers. Together, these results suggest that mechanistic pathways other than those involving subclinical myocardial injury may be responsible for the cardiovascular risk associated with current smoking. Future studies are needed to determine whether a lower cardiac troponin I threshold should be considered for exclusion of myocardial infarction in smokers or whether prognostic tools other than measurement of cardiac troponins should be utilized when evaluating risk of future events in current smokers. The next study contributes to our understanding of cardiomyocyte signaling in response to ischemic injury. In the study by first author Dr. [Wool 00:05:04], corresponding author Dr. [Ju 00:05:04] from Tongji University School of Medicine in Shanghai, and colleagues, authors sought to understand the role of low-density lipoprotein receptor-related proteins 5 and 6 as well as beta-catenin signaling in the heart. They did this using conditional cardiomyocyte-specific knockout mice who had surgically induced myocardial infarction. They found that deletion of lipoprotein receptor-related proteins 5 and 6 promoted cardiac ischemic insults. Conversely, deficiency of beta-catenin, a downstream target, was beneficial in ischemic injury. Interestingly, although both insulin-like growth factor-binding protein 4 and Dickkopf-related protein 1 are secreted beta-catenin pathway inhibitors, the former protected the ischemic heart by inhibiting beta-catenin, whereas the latter enhanced the injury response mainly through inducing lipoprotein-related protein 5 and 6 endocytosis and degradation. These findings really add to our understanding of the beta-catenin signaling pathway in ischemic injury and suggests that new therapeutic strategies in ischemic heart disease may involve fine-tuning these signaling pathways. The next paper from the International Consortium of Vascular Registries is the first study allowing an assessment of variations in repair of abdominal aortic aneurysms in 11 countries over 3 continents represented by the Society of Vascular Surgery and European Society for Vascular Surgery. Dr. Beck from University of Alabama-Birmingham School of Medicine, and colleagues, looked at registry data for open and endovascular abdominal aortic aneurysm repair during 2010 to 2013, collected from 11 countries. These were Australia, Denmark, Hungary, Iceland, New Zealand, Norway, Sweden, Finland, Switzerland, Germany, and the United States. Among more than 51,000 patients, utilization of endovascular aortic repair for intact aneurysms varied from 28% in Hungary to 79% in the United States, and for ruptured aneurysms from 5% in Denmark to 52% in the United States. In addition to the between-country variations, significant variations were present between centers within each country in terms of endovascular aortic repair use and rate of small aneurysm repair. Countries that more frequently treated small aneurysms tended to use the endovascular approach more frequently. Octogenarians made up 23% of all patients, with a range of 12% in Hungary to 29% in Australia. In countries with a fee for service reimbursement systems, such as Australia, Germany, Switzerland, and the United States, the proportion of small aneurysms and octogenarians undergoing intact aneurysm repair was higher compared to countries with a population-based reimbursement model. In general, center-level variation within countries in the management of aneurysms was as important as variation between counties. Hence, this study shows that despite homogeneous guidelines from professional societies, there is significant variation in the management of abdominal aortic aneurysms, most notably for intact aneurysm diameter at repair, utilization of endovascular approaches, and the treatment of elderly patients. These findings suggest that there is an opportunity for further international harmonization of treatment algorithms for abdominal aortic aneurysms. This is discussed in an accompanying editorial entitled, Vascular Surgeons Leading the Way in Global Quality Improvement, by Dr. Fairman. The final paper from Dr. Gibson at Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School and colleagues, presents the results of the apoAI event reducing in ischemic syndromes I, or AEGIS-I, trial, which was a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled dose-ranging phase 2b trial of CSL112, which is an infusible, plasma-derived apoAI that has been studied in normal subjects and those with stable coronary artery disease, but now studied in the current study in patients with acute myocardial infarction. The trial showed that among patients with acute myocardial infarction, four weekly infusions of a reconstituted, infusible, human apoAI, CSL112, was associated with a dose-dependent elevation of circulating apoAI and cholesterol efflux capacity without adverse hepatic or renal outcomes. The potential benefit of CSL112 to reduce major adverse cardiovascular events will need to be assessed in an adequately powered phase 3 trial. Now for our future discussion. Today I am