Podcasts about tumorgewebe

Welche Medikamente könnten helfen, wenn Standardtherapien bei Kindern mit Krebs nicht mehr wirken? In dieser Episode von O-Ton Onkologie spricht Prof. Dr. Ina Oehme über das INFORM-Programm. Dieses hat zum Ziel, für Kinder und Jugendliche mit Krebsrückfällen oder Hochrisikotumoren neue Therapieoptionen zu finden. Die Medikamententestung erfolgt an 3D-Tumormodellen, die aus frischem Tumorgewebe kultiviert werden, erläutert die außerplanmäßige Professorin und Leiterin der Medikamententestung am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg, KiTZ, und dem Deutschen Krebsforschungszentrum, DKFZ. Dabei werden 80 klinisch relevante Präparate getestet, um Sensitivitäten für den individuellen Tumor zu identifizieren. Host der Episode ist Jochen Schlabing, Teamleiter Onkologie/Hämatologie in der Redaktion der MedTriX Group. Die Expertin erläutert, wie Ärztinnen und Ärzte das INFORM-Programm im klinischen Alltag nutzen können und was bei der Einsendung von Tumorgewebe zu beachten ist. Und sie gibt Einblicke in den weiteren Forschungsbedarf und die Finanzierung des Programms. Diese Podcast-Staffel wird ermöglicht durch Fortimel - medizinische Trinknahrung. Wir danken unserem Partner für die Unterstützung der Produktion dieses Audio-Formats. Unsere Sponsoring-Partner haben keinen Einfluss auf die Inhalte. Zum Folgen-Überblick: https://bit.ly/3NJPbAC Links: - https://test.kitz-heidelberg.de/forschung/forschergruppen/zns-hirntumoren/ag-praezisionsonkologie - https://www.kitz-heidelberg.de/klinische-studien/inform - Medical-tribune.de - Journalonko.de

Das System wird eingesetzt, wenn die häufigste Art von Gehirntumoren operiert wird. Im Gegensatz zu konventionellen Methoden braucht es laut Forschenden nur bis zu 100 Sekunden, um Tumorgewebe zuverlässig zu erkennen. So kann es den Erfolg der OPs deutlich steigern. Von Daily Good News.

Die tokenisierte Gesellschaft kann bislang unlösbare Probleme lösen, glauben ihre Vordenker. Etwa so: Wir spenden heute Tumorgewebe für die Krebsforschung – und profitieren Jahrzehnte später von den Gewinnen der Pharmaindustrie. Genzmer, Jenny; Reintjes, Thomaswww.deutschlandfunk.de, Forschung aktuell

Die tokenisierte Gesellschaft kann bislang unlösbare Probleme lösen, glauben ihre Vordenker. Etwa so: Wir spenden heute Tumorgewebe für die Krebsforschung – und profitieren Jahrzehnte später von den Gewinnen der Pharmaindustrie. Genzmer, Jenny; Reintjes, Thomas www.deutschlandfunk.de, Forschung aktuell

Implantate werden immer raffinierter. Weiter: Nasa-Wissenschaftschef kommt an die ETH. Und: Bienen verpassen die Blüte. Sowie: Krebs mit personalisierter Medizin behandeln. (00:40) Gelähmter lernt wieder gehen: Dank einer Art digitaler Brücke zwischen Gehirn und Rückenmark, hat ein Querschnittgelähmter wieder gehen gelernt. Auch unebenes Gelände und Treppen stellen kein Hindernis mehr da. Wie funktioniert das genau und wie breit lässt sich das elektronische Implantat der ETH Lausanne anwenden? (7:20) Meldungen: Nach seinem Rücktritt von der Spitze der amerikanischen Weltraumbehörde wird Thomas Zurbuchen für drei Jahre Professor an der ETH Zürich. Wie man mit Ultraschall Mäuse gezielt in den Winterschlaf befördern kann. Neue anatomische Entdeckung bei Stachelmäusen. (13:00) Wenn sich Bienen und Blüten verpassen: Wegen der Klimaveränderung geraten verschiedene zeitliche Abläufe bei Tier- und Pflanzenarten durcheinander. (20:00) Mit einem Avatar gezielter gegen den Krebs: Schweizer Onkologen gehen bei der Behandlung von Blasenkrebs neue Wege. Aus dem Tumorgewebe des einzelnen Patienten werden im Labor sogenannte Organoide – oder Tumor-Avatare - erzeugt, an denen die Wirksamkeit verschiedener Medikamente untersucht wird. Eine klinische Studie soll nun zeigen, dass so die Chemotherapie viel präziser als bis anhin auf den jeweiligen Patienten und seinen Tumor zugeschnitten werden kann.

Ein Gespräch mit dem Biologen und Geschäftsführer von ASC Oncology, Dr. rer. nat. Christian Regenbrecht  Wie treffe ich die richtige Therapieentscheidung? Was kann mir helfen? Der Antwort auf diese essentielle Frage versuche ich in dieser Folge über individualisierte Therapie und das von ASC Oncology entwickelte Testverfahren, über Studien und die Studienteilnahme sowie über Leitlinien mit Dr. rer. nat. Christian Regenbrecht näher zu kommen.  Intro und Vorstellung  [02:05] – Dr. Christian Regenbrecht  [03:00] Frage: Kannst du mir erklären, was das a) Galton Board ist und b) was das auf euer Testverfahren übertragen bedeutet?  [05:45] Das Testverfahren von ASC Oncology und die Crashtest-Dummys  [07:09] Frage: Welche Patientengruppe kommt denn in Frage?  [08:50] Das große Kribbeln und die Nebenwirkungen  [10:10] Nutzen und Risiken abwägen  [13:15] Frage: Wie kommt man aus diesem (Zeitdruck versus Nachfragen) Dilemma raus?  [15:44] Die Qualität von Studien hat in den letzten zehn Jahren abgenommen  [16:07] Gute Studien erkennen und mündiger Patient sein   [16:41] Frage: Wo finde ich das dann? Also wo finde ich als Patient so eine Information (über die Qualität einer Studie)?  [18:18] „Duration of Response“ hinterfragt, wie lange profitiert ein Patient von einer Studie  [19:50] Frage: Ist das denn nur in Amerika so, diese Gewichtung jetzt auch oder den Fokus zu haben auf die „duration of response“? Oder ist es auch in DACH, also Deutschland, Österreich, der Schweiz so?  [20:55] Beteiligung von Patienten bei der Entwicklung von Studien  [21:55] Frage: Kennst du das auch, diese Miteinbeziehung von Patienten, dass das neuerdings immer mehr in den Blickpunkt kommt?  [22:45] Was steht im Fokus, ist die große Frage. Ist es das Patientenwohl?  [24:04] Transparenz ist das Zünglein an der „Vertrauenswaage“  [25:35] Die Deklaration von Helsinki  [26:55] Frage: Wie lange braucht es denn, wenn ihr das biopsierte Tumorgewebe untersucht, bis es zu einem Ergebnis kommt?  [28:35] Frage: Was sagt denn eigentlich die Science Community zu eurem Testverfahren?  [21:29] Leitlinien sind keine Gesetze, sondern Leitplanken  [32:41] Jetzt dazu auch noch mal eine Frage: Wie finden euch denn die Patienten? Werdet ihr empfohlen über die Ärzte?  [35:17] Frage: Arbeitet ihr denn auch mit der Charité zusammen, um das mal abzufragen, in dem Fall hier aus Berlin?  [36:19] Die „Cancer Rebels“ – Unterstützung für Patienten  [37:32] Frage: Was kostet das Testverfahren und wer kommt für die Kosten auf?  [39:59] Frage: Wann gibt es das Testverfahren (auch) für Blutkrebserkrankungen?  [42:07] Frage: Wenn du dir jetzt noch was wünschen würdest, zum Schluss, was würdest du dir wünschen?  [43:59] Christians Angebot für die Hörerinnen und Hörer  Das Transskript: #30 - Die richtige Therapieentscheidung treffen. Eine der größten Herausforderungen für Krebspatienten - Zellenkarussell Wichtige Links Webseite von ASC Oncology: Start - ASC Oncology (asc-oncology.com)Über uns - ASC Oncology (asc-oncology.com) Instagram: https://www.instagram.com/asc_oncology/?hl=de Videos auf Youtube: https://www.youtube.com/@asconcology Das Patientenvideo: https://www.youtube.com/watch?v=WDxcUyU5Pzw Die Webseite der "Cancer Rebels": Startseite - Cancer Rebels (cancer-rebels.club) Dann noch: Die Metastudie: https://www.zellenkarussell.de/wp-content/uploads/2023/05/Nature-Reviews-Clinical-Oncology-2019-Ryll.pdfund: https://www.zellenkarussell.de/wp-content/uploads/2023/05/JAMA-Oncology-2021-Paggio.pdf FDA: Food and Drug Administration – WikipediaAnthony Letai: Anthony G. Letai, MD, PHD - DF/HCC (harvard.edu) Die Deklaration von Helsinki: Deklaration von Helsinki - DocCheck Flexikon Mein Blogbeitrag: Der Hoffnungsstreif am Krebspatientenhorizont - Die Studienteilnahme - Zellenkarussell

Zytostatika gezielt und regional begrenzt verabreichen – das ist das Prinzip der Regionalen Chemotherapie EISLI. Der Vorteil gegenüber der systemischen Chemotherapie: Eine deutlich höhere Konzentration des Zytostatikums erreicht das Tumorgewebe. Die anschließende Chemofiltration sorgt für einen niedrigen Zytostatikaspiegel im Blutkreislauf. Entsprechend zeigen die Patient:innen deutlich weniger Nebenwirkungen als unter systemischer Chemotherapie.

Was ist eine Liquid Biopsy und welche Türen öffnet sie in der Tumordiagnostik? Frau Ariane Hallermayr vom MGZ München erklärt die Unterschiede zur herkömmlichen Biopsie von Tumorgewebe und wie sich die Nachkontrolle von Tumorerkrankten deutlich verbessern ließe.

Lungenkrebs ist ein Paradebeispiel für eine bunte Palette an genetischen Modifikationen. Die Zahl der therapierbaren molekularen Treiber wächst immer weiter. Die Zahl der zielgerichteten Substanzen steht dem nicht nach. Doch für welchen Patienten und für welche Patientin kommt eine der neuen Therapien tatsächlich in Betracht? Es ist eine Frage der Gene: NGS ist künftig nicht mehr aus der Diagnostik wegzudenken. Es diskutieren die Pneumologin Dr. Sylvia Gütz vom St. Elisabeth-Krankenhaus Leipzig und Prof. Dr. Andreas Jung vom Pathologischen Institut der LMU München.(00:00) Intro und Begrüßung(01:14) Bedeutung und Abgrenzung zu klassischen Sequenzierungsverfahren(03:20) Molekulare Treiber finden – Voraussetzung für gezielte Behandlung(04:46) RNA-Analytik: Vorteil bei Translokationen und Fusionen(07:42) Liquid Biopsy vs. Tumorgewebe(10:10) Wen testen? Stärker nach Resistenzmechanismen suchen!(11:51) Fazit   (14:34) Outro und VerabschiedungMelden Sie sich für E-Mail-Benachrichtigungen an, um keine neue Folge zu verpassen. Klicken Sie hier und gelangen Sie zum Roche-Podcast-Portal. Das Fachportal von Roche finden Sie hier.