delighted to have with us Dr. Kausik Ray from Imperial College London, who's the first and corresponding author of a new paper regarding the pooled analysis of the 10 ODYSSEY Trials. To discuss it with us is Dr. Carol Watson, associate editor from UCLA. Kausik, just let me start by congratulating you on this paper. I believe this is the first data that allows us to look under the 50 mg/dL mark of LDL and really ask if the LDL MACE relationship extends below this level. Dr. Kausik Ray: Yes, the reason for looking at this is that the IMPROVE-IT trial really looked at people down to an average LDL cholesterol of about 54, and with the new PCSK9 inhibitors, which instead of giving you a 20% further reduction LDL, they give you the opportunity for a further 50 to 60% reduction. We actually get the chance to get people down to levels like 25 mg/dL, and the question is, does the benefit continue at that level? We did a pooled analysis of 10 of the ODYSSEY Trials, really in some ways to try and help predict what you might see in ODYSSEY outcomes, what you might see in the [Fuliay 00:12:00] trial, and to also manage expectations as well, because there's probably been a lot of hype around the two New England Journal papers about 50, 60% reductions of all potential reductions based on small numbers of events. So the question is, if you reduce LDL by 39 mg/dL, how might that reduce your risk, and is the relationship continuous? So those were the aims. Dr. Carolyn Lam: That's great, and maybe could you give us an idea of the number of patients you are looking at and the number of events? Dr. Kausik Ray: Yeah. In the 10 pool studies, we had just under 5,000 individuals, and we had just about 6,700 person years' worth of followup. In total, we had 104 first MACE events. To put this into context, it's about one third of the number of events that the first [framing 00:12:53] of analysis had. It's an observation analysis rather than randomized trial data, so you got to bear that in mind with the usual caveats that go with observational data. But the same endpoints that were adjudicated, this is [inaudible 00:13:10] heart disease death, non-fatal MI, ischemic stroke, and unstable angina requiring hospitalization. This is the same endpoint that is in the ODYSSEY Outcomes Trial, so it's interesting in that regard. Dr. Carolyn Lam: Yeah, it sure is. So what's the bottom line? What did you find? Dr. Kausik Ray: What we found was that there was a continuous relationship all the way down to LDL cholesterol levels of about 25 mg/dL, that every 39 mg/dL lower on treatment LDL, your risk went down by about 24%. If you looked at [apo-like 00:13:48] approaching be on non-HDL cholesterol, again, you found the same continuous relationship with a similar point estimate for a similar standardized difference in LDL cholesterol. We also looked at many of the guidelines, talk about percentage reduction. We actually looked at percentage reductions. If you start with a baseline LDL of X and you achieve a 50% further reduction in LDL, how much further benefit does that give you? A 50% further reduction gave you a 29% further lower risk of MACE. So we didn't find any threshold or limit all the way down to LDLs of about 25. Dr. Carolyn Lam: That's really a key, novel finding that you contributed, so congratulations once again. I suppose the question will always be, you're talking about relative risk reductions here. At such low levels, can you give us an idea of the absolute risk reductions? Dr. Kausik Ray: Yes. You've got to remember that the relative risk reductions are what you can apply to population differences. If you pick a high-risk patient population, you would expect to see a much bigger absolute risk reduction than maybe this study or another study. Similarly, if you pick a low-risk group, you are going to see a much smaller absolute benefit. I always try to advise a little bit of caution that if you basically look at the range ... If you start with let's say an LDL of 150 and you go down to let's say an LDL of 25, you are talking about a 1.25% absolute risk reduction. Remember, these patients are possibly going to be a slightly lower risk than the ones that are recruited into the ODYSSEY Outcomes and into the [Fuliay 00:15:46] trial, for example. Dr. Carolyn Lam: I think you mentioned what I was going to just ask you about. This is observational. You had 104 events, and I suppose another limitation might be that your followup was two years at max, if I'm not wrong? What do you say about that, and are there plans for future analyses? Dr. Kausik Ray: Within the context of these studies, I think that the whole of this data will eventually become dwarfed by what we see with the big CDOTs, because you've got 18, 27,000 people, 3 years' worth of exposure and followups, so you are going to have many, many more events. That is a limitation, but I think what is interesting is that we know that the baseline LDL cholesterol level is around about 90 mg/dL. We don't actually know what the actual baseline ... because the baseline [characters 00:16:43] haven't