13. November 2014: Start für eine neue Dimension der Strahlentherapie: Der erste Teilchenstrahl wird durch MedAustron in einen Behandlungsraum geleitet. Die sogenannte Ionentherapie macht eine individualisierte, hochpräzise lokale Krebsbehandlung möglich, während es sich in der konventionellen Krebstherapie nicht verhindern lässt, auch gesundes Gewebe zu bestrahlen. MedAustron ist ein interdisziplinäres, überregionales, österreichisches Zentrum für die Krebsbehandlung mit Sitz in Wiener Neustadt. Der Protonenstrahl kann bis zu 30 Zentimeter in den menschlichen Körper eindringen, um Tumorgewebe präzise zu entfernen. Von dieser schonenden Behandlung profitieren laut MedAustron vor allem Patientinnen und Patienten, wenn sich der Tumor in der Nähe von Risikoorganen wie etwa dem Sehnerv gebildet hat. Diesen historischen Rückblick präsentiert Ihnen das Haus der Geschichte in St. Pölten.

"Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen“ Diesen Spruch kennst du garantiert aus dem Biologieunterricht. Die Implikation ist aber sehr weitreichend: Wir könnten Krankheiten als Symptome betrachten, die auf unzureichende Energieproduktion in den Zellen zurückzuführen ist. Aber nicht nur Krankheiten, sondern auch Symptome wie Müdigkeit, Stimmungsschwankungen, Lethargie – Symptome, die du garantiert kennst. Wenn deine Mitochondrien nun mehr Energie produzieren können, funktionieren alle Gewebe deines Körpers besser: Gehirn, Muskeln, Leber, Herz. Das Verständnis von Mitochondrien ist also absolut grundlegend für das Verständnis von Gesundheit, Fitness und Leistungsfähigkeit. Christian @chris_mito ist Gründer des Bournout Diagnostics Instituts in München und Gründer von MitoCare. Im Podcast mit Dr. Christian Burgkardt sprechen wir darüber, was Mitochondrien sind und was du tun kannst, um ihre Qualität und Quantität zu optimieren, um damit deine Energie zu optimieren. Du erfährst, welche Nährstoffe deine Zellen brauchen und wie du die Qualität deiner Mitochondrien messen lassen kannst. Außerdem teilt Christian seinen einen Tipp mit uns, den du direkt heute anwenden kannst, um die Wirkung von mehr mitochondrialer Energie fast sofort zu spüren.   Was sind Mitochondrien und warum haben sie sich entwickelt? Wie bilden sich Mitochondrien? Wie kann ich die Funktion meiner Mitochondrien checken lassen? Welche Nährstoffe brauchen Mitochondrien für eine optimale Funktion? Was ist oxidativer Stress und wie schädigt er die Mitochondrien? Was macht Mitochondrien kaputt? Was ist dein täglicher Mitococktail?   Den Kraftwerken einen Anreiz geben, effizienter zu arbeiten und Kapazitäten auszubauen: Mitochondrien brauchen einen Anreiz, um sich zu bilden. Einerseits liefert dir „leben“ schon einen großen Anreiz, allerdings kannst du durch Training, Bewegung, Kälte, Hitze, Fasten und andere Lebensstilfaktoren Umstände gestalten, um deine Mitochondrien Sprießen zu lassen. In diesem Video erkläre ich dir theoretisch und praktisch, warum Mitochondrien so wichtig sind und was du tun kannst: Stoffwechsel tunen: Gas und Bremse verstehen - zwischen mTOR, AMPK, Autophagie und Insulin Höre dir außerdem meinen Podcast #52 Training ohne Training: zelluläre Energie verstehen an, um zu erfahren, was ich auf täglicher Basis tue.     Wände der Kraftwerke optimieren: Öle für die Membrangesundheit der Mitochondrien Phospholipide Lipo Cucurmin Booster von MitoCare Sonnenblumenlecithin von Now Foods Auf regelmäßiger Basis: Leinöl als ALA Quelle (frisch aus dem Kühlregal) MCT Öloder C8 Öl (Code thinkflowgrow5 ) Olivenöl als Omega 9 Quelle Fischöloder Algenöl  (Code thinkflowgrow15 ) als EPA/DHA Quelle   Mit Nährstoffen tunen: Mitochondrien können mit Galaktose trainiert werden. Dieser Zucker ist in Muttermilch vorhanden und trainiert die Zellen der Heranwachsenden. Die Verstoffwechselung der Galaktose braucht genauso viel Energie, wie er enthält und ist Insulinneutral. Christian empfiehlt 10 g Galaktose am Morgen. Ich teste gerade diese. Mito Formula B-Vitamin Komplex Antioxidatien Christian hat diese entwickelt Ich benutze eine Vielzahl intermittierend wie Bio Beerenkraft Pur Bio Grünes Leben Athletic Greens Everdays Protect Q10   Was macht Mitos kaputt? Psychische Stressoren, Negative Gedanken Toxine Quecksilber, Pestizide, Schwermetalle   Shake am Morgen Leinöl MCT Öloder C8 Öl (Code thinkflowgrow5 ) Olivenöl Fischöloder Algenöl  (Code thinkflowgrow15 ) Vitamin ADEK 30 g Protein oder Flowgrade Collagen(Code thinkflowgrow5 ) Gallactose Wenn nichts frisches da ist, füge ich hinzu: Bio Beerenkraft Pur Bio Grünes Leben Athletic Greens Kakao   Wie erkennt Christian ganz ohne Untersuchung, ob er gerade genug für seine Mitos macht? Graue Haare Muttermale   Messenmethoden Level 1: Standard-Labordiagnostik Großes Blutbild Vitamin- und Mineralstoffstatus Leber, Schilddrüse, Niere Meine Episode mit Thiemo Osterhaus über Blutwerte Level 2: Kleiner Mitocheckup 60€ LDH-Isoenzyme(Isoenzyme der Lactatdehydrogenase) Pyruvatkinase M2 (Enzym im Menschen, das nur in fötalem und in Tumorgewebe vorkommt, und daher als Tumormarker dient) Level 3: Mito-Deep Dive Anzahl der Mitochondrien Qualität der Mitochondrien Membranzusammensetzung und Membranspannung     LINKS ZUR EPISODE @chris_mito Burn-Out Diagnostik Institut MitoCare Deutsche Gesellschaft für Naturstoffmedizin, funktionelle Medizin und Epigenetik (DGName) Magdeburg Molecular Detections MMD   Alle meine Empfehlungen findest du wie immer hier.   THINK FLOW GROW HOLISTIC HEALTH & FITNESS COACHING Sicher dir jetzt 1 von 8 Plätzen für die nächste Coachingphase ab Ende Januar 2022. Du verstehst langsam, was holistische Gesundheit und Fitness bedeutet? Fühlst dich aber überfordert? Im 12-wöchigen Think Flow Grow Coaching gehen wir deinen Blockaden endlich ganzheitlich auf den Grund. Ende Januar 2022 startet die nächste Coachingphase. Wenn du dir vor Weihnachten deinen Platz sicherst, bekommst du eine zusätzliche 1:1 Session on Top. 1:1 Coachings und Trainings Online oder vor Ort in Dresden/Berlin im vereinbarten Rhythmus Wöchentliche Gruppencalls Wöchentliche Bewegungseinheiten Persönliche Coachingplattform mit Inhalten zur Vertiefung Premium Support und engmaschige Betreuung Exklusiver Coaching Day Im integrativen, ganzheitlichen, persönlichen und individuellen Gesundheitscoaching übernimmst du die Kontrolle über deine Gesundheit. Freie Coachingplätze für das 1:1 Coaching

"Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen“ Diesen Spruch kennst du garantiert aus dem Biologieunterricht. Die Implikation ist aber sehr weitreichend: Wir könnten Krankheiten als Symptome betrachten, die auf unzureichende Energieproduktion in den Zellen zurückzuführen ist. Aber nicht nur Krankheiten, sondern auch Symptome wie Müdigkeit, Stimmungsschwankungen, Lethargie – Symptome, die du garantiert kennst. Wenn deine Mitochondrien nun mehr Energie produzieren können, funktionieren alle Gewebe deines Körpers besser: Gehirn, Muskeln, Leber, Herz. Das Verständnis von Mitochondrien ist also absolut grundlegend für das Verständnis von Gesundheit, Fitness und Leistungsfähigkeit. Christian @chris_mito ist Gründer des Bournout Diagnostics Instituts in München und Gründer von MitoCare. Im Podcast mit Dr. Christian Burgkardt sprechen wir darüber, was Mitochondrien sind und was du tun kannst, um ihre Qualität und Quantität zu optimieren, um damit deine Energie zu optimieren. 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Einerseits liefert dir „leben“ schon einen großen Anreiz, allerdings kannst du durch Training, Bewegung, Kälte, Hitze, Fasten und andere Lebensstilfaktoren Umstände gestalten, um deine Mitochondrien Sprießen zu lassen. In diesem Video erkläre ich dir theoretisch und praktisch, warum Mitochondrien so wichtig sind und was du tun kannst: Stoffwechsel tunen: Gas und Bremse verstehen - zwischen mTOR, AMPK, Autophagie und Insulin Höre dir außerdem meinen Podcast #52 Training ohne Training: zelluläre Energie verstehen an, um zu erfahren, was ich auf täglicher Basis tue. 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Schon länger werden Roboter werden zur Unterstützung bei Operationen eingesetzt. Der US-amerikanische "OP-Roboter Da Vinci" wird zum Beispiel bei der Entfernung von Tumorgewebe bei Prostatakrebs eingesetzt.