been published for ODYSSEY Outcomes, but the [Fuliays 00:16:46] around about 89. What it tells you is what the point estimate is likely to be. It's likely to be in the 24 to 32% ballpark because that's what your baseline LDL is and that's what we'd predict in the regression lines that we observed here. I think that we're not going to get many more events in these studies because largely the randomized period of followup is now over. Many of these people are now into open labels, extensions for safety, so we won't get many more events from this. In terms of, I think, the way people should maybe look at this is possibly as a taster for what's to come in the next 18 months or so. I think for the time being it answers two questions. Is lower likely to be better? And it is. I think the other question it tells is how might you get people down to LDLs below 50? One of the important things was that if you were just on statins, in this population, if you were recruited on the basis of a high baseline LDL, you got no additional people down to LDLs below 50. You got under 10% with add-on [inaudible 00:18:05], but you got around about 50% when you used the PCSK9 inhibitor as an add-on to existing therapy. It tells you about how to get to such low levels as well. I think that's the other key thing that it actually gives you. We did an analysis of safety [inaudible 00:18:23], and I think that's really important. Once you see the efficacy, or if you see the MACE events continue to go down ... If you looked at treatment-emergent adverse events ... and I completely take the fact that it's every side effect reported altogether, which may or may not be linked to LDL levels specifically, but when we did that, the relationship actually was just a horizontal line, so there was no relationship with percentage reduction or on treatment LDL, so it gave us a nice idea of both safety and efficacy that we might experience in the big outcome studies. Dr. Carolyn Lam: All right. Obviously the big outcome studies are going to be game changers, and I'd really love to invite [Carol Scotts 00:19:09] here, because there's a whole lot of other things that need to be considered if this becomes the case, isn't it? Carol, I really appreciated that you invited an editorial, and the editorial is by Neil Stone who entitles it, Looking Beyond Statins: Will the Dollars Make Cents? Please tell us about the discussions about this paper that occurred. Dr. Carol Lam: I would again like to congratulate Dr. Ray on a fantastic paper, and I would like to reiterate exactly what he said. I think it really does give us some comfort about this class of medication and its relative safety. I think that's very important, because I can't tell you how many patients I get and how many referring physicians I get who worry when their patients come back with LDLs of 20 or below. I think that gave us some comfort, and I do also think it was very important to show that this would fall along the same regression line that statins perhaps would fall. As with all the caveats that Dr. Ray said, I agree with all of them, but I do say this is a tasty little taster, and I appreciate and congratulate you for publishing this. The editorial by Dr. Neil Stone was quite interesting. As you said, he subtitled it, Will the Dollars Make Cents? C E N T S or S E N S E, sort of a play on words there. Will the relative benefits that we can achieve with this class of medications make sense for the cost of these drugs? That's obviously a very separate issue from what was discussed in the manuscript, but it's something to think about. We understand that there are additional patients that will be helped if they can get their LDL down, and we hope that that will translate into the outcomes. Again, just as Dr. Ray mentioned, we will have to wait for the cardiovascular outcomes trials to be completed. When they are, if they do show the benefits that we hope, will their price point make them accessible to enough patients for this to be a widely applied, utilized therapy? Or will they not? That's part of what was discussed in Dr. Stone's editorial. Dr. Kausik Ray: When we were writing the manuscript and stuff like that, and we were doing this and everybody's like, "Oh, wow, look at the graphs." I said, "Look, we need to balance all of these bits and reassure ... We've got an opportunity." So I suggested them giving those additional analyses, and you saw how big the online supplement was. There was a ton of work that we put into this, and to format it into a concise ... I really want to just thank the editorial board for giving us the chance and actually being able to help us and work with us on this, because it's really important. I hope people look at all of those things because it will help people also that question the LDL. They all talk about the hypothesis and the safety of really low LDLs, and people come off statins as a result. I think this will help. Dr. Carolyn Lam: You're listening to Circulation on the Run. Thank you so much for being with us, and don't forget to tune in next week.

So ein Dickkopf! Wegen "Halsstarrigkeit" kam Johann Sebastian Bach im Herbst 1717 ins Gefängnis. Er hatte sich schlicht geweigert seinem Auftraggeber treu zu dienen. Erst am 2. Dezember kam der Komponist wieder frei. Autorin: Silke Wolfrum

Das Viktorianische Zeitalter gilt als eher emotionslose Epoche. Doch Queen Victoria hatte schon früh einen rechten Dickkopf. Natürlich behielt sie den auch nach der Thronbesteigung, am 20. Juni 1837. Autorin: Isabella Arcucci

Ziel der Arbeit war die Etablierung RNA Interferenz basierender Systeme zur Senkung der Proteinspiegel von b- und g-Catenin und die darauf aufbauende Evaluierung potentieller b-Catenin Zielgene mittels Microarray Technologie. Der Schwerpunkt sollte dabei auf die Untersuchung von im Wnt-Signalweg beteiligten Genen gelegt werden. Wir konnten in den kolorektalen Karzinomzelllinien SW-480, DLD-1 und HT-29 mehrere voneinander unabhängige siRNA sowohl gegen b- als auch g-Catenin etablieren. Dabei stand neben ausreichender Senkung der Protein- und mRNA-Spiegel auch die Vermeidung unerwünschter Effekte auf die Zellen im Mittelpunkt dieser Etablierungsarbeit. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten vier neue funktionale Zelllinien etabliert werden. Sowohl in HT-29 als auch in SW-480 konnte ein universell einsetzbarer TET-Repressor stabil integriert werden. Die Linien HT-29TR und SW-480TR können als Basis für induzierbare Expressionssysteme verwendet werden. Auf Grundlage der Linie SW-480TR konnten Zelllinien etabliert werden, die durch Doxycyclin vermittelte Induktion shRNA gegen b-Catenin exprimieren. Mittels dieser Linien können Effekte, die durch die Senkung der b-Catenin Proteinspiegel hervorgerufen werden, einfach, schnell und zuverlässig in einem breiten Spektrum an in vitro und in vivo Assays untersucht werden. Im Rahmen einer Microarray Analyse des Transkriptoms von SW-480 Zellen nach RNA Interferenz basierter Senkung der b-Catenin Proteinspiegel wurde DKK4 als sehr stark reguliertes Gen auffällig. Mittels RT-PCR konnten wir bestätigen, dass die Expression von DKK4 direkt von den vorliegenden b-Catenin Proteinspiegeln abhängig ist. Basierend auf einer in silico Analyse des DKK4 Promoters wurden mit Hilfe von Reportergen Konstrukten der für die Aktivierbarkeit durch b-Catenin verantwortliche Abschnitt des DKK4 Promoters bestimmt. Wir konnten darstellen, dass die Aktivierung des DKK4 Promotors sowohl von der Präsenz von b-Catenin als auch von TCF4 abhängt. Die Expression von DKK4 bedingt die Gegenwart des aus TCF4 und b-Catenin bestehenden Transaktivierungskomplexes, der für die Aktivierung Wnt-abhängiger Transkription verantwortlich zeichnet. Gleichzeitig stellt der DKK4 Promoter durch die Präsenz von TCF-Bindestellen eine Zielstruktur für diesen Transaktivierungskomplex dar. Unsere Daten belegen, dass DKK4 ein b-Catenin Zielgen darstellt. Wir konnten auflerdem zeigen, dass die Aktivierung Wnt-abhängiger Transkription durch Gabe von rekombinantem DKK4 gehemmt werden kann. Es konnte im Rahmen dieser Arbeit dargestellt werden, dass die Expression des Wnt-Antagonisten DKK4 in einen negativen Feedback Mechanismus, der durch b-Catenin autoreguliert wird, eingebunden ist. Der vermutete Feedback Mechanismus stellt sich wie folgt dar. Wnt-Faktoren aktivieren die Transkription b-Catenin abhangiger Zielgene, darunter auch DKK4. DKK4 initiiert durch Bindung an LRP und Kremen den Abbau von b-Catenin und verhindert somit die weiterführende Transkription von Wnt-b-Catenin Zielgenen. DKK4 übernimmt als autokriner Inhibitor des Wnt-Signalwegs feinregulatorische Aufgaben, um bei moglicher Bedarfsdeckung b-Catenin abhängiger Gentranskription die weitere Aktivierung durch Wnt-Faktoren zu verhindern. Fur den Fall, dass DKK4 als parakriner Inhibitor agiert, wäre es denkbar, dass DKK4 von Zellen im unteren Teil der Krypte, die in hohem Maße durch Wnt-Faktoren aktiviert, werden sezerniert wird, um die darüber liegenden Zellen durch Abschirmung von weiteren Wnt-Signalen vor überschieflender Expression Wnt-b-Catenin abhängiger Gene und Proliferation zu schutzen und die Differenzierung dieser Zellen einzuleiten. Die unkontrollierte Expression von Wnt-b-Catenin Zielgenen nimmt bei der Entstehung kolorektaler Karzinome eine entscheidende Schlüsselposition ein. Zur Etablierung neuer Diagnostik- und Therapieoptionen bedarf es daher auch der stetigen Erweiterung des Verständnisses des Wnt-Signalwegs. Diese Arbeit fügt ein weiteres Rädchen in die komplexe Mechanik dieses Signalwegs ein.