Das Mammakarzinom ist weltweit mit über 508.000 Sterbefällen die häufigste krebsbedingte Todesursache. Um dennoch eine Heilung erzielen zu können, existiert ein multimodales Therapiekonzept mit kurativer Absicht. Zu diesem Konzept gehört unter anderem auch die gezielte Krebstherapie, bei welchem sich ein Pharmakon spezifisch gegen Tumorantigene richtet. Da viele Tumorantigene jedoch nicht von allen Mammakarzinomen exprimiert werden, ist die Suche nach weiteren potentiellen Zielen für dieses Konzept sinnvoll. In der vorliegenden Arbeit wurde daher das Expressionsverhalten einiger relevanter Antigene analysiert. Dabei wurden die Antigene Mucin1, sein Epitop, das Thomsen-Friedenreich Antigen und die Tyrosinkinase Her4, beziehungsweise seine aktivierte, phosphorlierte Form phospho-Her4 untersucht. Mucin1, einem beim Mammakarzinom überexprimierten Transmembranprotein wird dabei eine wichtige Rolle in der Tumorprogression zugeschrieben, indem es sich während der Tumorgenese anreichern und somit die Genexpression beeinflussen kann. Das TF-Antigen wird hauptsächlich von Karzinomen und embryofetalem Gewebe gezeigt. Als Oberflächenepitop wird ihm Einfluss auf Adhäsions- und damit Metastasierungsprozesse zugeschrieben. Die Rolle von Her4 in der Tumorprogression dagegen ist trotz Verwandschaft zum bekannten Onkogen Her2/neu nicht ganz geklärt. Sowohl tumorsupressives, wie auch onkogenes Potential sind beschrieben. In der vorliegenden Studie wurden nun die genannten Antigene zu ihrem Verhältnis zur Zelldifferenzierung und zu ihrer Verteilung bezüglich des histologischen Subtyps, sowie der Herdverteilung untersucht. Des Weiteren wurden die Korrelationen der Antigene untereinander analysiert. Dabei wurde Tumorgewebe von 235 operierten Mammakarzinompatientinnen untersucht. Die in Paraffin eingebetteten Gewebeproben wurde dabei per ABC-Methode immunhistochemisch gefärbt, mittels IRS-Score nach Remmele und Stenger bewertet und danach mit dem Kruskal-Wallis Test, dem Mann-WhitneyTest und der Korrelationsanalyse nach Pearson statistisch ausgewertet. Des Weiteren wurde das Überleben der Patientinnen in Abhängigkeit ihres Mucin1-Expressionsmusters mittels Kaplan Meier Analyse und Cox-Regression untersucht. 6. Zusammenfassung - 69 - Bei der optischen Auswertung von Mucin1 fallen zwei verschiedene Färbereaktionen auf, sodass bei der weiteren Analyse eine membranständige von einer zytoplasmatischen Expression differenziert werden konnten. Auch bei Her4/phospho-Her4 ist die Expression vor allem intrazellulär auszumachen, trotz der Tatsache, dass es sich bei Her4 um ein Transmembranprotein handelt. Eine Erklärung hierfür könnten Veränderungen der Zellstruktur bei Tumoren liefern. Verschiedene Autoren konnten diesbezüglich zeigen, dass in Karzinomen sowohl Mucin1 als auch Her4/phopho-Her4 ihre Lokalisation von der Zellmembran ins Zellinnere verlegen können, um sich dadurch über Beeinflussung der Genexpression am Tumorwachstum zu beteiligen. Das Thomsen-Friedenreich Antigen befindet sich dagegen wie bei einem Oberflächenepitop zu erwarten an der Zellmembran. Die statistische Auswertung beschreibt vor allem bei schlecht differenzierten (G3), duktal-klassifizierten Mammakarzinomen hochsignifikante, positive Korrelationen des zytoplasmatischen Mucin1 mit dem TF-Antigen und mit phosho-Her4. Jenes zytoplasmatische Mucin1 zeigt dabei ein schlechteres Überleben als die membranständige Mucin1-Expression. Diese signifikanten Korrelationen und die Erkenntnis, dass zytoplasmatisch-exprimiertes Mucin1 die Genexpression zu beeinflussen vermag, könnten einen Erklärungsansatz für die TF-Expression bei Karzinomen liefern, deren Regulation noch nicht vollständig geklärt ist. Genauer gesagt, eine Interaktion der beiden Akteure untereinander bei schlecht differenzierten, duktalen Karzinomen ist durchaus denkbar. Die Regulation der proteolytischen Verlagerung von Her4/phospho-Her4 ins Zellinnere, welche Her4 erst ein onkogenes Potential verleiht, ist ebenfalls auf weiten Strecken unerforscht. Auch hier könnte durch die beschriebene Korrelation eine Interaktion mit Mucin1 mitverantwortlich gemacht werden. Wenn eine Zusammenarbeit der beschriebenen Antigene auch auf molekularer Ebene nachgewiesen werden könnten, würden diese ein denkbares, potentes Ziel für die beschriebene „targeted therapy“ darstellen. Denn eine antagonisierende Therapie gegen Proteine, die sich gegenseitig beeinflussen lässt eine Verstärkung der Therpiewirkung, im Sinne eines pharmakodynamischen Synergismus erhoffen. Die intrazelluläre Lage der Antigene könnte dagegen ein pharmakokinetisches Hindernis bei einer monokloalen Antikörpertherapie darstellen.

Maligne Zellen wachsen in einem komplexen zellulären und extrazellulären Umfeld, welches die Initiierung und Aufrechterhaltung des malignen Phänotyps bedeutend beeinflusst. Tumore bestehen zum einen aus den Tumorzellen, zum anderen aus dem unterstützenden Stroma, das Fibroblasten, Endothelien, Perizyten, Lymphgefäße, ein mononukleäres Infiltrat und die Extrazellulärmatrix einschließt. Dieses Tumor-Mikromilieu hat einen großen modulierenden Einfluss auf das Tumorwachstum, die Invasivität und das Metastasierungspotential. Mesenchymale Stammzellen (MSC) sind pluripotente Vorläuferzellen, die an der Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Gewebeintegrität beteiligt sind. Geschädigtes Gewebe führt zur Mobilisation von MSC und deren Rekrutierung an den Ort der Schädigung. Tumore werden vom Organismus als nicht-heilende Wunden angesehen, so dass MSC in das tumorassoziierte Stroma rekrutiert werden. Dort tragen die Zellen zu verschiedenen Aspekten des Tumorwachstums bei, indem sie als Progenitorzellen für die Tumorgefäße und stromale fibroblastenartige Zellen dienen. Im Rahmen dieses Ausdifferenzierungsprozesses werden gewebespezifische Gensets wie das CC-Chemokin CCL5 in den mesenchymalen Stammzellen aktiviert und zur Expression gebracht. Das Pankreasadenokarzinom ist eines der aggressivsten soliden Malignome des Menschen und ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Proliferation des Stromas. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zum einen die Rolle mesenchymaler Stammzellen im Stroma des Pankreaskarzinoms zu evaluieren und zum anderen eine gewebespezifische stammzellbasierte und promoterkontrollierte Suizidgentherapie mit dem Stroma als Angriffspunkt zu etablieren. Mesenchymale Stammzellen wurden aus dem Knochenmark von C57BL/6 p53-/- Mäusen isoliert und sowohl mit den Reportergenen des rot fluoreszierendem Proteins (RFP) und des grün fluoreszierenden Proteins (eGFP) als auch mit dem Suizidgen der Herpes Simplex I Thymidinkinase (HSV-TK) unter Kontrolle des CCL5-Promoters transfiziert. Die HSV-TK führt zu einer Phosphorylierung und Aktivierung der Prodrug Ganciclovir, welches zytotoxisch auf Thymidinkinase-positive (TK+) Zellen und über den sogenannten „Bystandereffect“ auf umgebende Thymidinkinase-negative (TK-) Zellen wirkt. Diese Stammzellen wurden C57BL/6 Mäusen intravenös injiziert, die orthotope und syngene panc02- Pankreastumore trugen. Die i.v. Applikation von nativen MSC führte zu einer Verdopplung der Tumormasse und einer gesteigerten lokalen Aggressivität im Sinne einer Peritonealkarzinose im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dabei zeigten sich erhöhte Ccl5-Expressionsniveaus im Tumorgewebe von Tieren, die MSC erhalten hatten. In-vitro konnte gezeigt werden, dass MSC bei adäquater Stimulation zur Ccl5 Expression angeregt werden und somit als Quelle des beobachteten Ccl5-Anstiegs in Frage kommen. Die stromale Aktivierung des CCL5-Promoters in den mesenchymalen Stammzellen konnte durch Verwendung von CCL5-Promoter/Reportergen Stammzellen direkt nachgewiesen werden. Dabei zeigten sich spezifisch im Tumorgewebe Fluoreszenzsignale, die sich in der Immunhistochemie morphologisch genauer darstellen ließen. Eine Reportergenexpression war spezifisch im stromalen Kompartiment der panc02- Tumore nachweisbar, andere untersuchte Organe mit Ausnahme der Milz zeigten keine Reportergenexpression. Der Einsatz der therapeutischen CCL5-Promoter/HSV-TK MSC in Kombination mit der intraperitonealen Gabe von Ganciclovir führte zu einer Tumormassenreduktion um 50%. Darüberhinaus konnte die Therapie die Metastasierungsrate in Milz, Leber und Peritoneum signifikant senken. Es wurden keine systemischen Nebenwirkungen beobachtet. Bei der Untersuchung von humanen Pankreaskarzinomen und korrespondierenden Pankreasnormalgeweben aus den gleichen Patienten zeigte sich bei der Mehrheit eine Hochregulation von CCL5-mRNA. Im immunhistochemischen Nachweis konnte die CCL5 Expression auf Proteinebene im Tumorstroma gezeigt werden, entsprechendes Normalgewebe zeigte bis auf vereinzelte Zellen keine CCL5 Produktion. Das Tumorstroma stellt aufgrund seiner vitalen Bedeutung für die Tumorprogression einen vielversprechenden Ansatzpunkt künftiger therapeutischer Interventionen dar. Mesenchymale Stammzellen eigenen sich hierbei im Rahmen einer Suizidgentherapie als zellbasierte Vehikel. Dank der gezielten Migration und des Einsatzes gewebespezifischer Promoter kann dabei eine hohe Selektivität der Genexpression im Tumorgewebe mit Minimierung der systemischen Nebenwirkungen erreicht werden. Der CCL5-Promoter wird im stromalen Kompartiment des murinen pankreatischen Adenokarzinoms aktiviert und eignet sich daher für die selektive und spezifische Expression von therapeutischen Genen wie der HSV-TK. Dieser Ansatz kann eine mögliche Therapieoption des ansonsten therapieresistenten humanenPankreaskarzinoms darstellen.

HINTERGRUND: Krebserkrankungen sind nach kardiovaskulären Erkrankungen die zweithäufigste Krankheitsgruppe überhaupt in der Medizin. Nach dem aktuellen Stand der Forschung entstehen Tumoren durch Fehlregulation von Proliferation und Differenzierung einzelner Zellen. Diese Vorgänge können in Tiermodellen nachgebildet werden. Eine besonders hohe Aussagekraft haben dabei Tiermodelle, bei denen durch Verwendung eines hybriden Onkogens spontan ein Tumor entsteht. Ein hybrides Onkogen ist aus einem organspezifischen Promotor und einem bekannten Onkogen zusammengesetzt und führt zur Tumorentwicklung in einem bestimmten Organ. Ein Beispiel hierfür sind CEA424/SV 40 large T-Antigen – transgene Mäuse, sie entwickeln reproduzierbar einen Tumor im Antrum des Magens. ZIELSETZUNG: An diesem Tiermodell sollten die Faktoren der organselektiven Entwicklung des Tumors aufgeklärt werden. Hypothesen hierzu waren einerseits, dass dies durch die Integration des Transgens verursacht ist, andererseits, dass im betroffenen Organ spezifische Stimulatoren wirken. Zudem sollte auf der Grundlage von Genexpressionsdaten der Phänotyp der Tumorzellen identifiziert werden. METHODEN: Zunächst wurde mit Walking-PCR die Integrationsstelle identifiziert. Darüber hinaus wurde mit RT-PCR gezielt die Expression von Genen untersucht, welche an der Regulation von Proliferation und Differenzierung des Magens beteiligt sind. Mikroarray-Analysen und ihre computergestützte Auswertung dienten zudem zur Erstellung von Genexpressionsprofilen für verschiedene Zeitpunkte der Tumorentwicklung. ERGEBNISSE: Das Transgen wurde auf dem Chromosom 4 der transgenen Mäuse lokalisiert. Ein Einfluss der Integrationsstelle auf die organspezifische Tumorentstehung konnte dabei nicht gesehen werden. Die Genexpressionsanalyse ergab, dass im Verlauf der Tumorentwicklung die Wnt-Signalkaskade hochreguliert ist. Dieser Signalweg ist als wichtiger Stimulator der Proliferation vor allem in Stammzellmilieus des Gastrointestinaltraktes bekannt. Weiterhin zeigte sich für die Differenzierungsfaktoren Ihh, Notch1 und Pdx1 sowie für das Hormon Gastrin mit fortschreitender Tumorentwicklung eine verminderte Expression, was auf einen Verlust bestimmter Differenzierungswege im Tumorgewebe schließen lässt. In den Genexpressionsprofilen zeigte sich ein neuroendokriner Phänotyp der Tumorzellen.

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der zunehmend in der Krebstherapie eingesetzt wird. Die typischste Nebenwirkung ist ein steriles makulo-papulöses Exanthem, das in vielen Studien positiv mit der Prognose korreliert. Auf die Therapie mit Cetuximab spricht jedoch nur ein begrenzter Anteil der Patienten an. Aufgrund der Nebenwirkungen und der nicht unerheblichen Kosten der Therapie wäre es von Interesse im Vorfeld die Patienten einzugrenzen, die am meisten von der Therapie profitieren. Ein Biomarker, der es erlaubt, vor Beginn der Therapie mit Cetuximab die Wirksamkeit der EGF-Rezeptor Inhibition bei einzelnen Patienten vorherzusagen, war bislang nicht bekannt. Das Exanthem, das in vielen Studien mit der Prognose korreliert, tritt erst einige Tage bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf und ist daher als Entscheidungshilfe für oder gegen eine Cetuximab-Therapie ungeeignet. Bei dem Exanthem handelt es sich um eine sterile Entzündung und damit um ein immunologisches Geschehen. So entstand der Ansatz, einen immunologischen Marker zu suchen, der vor Therapiebeginn Aufschluss über die Wirksamkeit von Cetuximab bei unterschiedlichen Patienten geben kann. Für die vorliegende Arbeit wurden bei Cetuximab-behandelten Patienten Subpopulationen von Lymphozyten und dendritischen Zellen in Blut und Haut und antimikrobielle Peptide in der Haut durchflusszytometrisch und immunhistochemisch untersucht und mit gesunden Kontrollpersonen und Patienten unter einer Standard-Chemotherapie verglichen. Diese immunbiologischen Parameter wurden außerdem auf einen Zusammenhang mit Exanthemstärke und dem Therapieansprechen untersucht. Im Rahmen unserer Untersuchungen war es uns möglich, das Cetuximab-induzierte Exanthem näher zu charakterisieren. Das Zellinfiltrat wird epidermal durch immigrierte IDEC und regulatorische T-Zellen, dermal durch T-Helferzellen und Memory-Zellen dominiert. Zusätzlich treten plasmazytoide dendritische Zellen auf. Epidermal ist die Expression von humanem β-Defensin 2 erhöht. Der negative Zusammenhang zwischen der Anzahl dermaler zytotoxischer T-Zellen und dem Schweregrad des Exanthems ist ein Hinweis, dass es sich bei der Genese des Cetuximab-induzierten Exanthems nicht um eine Typ IV Immunreaktion handeln könnte. Unsere Untersuchungen im Blut haben keine Ergebnisse erbracht, die allein auf die Therapie mit Cetuximab zurückzuführen wären und als Biomarker für die biologische Wirksamkeit des Cetuximab verwendet werden könnten. Manche Veränderungen, wie die Induktion der CD11c+CD1a+ myeloiden dendritischen Zellen im Blut, korrelieren mit der Exanthemausprägung und sind auf das generalisierte Cetuximab-induzierte Exanthem zurückzuführen. Ergebnisse anderer Studien, die eine Zunahme der regulatorischen T-Zellen bei Tumorpatienten als negativen prognostischen Faktor etabliert haben, wurden durch unsere Untersuchungen bestätigt. In der Mehrzahl der klinischen Studien korreliert das Auftreten des Exanthems positiv mit der Prognose. Die Untersuchungsergebnisse zum Zusammenhang zwischen Exanthemausprägung und der Überlebensdauer sind hingegen zwiespältig. In unsere Studie wurden ausschließlich Patienten mit Cetuximab-induziertem Exanthem eingeschlossen. Die Ausprägung des Exanthems korrelierte in unseren Unter-suchungen nicht mit dem Tumoransprechen. Nach neueren Untersuchungen kann eine fehlende Korrelation zwischen Hautexanthem und Therapieansprechen auf Cetuximab mit Unterschieden im Dimerisationsstatus und im Dimerisationspartner des EGF-Rezeptors in der Haut und im Tumorgewebe zusammenhängen. Auf Keratinozyten übernehmen mehrheitlich EGF-Rezeptor Homodimere die Liganden-vermittelte Signalweiterleitung, während diese im Tumorgewebe von anderen EGFR-Heterodimeren vermittelt wird. Die Ergebnisse der Korrelationsanalysen zwischen Exanthemausprägung und dem Tumoransprechen in der Literatur stellen jedoch meist keine Korrelation zwischen Exanthemausprägung und dem Therapieansprechen her. Zusätzlich wurden die von uns erhobenen Daten an einem besonderen Patientenkollektiv erhoben. Ein systematischer Fehler aufgrund der Rekrutierungsbedingungen kann nicht ausgeschlossen werden. Ein Zusammenhang zwischen einem Auftreten des Exanthems und dem Therapieansprechen kann daher aufgrund des hier erhobenen Datenmaterials nicht beurteilt werden, da wir nur Patienten mit bestehendem Exanthem in unsere Studie eingeschlossen haben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die von uns untersuchten immunologischen Parameter keinen neuen prädiktiven Wert für das Auftreten des Exanthems oder das Ansprechen auf Cetuximab erbracht haben. In der Literatur ist neben dem negativen K-Ras-Status bisher kein Biomarker beschrieben, der das Ansprechen auf Cetuximab zuverlässig vorhersagen würde.

Während der Tumorangiogenese werden neue, tumorspezifische Blutgefäße gebildet. Bei diesem Prozess wird unter anderem der Hauptbestandteil der Basalmembran das Kollagen IV durch die Matrix-Metalloproteasen (MMP) 2 und 9 enzymatisch gespalten. Dabei werden bisher verborgene Bereiche der Kollagen IV α-Stränge freigelegt, welche Endothelzellen als Migrationssignale dienen. Diese als kryptische Bindungsstellen bezeichneten Bereiche sind kennzeichnend für angiogene Blutgefäße. Ziel der Untersuchungen war, ein Oligopeptid zu finden, welches spezifisch an diese Bindungsstellen bindet, das möglicherweise als Konjugat für therapeutisch wirksame Radionuklide und Zytostatika in Frage kommt. Zu diesem Zweck wurde ein kombiniertes in vivo/in vitro Phage-Display mit einer M13 Phagenbibliothek durchgeführt und ein Phage isoliert, der an durch MMP 2 modifiziertes humanes Kollagen IV bindet und die Oligopeptidsequenz TLTYTWS präsentiert. Im Rahmen einer Phagen-Biodistribution mit LLC Tumor-tragenden Mäusen konnte eine spezifische Anreicherung des Phagen im Tumorgewebe nachgewiesen werden. Der Phage weist also die Fähigkeit auf, sich im Tumorgewebe anzureichern. Diese Eigenschaft wird auch als „Tumor-homing“ bezeichnet. Die von dem Phagen präsentierte Peptidsequenz wurde zur chemische Synthese des TLTYTWS-Oligopeptids verwendet. Dieses Oligopeptid ist in der Lage, in vitro die Bindung des Phagen an durch MMP 2 modifiziertes humanes Kollagen IV dosisabhängig zu inhibieren. Weiterhin kann durch Koinjektion des TLTYTWS-Phagen und des TLTYTWS-Oligopeptids bei LLC Tumor-tragenden Mäusen die Akkumulation des Phagen im Tumorgewebe inhibiert werden, was die Spezifität des „Tumor-homings“ belegt. Zudem reduziert das TLTYTWS-Oligopeptid dosis-abhängig die Endothelzell-Differenzierung in vitro im Tube-Formation Assay und die Angiogenese in vivo im Matrigel-Plug Assay. Auf Grund dieser Charakteristika eignet sich das Oligopeptid möglicherweise zum Einsatz in der Diagnostik oder Therapie in der Onkologie.

Das Mammakarzinom ist eine Tumorerkrankung mit einem sehr heterogenen Krankheitsverlauf. Um den individuellen Krankheitsverlauf einer Patientin besser vorhersagen zu können und um individuelle Therapieentscheidungen treffen zu können, bedarf es prognostischer und prädiktiver Faktoren. Neben den etablierten Prognosefaktoren Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Metastasierung und Grading werden momentan verschiedene biologische Faktoren untersucht. Darüber hinaus wird in letzter Zeit insbesondere die prognostische Bedeutung von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark diskutiert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die prognostische Relevanz von den biologischen Faktoren HER2, Topoisomerase-IIalpha, Ki67 und p53 sowie deren Korrelation mit dem Nachweis von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark bei Patientinnen mit Mamma-CA zu evaluieren. Insgesamt wurden Gewebeproben von 256 primären Mammakarzinomen mit bekanntem Knochenmarkstatus untersucht. Zunächst wurden aus den archivierten Gewebeblöcken sogenannte Tissue-Micro-Arrays (TMAs) hergestellt. An diesen TMAs wurde die Expression von HER2, Topoisomerase-IIalpha, Ki67 und p53 mit Hilfe immunhistochemischer Färbungen analysiert. Zusätzlich wurde das Tumorgewebe auf eine potentielle Genamplifikation von HER2 und Topoisomerase-IIalpha mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) hin untersucht. Es stellte sich heraus, dass die meisten dieser biologischen Faktoren untereinander korrelieren. Darüber hinaus konnte eine signifikante Korrelation zwischen der Überexpression von HER2 und einem kürzerem krankheitsfreien Überleben der Patientinnen nachgewiesen werden. Weitere Korrelationen zwischen den einzelnen Faktoren und dem Krankheitsverlauf wurden nur in einigen Subgruppen gefunden. Keiner der untersuchten Faktoren stellte sich jedoch als unabhängiger prognostischer Faktor bezüglich eines kürzeren krankheitsfreien bzw. metastasenfreien Verlaufs oder eines kürzeren Gesamtüberlebens heraus. Diese Ergebnisse deuten daher lediglich auf einen kausalen Zusammenhang zwischen den von mir untersuchten Tumorsuppressormolekülen, Proliferationsmarkern und Wachstumsfaktorrezeptoren hin. Die Expression von HER2, Topoisomerase-IIalpha, Ki67 und p53 auf dem Primärtumor korrelierte nicht mit dem Vorhandensein von Tumorzellen im Knochenmark. Die Dissemination von Tumorzellen ins Knochenmark scheint daher ein von den untersuchten Faktoren unabhängiger Prozess zu sein. Allerdings korrelierte der Nachweis von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark mit einem kürzeren Gesamtüberleben der Patientinnen. Bisher gehört die Knochenmarkspunktion zwar nicht zur Routinediagnostik beim primären Mammakarzinom. Allerdings wird diese Untersuchung in einigen Zentren empfohlen. Die weitere Charakterisierung von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark sowie die Evaluation von zirkulierenden Tumorzellen im peripheren Blut sind Gegenstand der aktuellen Forschung.