Die equine rezidivierende Uveitis (ERU) ist die häufigste Augenerkrankung bei Equiden. Die pathogenetischen Mechanismen, die den rezidivierenden immunologisch-inflammatorischen Reaktionen und der Schädigung intraokularer Strukturen zu Grunde liegen, sind weitgehend unerforscht. Ziel dieser Arbeit war es, durch die Kombination von zweidimensionaler Gelelektrophorese und massenspektrometrischen Untersuchungen, die Proteinexpression in den Glaskörpern gesunder und an ERU erkrankter Pferde zu analysieren und durch die Identifizierung differenziell exprimierter Proteine, Hinweise auf Mechanismen zu erhalten, die bei der Pathogenese der ERU von Bedeutung sind. Dabei wurde Material verwendet, das bei der therapeutischen Pars-plana-Vitrektomie chirurgisch entfernt wird, was zu einer Reduktion weiterer Schübe führt. Deutliche Unterschiede zwischen gesunden und uveitischen Augen zeigten sich bereits in einer signifikant erhöhten Proteinkonzentration der Glaskörper uveitischer Pferde (3,67 µg/µl ± 2,28 µg/µl bei ERU im Vergleich zu 0,15 µg/µl ± 0,05 µg/µl bei gesunden). Die nach zweidimensionaler Gelelektrophorese des Glaskörpermaterials erhaltenen Proteinmuster der Glaskörper gesunder Augen waren sehr homogen. Ebenso zeigten die Proteinmuster der uveitischen Glaskörper untereinander nur geringe individuelle Unterschiede. Deutliche Unterschiede in der Proteinexpression waren jedoch beim Vergleich von Glaskörpern gesunder und uveitischer Augen festzustellen. Nach massenspektrometrischer Analyse der zweidimensional aufgetrennten Proteine wurden insgesamt elf differenziell exprimierte Proteine identifiziert. Hiervon waren in den Glaskörpern uveitischer Pferde, im Vergleich zu gesunden, sechs Proteine (Albumin, Gamma-Immunglobulin, Komplement C3, Apolipoprotein-AI, Carboxylesterase D1 und Histone deacetylase complex subunit SAP18) höher und fünf Proteine (Plasma Retinol-bindendes Protein, Prostaglandin-H2 D-isomerase, Dickkopf-related protein 3, Secreted frizzled-related protein 2 und Pigment epithelium-derived factor) niedriger exprimiert. Diese differenziell exprimierten Proteine sind im Zusammenhang mit der Blut-Retina-Schranke, mit Immunantworten und der Modulation des Wnt-Signalweges von Bedeutung. Interessant ist insbesondere eine mögliche Beteiligung des Wnt-Signalweges bei der ERU. Dieser wurde im Zusammenhang mit Uveitiden bisher nicht beschrieben. Die signifikant reduzierte Expression konnte für sFRP-2 und PEDF darüber hinaus direkt im retinalen Gewebe gezeigt werden. Dabei konnte zusätzlich ein Zusammenhang zwischen niedrigem PEDF und auftretender VEGF-Expression in der Netzhaut nachgewiesen werden. Die Proteomanalyse hat sich somit als geeignetes Instrument bei der Identifizierung neuer, möglicherweise bei der Pathogenese der ERU relevanter, Proteine und biologischer Signalwege erwiesen.