Bei Patienten mit HNSCC kommt es durch die Überexpression von Cyclooxygenase 2 in Tumorzellen lokal zu einer hohen Prostaglandin E2 Konzentration, das immunsuppressiv wirkt und so verhindert, dass Tumorzellen vom Immunsystem detektiert und vernichtet werden können. Mit Hilfe einer klinischen Studie sollte die Hypothese überprüft werden, dass sich durch eine pharmakologische Inhibition der Cyclooxygenase 2 der Immunstatus dieser Patienten verbessern lässt. Dazu wurden geeignete molekulare Marker auf der Oberfläche von Leukozyten identifiziert, die bei Tumorpatienten deutlich weniger exprimiert waren als bei Gesunden. Bei Aufnahme in die Studie wurden den Patienten mit HNSCC Venenblut und eine Gewebeprobe des Tumors entnommen. Anschließend nahmen die Patienten drei Wochen lang einen Cyclooxygenase 2-Inhibitor ein. Am Tag der Operation wurden erneut Venenblut und eine zweite Gewebeprobe entnommen. Mittels Durchflusszytometrie konnte nach pharmakologischer Cyclooxygenase 2-Inhibition eine deutliche Zunahme der zuvor herabregulierten Oberflächenmoleküle auf den Leukozyten dokumentiert werden. In den meisten Fällen wurde sogar das Expressionsniveau von Gesunden erreicht; das ist sonst erst nach Entfernung des Tumors der Fall. Auch in den funktionellen Tests konnte der förderliche Effekt der Hemmung der Cyclooxygenase 2 festgestellt werden; die Leukozyten wiesen eine wesentlich verbesserte Adhäsion und eine vollständig normalisierte zielgerichtete Migration auf. In der Kontrollgruppe, die keine Medikation erhalten hatte, blieben diese Veränderungen aus. Mit Hilfe der Immunhistochemie wurden die Tumorgewebe untersucht und die Anzahl und Zusammensetzung der Tumor-infiltrierenden Leukozyten bestimmt. Es konnte eine starke Zunahme des monozytären und des lymphozytären Infiltrats nachgewiesen werden, was für andere Tumorentitäten als prognostisch günstig beschrieben wurde. Außerdem wurde eine für den Angriff auf den Tumor notwendige Verschiebung hin zu einer Th 1 Immunantwort beobachtet. Insgesamt haben sich nachweislich durch die pharmakologische Inhibition der Cyclooxygenase 2 tumorimmunologisch viel versprechende Veränderungen eingestellt. Diese Untersuchungen geben Grund zu der Annahme, dass die Immunsuppression vom Tumor ausgeht und durch Inhibition der Cyclooxygenase 2, zumindest teilweise, die Immunfunktion saniert werden kann.

In der vorliegenden Arbeit sollte die Auswirkung unterschiedlicher Strahlendosen auf verschiedene Kultivierungsformen der Bronchialschleimhaut und eine Lungenkarzinomzelllinie untersucht werden. Untersuchungen zur Wirkung ionisierender Strahlen auf normales Bronchialepithel sind eher selten, obwohl die Affektion von tumorfreiem umgebendem Gewebe eine wichtige Rolle bezüglich der Nebenwirkungen einer Radiotherapie spielt. Gerade im palliativen Bereich, in dem die endoluminale Bestrahlung von Bronchus-Stenosen einen wichtigen Faktor für die Verbesserung der Lebensqualität darstellt, ist durch den engen Kontakt der Strahlenquelle zum gesunden Bronchialepithel eine Strahlenauswirkung gegeben. Die bisherige Datenlage legt eine relativ hohe Strahlentoleranz des Bronchialepithels nahe. Ob sich diese Ergebnisse bestätigen lassen, sollte anhand verschiedener Bronchial-Epithel-Kultivierungsformen untersucht werden. Primäres Ziel der Untersuchung war die Frage, ob die Art der Kultivierung einen Einfluss auf die Effektivität ionisierender Strahlen hat und ob Tumorzellen eine andere Reaktion zeigen. Die verwandten Modelle waren: - BEAS-2B Zelllinien - Primärkulturen aus Patientenmaterial - dreidimensionale Organkulturen - EPLC-32M1 Tumorzelllinien Als „handelsübliche“ Bronchialepithel-Zelllinie zur Monolayer-Kultivierung wurden die BEAS-2B-Zellen verwendet, hier handelt es sich um immortalisierte, humane bronchoepitheliale Zelllinie, die mit einem Adenovirus 12-SV40 Virus-Hybrid transfiziert war. Zwar sind viele Eigenschaften der normalen Bronchialschleimhaut in diesem Modell vorhanden, aber auch genetische Abweichungen wie Veränderungen des Chromosomensatzes sind beschrieben. Mit zunehmender Passagezahl können die Zellen auch eine kanzerogene Wirkung zeigen. Zum direkten Vergleich wurden Primärkulturen aus Patientenmaterial gewonnen, welche als Monolayer kultiviert wurden. Problematisch war hier die schwierige Kultivierbarkeit. Die dreidimensionalen Organkulturen stellen vom Aufbau her eine in vivo-nahe Kulturform dar. Zentrum der Organkultur ist ein bindegewebiger Kern, welcher von einem respiratorischen Epithel umgeben ist. Morphologisch ist das kultivierte Epithel nicht von dem in vivo zu unterscheiden. Als Tumormodell wurde eine EPLC-32M1 Zelllinie verwandt, die wie die BEAS-2B Linie und die Primärkulturen als Monolayer wachsen. Hier handelt es sich um eine squamöse Karzinom Zelllinie, deren Ursprungsgewebe ein Plattenepithelkarzinom der Lunge war. Die Ähnlichkeit zum Primärtumor ist nur noch gering ausgeprägt. Bekannterweise gehört das Plattenepithelkarzinom der Lunge zu den nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, welche im Vergleich zu Kleinzellern nur eine geringe Strahlensensitivität aufweisen. Als Parameter für die Zellschädigung wurde die Lactatdehydrogenase verwandt, ein zytoplasmatisches Enzym, welches bei Zellmembranläsionen freigesetzt wird. Mit der LDH steht ein klinisch häufig eingesetzter, etablierter Parameter zu Detektion von Zellschäden zur Verfügung. Hier konnte eine Bestimmung im Kulturmedium erfolgen, wodurch Verlaufsbeobachtungen ohne Beeinflussung der Kulturen möglich waren. Ferner wurde die Zellzahlen nach Bestrahlung ermittelt, um eine Aussage über das Zellüberleben machen zu können. Zusammenfassung der Ergebnisse: - Die Organkulturen und Primärkulturen zeigten nach einer Latenz von 48 Stunden nach der Bestrahlung eine gesteigerte LDH-Aktivität, die hier gleichzeitig ihr Maximum erreichte. - Bei der BEAS-2B Linie kam es innerhalb der ersten 24 Stunden zu einem deutlichen LDH-Anstieg. - Tumorzellen zeigten ein gänzlich anderes Verlaufsmuster bezüglich der LDH. Hier kam es nach 3 Tagen zu einem kontinuierlichen Anstieg. - Die Zellzahlen im Organkulturmodell wiesen 4 Tage nach Bestrahlung keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Versuchsgruppen auf. - Bei den Primärkulturen und den BEAS-2B Zellen fand sich in den bestrahlten Gruppen eine signifikant, nicht dosisabhängig erniedrigte Zellzahl. - Im Tumorzell-Modell war dosisabhängig eine Zellzahlminderung in den bestrahlten Gruppen zu beobachten. Schlussfolgerungen: Sowohl vom LDH-Verhalten, als auch von den Ergebnissen der Zellzahlbestimmung zeigten sich die dreidimensionalen Organkulturen wenig anfällig für die Wirkung ionisierender Strahlen. Nachdem dieses Modell die in vivo-Situation gut wiederspiegelt, unterstützen die Ergebnisse die Daten, welche eine hohe Strahlentoleranz von Bronchialepithel nahe legen. Von den übrigen Kultivierungsformen scheinen die aus Patientenmaterial gewonnenen Primärkulturen die höchste Strahlenresistenz aufzuweisen, wahrscheinlich sind hierfür Zelleigenschaften verantwortlich, die in den gentechnisch veränderten Zelllinien nicht mehr in der Art und Weise ausgeprägt sind wie in vivo. So nehmen viele intrazelluläre Faktoren wie Zytokine, Wachstumsfaktoren, Proteinkinasen oder auch Onkogene Einfluss auf die Strahlensensibilität einer Zelle. Entscheidend scheint besonders der p53- Status zu sein. Am strahlensensitivsten zeigten sich die BEAS-2B und die EPLC-32M1 Linien. Das hängt womöglich mit der Veränderung des genetischen Materials durch die Immortalisationsprozesse und die im Vergleich höhere Proliferationsrate zusammen. Möglich ist auch eine erhöhte Strahlensensibilität aufgrund des im Vergleich zu den Organkulturen schwächer ausgeprägten Zell-Zell-Kontaktes, der fehlenden dreidimensionalen Struktur und dem geringeren Anteil differenzierter Zellen. Nicht außer Acht lassen darf man individuelle Einflüsse, welche womöglich in den von Patientenmaterial stammenden Kulturen eine Rolle spielen. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass der dreidimensionale Aufbau und die hierarchische Struktur des Bronchialepithels maßgeblich die Strahlensensibilität beeinflussen. Monolayer sind zur Untersuchung von Strahlenfolgen in vivo nur sehr bedingt geeignet. Ausblick auf zukünftige Fragestellungen: Nachdem in der vorliegenden Arbeit nur eine Tumorzelllinie untersucht wurde, wäre es von Interesse, die Auswirkung ionisierender Strahlung auf verschiedene Lungenkarzinom- Zelllinien zu vergleichen, welche in vivo deutliche Unterschiede in der Strahlenempfindlichkeit aufweisen. Anbieten würde sich hier der Vergleich mit strahlensensiblen kleinzelligen Bronchialkarzinom. Möglicherweise kann auch hier eine dreidimensionale Kultivierung von Tumorzellen aus Patientenmaterial etabliert werden, um einen größeren Zell-Zell-Kontakt im Tumor-Modell zu ermöglichen. Auch wäre hier durch die fehlenden gentechnischen Veränderungen eine bessere Vergleichbarkeit mit der in vivo- Situation möglich. Auch die Untersuchung von Ko-Kulturen aus normaler Bronchialschleimhaut und verschiedenen Bronchialkarzinomzelllinien bietet die Möglichkeit, Auswirkungen von Interaktionen zwischen Normalgewebe und Tumorgewebe nach Einwirkung ionisierender Strahlen näher zu eruieren. Dieses Modell käme der Situation beim Patienten am nächsten. Interessant wäre in diesen Modellen auch die Überprüfung weiterer Zelltod-Parameter. So könnten hier verschiedene Apoptosemarker wie zum Beispiel die Nukleosomen im Überstand verschiedener Ko-Kulturmodelle bestimmt werden, um eine bessere Aussage über das Ausmaß der Zellschädigung zu erhalten. Im Kontext mit der Untersuchung von Nukleosomen scheint auch die Bestimmung von Calcium eine sinnvolle Ergänzung darzustellen. Hier bieten sich verschiedene Möglichkeiten an, das Verhalten von Zellkulturen nach Bestrahlung, gerade hinsichtlich einer möglichen Resistenzbildung zu untersuchen.

In den westlichen Industrienationen ist das Prostatakarzinom (PCA) derzeit die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung des Mannes. Neben einer Verdoppelung der Inzidenz wird in den letzten 15 Jahren eine Zunahme der lokal begrenzten Tumorstadien beobachtet, was auf die Anwendung des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Rahmen der Früherkennung zurückgeführt wird. Die radikale operative Entfernung der Prostata mit den anhängenden Samenblasen (Prostatovesikulektomie) und die Strahlenbehandlung stellen die kurativen Therapieverfahren der Wahl für Patienten mit lokal begrenzten Tumorstadien dar. Diese Standardtherapieverfahren weisen zwar onkologisch effiziente Daten auf, sind aber mit zum Teil für die Lebensqualität erheblich beeinträchtigenden Nebenwirkungen und Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Blasenentleerungsstörungen und erektiler Dysfunktion vergesellschaftet. Vor diesem Hintergrund wird seit einigen Jahren in der Urologie nach therapeutischen, minimal-invasiven und selektiven Alternativen gesucht. Eine solche Alternative könnte in dem Einsatz eines athermischen und selektiven Behandlungsverfahrens, wie der Photodynamische Therapie (PDT) liegen. Durch die Interaktion eines im Tumorgewebe selektiv angereicherten Photosensibilisators mit Licht geeigneter Wellenlänge führt die Photodynamische Therapie (PDT) zur selektiven Schädigung des den Photosensibilisator anreichernden Gewebes. Experimentelle Untersuchungen an Tumormodellen des Hundes und der Copenhagen-Ratte konnten zeigen, dass mittels einer PDT - nach Applikation von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA), die in Tumorzellen zur Anreicherung von phototherapeutisch aktivem Protoporhyrin IX (PPIX) führt - eine tumorselektive Nekrose induziert werden kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, aufbauend auf diesen experimentellen Untersuchungen, erste Studien am humanen Prostatakarzinom durchzuführen mit den Fragestellungen 1. Reichert sich PPIX nach exogener Applikation von 5-ALA im Humanen Prostatakarzinom an? 2. Hat eine PDT mit 5-ALA-induziertem PPIX einen Effekt auf den PSA-Wert bei Patienten mit einem Prostatakarzinom? Zur Validierung der ersten Fragestellung, die eine unabdingbare Vorraussetzung für die Durchführung weiterer Untersuchungen darstellt, wurde bei 15 Patienten im Rahmen der Durchführung einer radikalen Prostatovesikulektomie die Anreicherung von Protoporphyrin IX- nach systemischer Applikation von 5-ALA in den entnommenen Prostaten untersucht. Hierbei zeigten alle Karzinome eine vollständige PPIX-Anreicherung, wohingegen in den benignen Drüsenabschnitten als auch im Stroma der Prostatadrüsen keine PPIX-Akkumulation sowohl spektralanalytisch als auch fluoreszenzmikroskopisch nachweisbar war. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurde im Rahmen der zweiten Fragestellung in einer Pilotuntersuchung bei Patienten mit einem nachgewiesenen Prostatakarzinom der Effekt einer photodynamischen Therapie bei intraoperativer, transurethraler oder perinealer Applikation von Lichtleiterfasern auf den PSA-Wert, untersucht. Bei allen Patienten konnte gezeigt werden, dass es nach Durchführung einer PDT zu einer signifikanten Abnahme des PSA-Wertes, als Surrogat-Marker, kommt. Dieser Sachverhalt konnte auch histologisch und mittels MRT-Untersuchungen bestätigt werden. Bei keinem der Patienten kam es zum Auftreten von Nebenwirkungen Im weiteren Verlauf war zwar ein erneuter Anstieg des PSA-Wertes fest zu stellen, dieser wies jedoch bei Wiederholung der Therapie einen erneuten Abfall auf. Somit kann abschließend konstatiert werden: • PPIX reichert sich nach oraler Applikation von 5-ALA im humanen Prostatakarzinom selektiv gegenüber dem Stroma und den benignen Drüsenabschnitten an. •Der Einfluss einer PDT auf Patienten mit einem Prostatakarzinom konnte anhand signifikanter PSA-Wert Veränderungen gezeigt werden. •Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils erscheint eine ambulante Therapie ohne wesentliche Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten denkbar. •Die Möglichkeit der Repetition ist gegeben.

Das Akustikusneurinom ist mit ca. 6% der häufigste intrakranielle Tumor und hat eine jährliche Inzidenz von 1:100000. Die durchschnittliche Wachstumsrate beträgt 2 mm pro Jahr, wobei es auch Akustikusneurinome gibt, die sehr viel schneller wachsen können. Bei der Behandlung des Schwannoms stehen uns zwei Modalitäten zur Verfügung. Die konventionelle Chirurgie und die stereotaktische Radiochirurgie, zu der die Gamma-Knife Therapie und der Linearbeschleuniger zählen. Sorgfältig ausgesuchte Patienten können unter regelmäßiger Kontrolle beobachtet werden, das sogenannte „watch and wait“. Im Falle einer Größenprogredienz wäre eine der o.g. Therapiemodalitäten indiziert. Unter stereotaktischer Radiochirurgie versteht man die hochpräzise und punktförmig geführte Strahlenbehandlung mit einer sehr hohen Einzeldosis auf einen bestimmten Punkt, das Isozentrum. Aufgrund der speziellen und hochpräzisen Strahlenführung ist das Risiko der Verletzung gesunder Strukturen trotz Anwendung hoher Strahlendosen gering. Im Gegensatz zur Operation, bei der das Tumorgewebe entfernt wird, wird in der Strahlenchirurgie dosisabhängig Tumorgewebe inaktiviert, nekrotisiert bzw. durch Induktion charakteristischer, molekularer Prozesse, wie z. B. Apoptose eine Inaktivierung bzw. funktionelle Ausschaltung des Tumors erzielt. Als limitierender Faktor gilt ein maximaler Tumordurchmesser von 4 cm. Von 1994 bis 2000 wurden 182 Patienten im Gamma-Knife Zentrum München stereotaktisch behandelt. Das Follow-up endete im Juni 2004. 123 Patienten mit einem einseitigen Akustikusneurinom wurden primär stereotaktisch behandelt (Gruppe A). 59 Patienten waren primär mikrochirurgisch vorbehandelt und erhielten im Verlauf aufgrund eines Rezidives oder aufgrund anderer chirurgischer Umstände eine Gamma-Knife Bestrahlung (Gruppe B). Ziel dieser Arbeit war der Vergleich des Gehörs, der Fazialisfunktion, der Beeinträchtigung des N. trigeminus und des Auftretens von Tinnitus und Schwindel vor und nach einer Gamma-Knife Behandlung und die Auswertung des Verfahrens hinsichtlich der allgemeinen Behandlungsparameter. Patienten mit einer Neurofibromatose Typ II wurden nicht mit in die Auswertung einbezogen. Die Analyse ergab für die Gruppe A, dass sich bei 68,3% der Patienten das Gehör im Hauptsprachbereich durchschnittlich um 6 dBHL verschlechtert hatte. Bei 15 Patienten (23,8%) lag der Hörverlust über 20 dBHL. Patienten mit einem kleinen und intrameatal gelegenen AKN wiesen den größten Hörverlust auf. Bei keinem der Patienten hatte sich die Fazialisfunktion, ermittelt über die House-Brackmann Einteilung, verschlechtert. Sieben Patienten (5,8%) berichteten nach der Gamma-Knife Behandlung über ein neuaufgetretenes Trigeminusreizsymptom. Je größer der Tumor, umso wahrscheinlicher war eine Beteiligung des Nervus trigeminus. 4,2% der untersuchten Personen entwickelten einen Tinnitus nach der Bestrahlung. In 13,3% der Fälle trat ein Schwindel erstmalig nach der Behandlung auf, wobei das Alter der Patienten als Prädispositionsfaktor anzusehen war. Für die Gruppe B ergab die Analyse, dass sowohl im Tiefton-, als auch im Breitbandbereich der größte Hörverlust mit 20 dBHL bzw. 23 dBHL bei den intrameatal gelegenen Akustikusneurinomen lag. Bei zwei Patienten ist nach der Gamma-Knife Therapie eine Einschränkung des Nervus trigeminus beschrieben. Die Größe des Tumors, die Maximaldosis und die Anzahl der Zielpunkte bei diesen beiden Patienten lagen jeweils über dem Median der Gesamtgruppe. Nur bei einer Patienten ist nach der Bestrahlung das Symptom Schwindel neu aufgetreten. Die Funktion des Nervus fazialis hatte sich bei drei Patienten jeweils um eine Stufe nach House Brackmann verschlechtert. Die Operation ist gegenüber der Radiochirurgie wirksamer, da sie unabhängig von der Tumorgröße eingesetzt werden kann, wobei jedoch ein höheres Behandlungsrisiko akzeptiert werden muss. Die Radiochirurgie hat bei kleinen Akustikusneurinomen den Vorteil eines ambulanten, nicht invasiven Verfahrens, bei dem das Risiko von Fazialisparesen und Trigeminusreizsymptomen sehr gering ist. Betrachtet man den ökonomischen Aspekt, so ergeben sich für die Radiochirurgie deutlich niedrigere Kosten und eine schnellere Rückführung in das Berufsleben, als bei der Mikrochirurgie. Die Radiochirurgie bietet ebenso wie die Operation eine Chance, die Hörfähigkeit zu erhalten.

Teil I: Bereits seit Jahrzehnten wird der Anteil des nicht-genetisch bedingten Risikos für Brustkrebs auf über 60% geschätzt. Umweltfaktoren wie Adipositas, Ernährung und körperliche Aktivität, sozioökonomischer Status, elektromagnetische Felder und Nikotin sind in vielen Studien mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert; jedoch nur radioaktive Bestrahlung und hormonelle Faktoren, die östrogenimitierend wirken, sind anerkannte Risikofaktoren für Brustkrebs. Teil II: 17 Studien mit Messung im Fettgewebe und 25 Serumstudien sind bisher zu der Fragestellung Pestizide und Brustkrebs als Fall-Kontroll-Studien publiziert, die in der Mehrzahl keine signifikanten Assoziationen zum Brustkrebsrisiko beobachteten. Für Untergruppen mit erhöhter Exposition, wie bei dunkelhäutigen Frauen oder bei Frauen, die nicht stillten, wird ein erhöhtes Brustkrebsrisiko mit steigenden Konzentrationen einiger Substanzen berichtet. Teil III: Für die Substanzen DDT/DDE, HCB, HCH, Pyrethroide, PCP und PCB existieren experimentelle Daten über hormonimitierende, zumeist östrogene Wirkungen, die bei hormonsensitiven Tumoren, wie dem Brustkrebs, an der Karzinogenese beteiligt sind. DDT/DDE, -HCH, HCB und PCP gelten als möglicherweise humankanzerogen, PCB als wahrscheinlich humankanzerogen. DDE, -HCH, HCB und hochchlorierte PCBs sind persistent und schwer abbaubar. Teil IV: Es wurde eine krankenhausbasierte Fall-Kontroll-Studie an neun Patientinnen mit histologisch nachgewiesenen Mammakarzinomen und sieben nach dem Alter gematchten Kontrollpatientinnen mit benignen Mammaveränderungen, die sich einem operativen Eingriff an ihrer Brust unterzogen, durchgeführt. Bezüglich der Confounder Alter, Alter bei Menarche, Alter bei erster Geburt, Stilldauer (Monate), BMI und Zahl der Kinder bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe. Die Patientinnen der Fallgruppe waren überwiegend postmenopausal, die in der Kontrollgruppe überwiegend prämenopausal; in der Fallgruppe rauchte eine von neun Patientinnen (= 11%), in der Kontrollgruppe fünf von sieben (= 71%). Es wurde Brust- bzw. Tumorgewebe auf die Gehalte an DDT/DDE, HCB, ß-HCH, Permethrin, PCP und die Summe der PCB-Abkömmlinge Nr. 28, 52, 101, 138, 153 und 180 gaschromatografisch mit Elektroneneinfangdetektor untersucht. Permethrin wurde in keiner Probe oberhalb der Nachweisgrenze von 50 ppb detektiert. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe wurden für keine Substanz festgestellt. Die von uns gemessenen HCB-Konzentrationen sind mit 794/561 ppb in Fall-/Kontrollgruppe (arithmetrisches Mittel) nach hiesiger Kenntnis die höchsten, welche bisher im Brustgewebe festgestellt wurden. Dies ist vermutlich auf eine stärkere Belastung der deutschen Nahrungsmittel mit HCB zurückzuführen. Bei der Untersuchung der Werte des Gesamtkollektivs korrelierte die Anzahl der Geburten signifikant negativ mit dem Gehalt an DDT (r=-0,72; p

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste neoplastische Erkrankung der Niere und stellt das siebthäufigste Malignom beim Mann dar, an der in Deutschland jedes Jahr mehr als 11 000 Menschen erkranken. Bei Erstdiagnose sind etwa 13 % der Karzinome bereits metastasiert. Die 1-Jahres-Überlebensrate dieser Patienten beträgt bei rein operativer Behandlung lediglich 15 %. Da das Nierenzellkarzinom keine Strahlensensitivität zeigt und gegenüber gängigen Chemotherapeutika refraktär ist, wird seit langem nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten gesucht. Hierbei wird berücksichtigt, dass das Karzinom zu der relativ kleinen Gruppe immunogener Tumoren gezählt wird, da es möglich ist in vitro eine Immunantwort gegen den Tumor zu induzieren. Zudem zeigen einige Patienten Remissionen von Primärtumoren oder Metastasen nach systemischer Gabe von IL-2, so dass scheinbar auch in vivo eine Immunantwort gegen den Tumor ausgelöst werden kann. Die Tumorgewebe weisen in den meisten Fällen außerdem eine sehr starke Infiltration von Lymphozyten auf, unter denen beispielsweise bereits Tumor-spezifische T-Zellen identifiziert werden konnten. Die Lymphozyten scheinen im Tumorgewebe allerdings inaktiv zu sein, da sie das Wachstum des Tumors in vivo nicht verhindern können. Die Erkennung und Bekämpfung der Ursachen für diese funktionelle Inaktivität der Lymphozyten könnte zu einer Entwicklung neuer immuntherapeutischer Ansätze führen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die NK-Zellen innerhalb der infiltrierenden Lymphozyten tatsächlich in einem funktionell inaktivierten Zustand vorliegen. Sie sind nicht in der Lage Zellen zu lysieren, selbst wenn diese keine MHC-Klasse-I-Moleküle exprimieren und deshalb von allen NK-Zellen erkannt werden sollten. Durch die direkte ex vivo-Isolierung der Lymphozyten konnte allerdings gezeigt werden, dass die infiltrierenden NK-Zellen durchaus eine maßgebliche Effektorpopulation bei der Eliminierung der Tumorzellen darstellen können. Ihre Zytotoxizität gegen Tumorzellen konnte bereits über eine Kurzzeitkultivierung der Zellen mit IL-2 induziert werden. Die infiltrierenden NK-Zellen waren in der Vergangenheit wenig untersucht worden, da viele Eigenschaften dieser Zellpopulation erst in den letzten Jahren charakterisiert wurden und sowohl Techniken als auch Reagenzien für ihre Beschreibung fehlten. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine NK-Zell-Subpopulation, die durch die Expression des inhibitorischen Rezeptorkomplexes CD94/NKG2A charakterisiert ist, verglichen mit autologen peripheren Lymphozyten im Tumorgewebe überrepräsentiert ist. Die Charakterisierung weiterer phänotypischer und funktioneller Merkmale der infiltrierenden NK-Zellen ließ vermuten, dass sie sowohl durch das Expressionsmuster der inhibitorischen Rezeptoren, als auch durch die Expression bestimmter Zytokine wie IL-10 sowie durch ihre geringe zytotoxische Aktivität in situ eine Herabregulierung der Immunantwort im Tumorgewebe verursachen. Dass die NK-Zellen jedoch bereits über eine Kurzzeitstimulierung mit IL-2 aktivierbar waren, könnte erklären, warum die Immuntherapie an Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom über IL-2 auch in vivo Wirkung gegen die Tumoren zeigen kann. Die Aktivität der NK-Zellen nach dieser Stimulierung konnte allerdings nur dann festgestellt werden, wenn der Anteil der NK-Zellen innerhalb der TIL hoch lag. Somit konnte ein Zusammenhang zwischen der zytotoxischen Aktivität der NK-Zellen und ihrer Anzahl im Tumor festgestellt werden. Allerdings lag keine Korrelation mit der Größe und Ausbreitung des Primärtumors vor. Dies scheint nicht verwunderlich, da die NK-Zellen im Tumor funktionell inaktiv sind und den primären Tumor somit nicht bekämpfen können. Es wäre allerdings möglich, dass die Anzahl der NK-Zellen nicht nur mit ihrer Aktivierbarkeit im Tumor selbst in Zusammenhang steht, sondern bei diesen Patienten gleichzeitig eine generell bessere Aktivierbarkeit des Immunsystems gegen den Tumor wiederspiegelt. Bei verschiedenen anderen Tumortypen konnte bereits gezeigt werden, dass sowohl die Anzahl als auch die Aktivität der NK-Zellen für die klinische Prognose der Patienten entscheidend sein kann. Somit wäre möglich, dass ein hoher Anteil an NK-Zellen im Tumor einen prognostischen Faktor für das Ansprechen der Patienten auf die systemische Immuntherapie mit IL-2 darstellt und könnte helfen solche Patienten zu selektieren, die somit für diese Therapie mit den zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen in Frage kommen. Eine Untersuchung dieses Zusammenhangs ist nun retrospektiv auf einfache Weise möglich, da in dieser Arbeit eine Methode dargestellt werden konnte, die es erlaubt die NK-Zellen erstmals über eine einfarbige immunhistochemische Färbung in asservierten Gewebeproben bereits vor längerer Zeit operierter Patienten spezifisch zu identifizieren und die Korrelation mit deren klinischem Krankheitsverlauf zu untersuchen. Bisher ist nicht geklärt, warum verschiedene Tumoren unterschiedliche Anteile infiltrierender NK-Zellen aufweisen. Neben einer verstärkten Einwanderung von NK-Zellen wäre es möglich, dass NK-Zellen in verschiedenen Tumoren unterschiedlich stark proliferieren können. Diese Tumoren weisen dann möglicherweise eine verminderte Fähigkeit auf, das Immunsystem zu unterdrücken und könnten auch aus diesem Grund eine bessere klinische Prognose für die Patienten darstellen. Die Ursachen für die unterschiedliche Aktivierbarkeit der NK-Zellpopulationen konnten bisher ebenso nicht geklärt werden. Hierfür würde sich anbieten, Unterschiede in der Genexpression zwischen verschiedenen NK-Zellpopulationen zu suchen, was beispielsweise mithilfe der Array-Technolgie bewerkstelligt werden könnte. Ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der NK-Zellen im Tumor und der Prognose für die Tumorpatienten könnte bestätigen, dass die Population der NK-Zellen in vivo eine ausschlaggebende Effektorpopulation bei der Bekämpfung der Tumoren darstellen. Weiterhin wurden in der vorliegenden Arbeit Untersuchungen an infiltrierenden T-Zellen durchgeführt, die vermuten lassen, dass sowohl aktivierte T-Zell-Populationen als auch regulatorische T-Zellen im Tumorgewebe vorhanden sind. Dies konnte durch die Expression verschiedener Oberflächenmarker und Proteine wie beispielsweise Foxp3, das spezifisch von regulatorischen T-Zellen exprimiert wird, gezeigt werden. Die Anwesenheit verschiedener regulatorischer Zellen könnte einen entscheidenden Beitrag zu einer funktionellen Inaktivierung der Lymphozyten im Tumor und der damit verbundenen Toleranz gegenüber Tumorzellen leisten, da bereits gezeigt wurde, dass regulatorische Zellen beispielsweise die Immunantwort gegen Selbst-Antigene, die auch von Tumorzellen exprimiert werden, unterdrücken können. Erkenntnisse über die Eigenschaften infiltrierender Lymphozyten tragen entscheidend zu einem besseren Verständnis der immunologischen Vorgänge im Nierenzellkarzinom bei. Die in dieser Arbeit aufgezeigten Charakteristika der TIL und die Etablierung einer Methode für die spezifische Identifizierung der NK-Zellen im Gewebe könnten in Zukunft eine Grundlage für die Entwicklung neuer Immuntherapien darstellen, die eine gezielte Aktivierung des Immunsystems gegen den Tumor bewirken könnten.

Die diagnostische Aussagekraft eines High-End-Ultraschallgerätes in der Differenzierung unklarer renaler Raumforderungen ist Gegenstand dieser Dissertation. In prospektiven präoperativen Untersuchungen von insgesamt 47 Raumforderungen der Niere, im einzelnen 38 Nierenzellkarzinomen, zwei renalen Metastasen, einem malignen mesenchymalen Tumor sowie zwei Pseudozysten, einer Urothelzyste, einem Onkozytom, einem Angiomyolipom und einem reaktiv verändertem Nierenabschnitt, mit Hilfe der B-Mode-Sonographie, der farbkodierten Duplexsonographie und der fundamentalen Powerdopplersonographie überprüften wir verschiedene, größtenteils bereits in der medizinischen Literatur beschriebene Kriterien bzgl. der Morphologie und Vaskularisation renaler Läsionen hinsichtlich ihrer differentialdiagnostischen Relevanz. In die Studie eingeschlossen wurden nur Raumforderungen, deren Diagnose nach einer operativen Entfernung histopathologisch gesichert wurde. Als signifikante differentialdiagnostische Kriterien, die für das Vorliegen einer malignen Nierenläsion sprechen, ergaben sich in der B-Mode-Sonographie die Lokalisation in mindestens zwei Sextanten der Niere (p=0,002), eine inhomogene Echotextur (p=0,004), eine (sehr) echoreiche Binnenstruktur (p=0,018), echoarme intraläsionale Areale (p=0,006) und ein echoarmer Randsaum bzw. Halo (p=0,023) sowie in der farbkodierten Duplexsonographie bzw. Powerdopplersonographie das Vorliegen intratumoraler farbtupferartiger Gefäßanschnitte (p=0,04) und ein Einsprossen von Gefäßästen aus dem Nierenparenchym in das Tumorgewebe (p=0,031). Maligne Nierentumoren waren außerdem im Mittel signifikant größer als benigne renale Raumforderungen. Für das Vorliegen einer benignen zystischen Läsion sprachen statistisch signifkant eine Lokalisation in nur einem Sextanten der Niere (p=0,002), eine (sehr) echoarme Binnenstruktur (p=0,003), eine zentrale Avaskularisation mit hypervaskularisierter periläsionaler Randzone bzw. „Korona“ (p=0,002), eine Korona ohne einsprossende Gefäße (p=0,003) sowie grenzwertig signifikant eine vollständige periläsionale Vaskularisationskorona (p=0,053). Für die Identifizierung der malignen Nierenläsionen fanden sich je nach morphologischem Kriterium in der B-Bild-Sonographie Sensitivitäten zwischen 54% und 81% und Spezifitäten zwischen 83% und 100 % und in der farbkodierten Duplexsonographie bzw. der Powerdopplersonographie Sensitivitäten zwischen 83% und 85% und eine Spezifität von 60%. Weist eine Raumforderung mindestens sechs Merkmale aus der Liste der signifikanten Malignitätskriterien einschließlich der ins Gegenteil verkehrten Zystenkriterien (nicht (sehr) echoarm, keine zentrale Avaskularisation mit hypervaskularisierter Randzone, keine vollständige Vaskularisationskorona, keine Korona ohne einsprossende Gefäße) auf, so betragen Sensitivität und Spezifität 100%. Trotzdem sind weitere Studien mit größeren Fallzahlen zur Definition des Wertes der Sonographie in der täglichen Routine der Differentialdiagnostik renaler Läsionen, gerade auch der Wertigkeit der farbkodierten Duplexsonographie, z. B. anhand von Normal- und Grenzwerten der quantitativen Parameter, und der Powerdopplersonographie, notwendig. Die High-End-Sonographie erweist sich als zuverlässiges Instrument in der Erstdiagnose und Beurteilung der Dignität renaler Läsionen. Sie ist allerdings auch entscheidend von der Qualifikation des Untersuchers und der Compliance des Patienten abhängig. Die vorliegende Studie propagiert nicht den massenhaften Einsatz sonographischer Untersuchungen, sondern deren qualitätsorientierte und kritische Anwendung. Im Sinne der größtmöglichen diagnostischen Sicherheit und eines für den einzelnen Patienten richtigen therapeutischen Konzeptes erscheint ein komplementäres Verständnis der verschiedenen bildgebenden Verfahren, insbesondere der Sonographie und der Computertomograpie, aber wichtig. Solange eine eindeutige Bestimmung der Dignität renaler Läsionen nicht in jedem Fall präoperativ mit Hilfe bildgebender Verfahren möglich ist, werden die Überlebenschancen des einzelnen Patienten aber entscheidend von einer frühzeitigen Diagnosestellung und einer frühen operativen Therapie abhängig.

Das epitheliale Adhäsionsmolekül EpCAM wird insbesondere in gesunden Adenoepithelien exprimiert, nicht aber in den mukösen Plattenepithelien der oberen Atem- und Verdauungswege. Aus diesen Geweben hervorgehende Plattenepithelkarzinome dagegen zeigen eine Überexpression von EpCAM. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen zudem, dass die Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region EpCAM außerdem in einer hyperglykosilierten Proteinvariante exprimieren, die das Ergebnis posttranskriptioneller Modifikation ist. So konnte gezeigt werden, dass in gesundem und in malignem Gewebe tatsächlich unterschiedliche Glykosilierungsformen von EpCAM vorliegen: In gesundem Gewebe wird EpCAM als unglykosiliertes Protein von 37 kDa exprimiert. Das aus Tumorgewebe stammende EpCAM hingegen war in den untersuchten Karzinomzelllinien aus SCCHN, Mamma- und Kolon und in den Gewebsproben aus Patienten mit SCCHN und mit Kolonkarzinomen hyperglykosiliert. Dabei zeigten die Karzinome ein heterogenes Bild mit unterschiedlichen Variationen und Kombinationen der verschiedenen Glykosilierungsformen. Gesundes EpCAM-positives Schilddrüsenepithel und auch gesunde Kolon- und Magenschleimhaut dagegen exprimierten vorwiegend unglykosilierte Formen von EpCAM. Innerhalb von Probenpaaren aus SCCHN und autologem Schilddrüsengewebe war EpCAM in den meisten Fällen (81,5 %) in der Karzinomprobe stärker glykosiliert als im gesunden Epithel, eine analoge Verteilung der Glykosilierungsmuster zeigten die Probenpaaren aus gesunder und neoplastisch veränderter Kolon- und Magenschleimhaut. In epithelialen Neoplasien wird EpCAM eine essentielle Bedeutung für die Karzinogenese zugeschrieben. Gleichzeitig dominieren in SCCHN und in anderen Karzinomen hyperglykosilierte Proteinvarianten von EpCAM, die in gesunden Epithelien nicht oder kaum anzutreffen sind. Man könnte daher vermuten, dass zwischen der posttranslationalen Hyperglykosilierung von EpCAM und den funktionellen Eigenschaften des tumorassoziierten Antigens in Karzinomzellen ein enger Zusammenhang besteht. Weitere Untersuchungen wären notwendig, um die molekulare Struktur und funktionelle Bedeutung der hyperglykosilierten Proteinvarianten von EpCAM in Karzinomen zu klären. Die Identifizierung karzinomspezifischer Epitope auf dem Glykoprotein EpCAM wäre Voraussetzung für die Entwicklung spezifischer Antikörpern, die hyperglykosiliertes EpCAM auf Karzinomzellen erkennen. Ziel wäre eine Immuntherapie mit EpCAM von hoher Karzinomspezifität und somit ein hoher therapeutischer Wirkungsgrad bei geringerer Toxizität. Für Patienten mit SCCHN könnte dies insbesondere bei minimal residual disease zu einer Verbesserung der bisher ungünstigen Prognose führen.

Ustilago maydis ist der Erreger des Maisbeulenbrands. Vorraussetzung für eine erfolgreiche Infektion sind Fusion zweier kompatibler, haploider Zellen und die folgende Ausbildung eines dikaryotischen Filaments. Diese Prozesse werden durch die beiden Paarungstyploci a und b kontrolliert. Der a-Locus kodiert für ein biallelisches Pheromon/Pheromonrezeptor-System, das die Zell/Zell-Erkennung und die Zellfusion reguliert. Die folgende pathogene Entwicklung wird durch den multiallelischen b-Locus kontrolliert, der für zwei Homeodomänenproteine kodiert, bW und bE. Nach der Fusion der haploiden Sporidien können sich bE/bW-Heterodimere ausschließlich aus bW und bE-Proteinen unterschiedlicher Allele bilden. Diese regulieren das filamentöse Wachstum, die Penetration der Pflanzenoberfläche, das Wachstum in der Pflanze und die Tumorinduktion. Das Ziel dieser Arbeit war es, regulatorische Gene aus U.maydis zu identifizieren, die an der Kontrolle der b-abhängigen, pathogenen Entwicklung beteiligt sind. Es wurde versucht, in einem direkten Selektionsprozess haploide, pathogene Stämme zu isolieren, die aus einer REMI-Mutagenese hervorgingen. Um eine möglichst breite Mutagenese zu erreichen, wurde eine neuartige Mutagenesestrategie angewandt, die neben Geninaktivierung ("loss of function") auch eine mögliche Aktivierung der Genexpression der betroffenen Loci ("gain of function") berücksichtigte. In einer weiteren UV-Mutagenese wurden durch Nutzung von egl1 als Reportergen Stämme isoliert, die EG-Aktivität zeigten. Die Expression des b-abhängigen, aber vermutlich nicht direkt durch das bE/bW-Heterodimer regulierten Gens egl1 sollte dabei eine Mutation in einem regulatorischen Gen anzeigen, das wiederum unter der Kontrolle von b stehen könnte. Es wurde angenommen, dass die interessantesten Stämme neben egl1 weitere b-abhängige Gene exprimieren. Eine komplexe Deregulation der Genexpression b-abhängiger Gene in haploiden Zellen sollte die Zentralität des betroffenen Regulators innerhalb der b-Regulationskaskade anzeigen. Die Komplementation des Stammes MR9-1 führte zur Isolierung eines regulatorischen Gens. hda1 kodiert für ein Protein mit signifikanter Homologie zu Histondeacetylasen und ist an der Kontrolle der differentiellen Genexpression in haploiden und dikaryotischen Zellen, und später an der Sporenentwicklung im Tumor entscheidend beteiligt. Hda1 wirkt in haploiden Zellen nicht als genereller Regulator der Genexpression, sondern bestimmt ein spezifisches Set von hda1-abhängigen Genen, das sich vornehmlich aus b-abhängigen Genen und den b-Genen selbst zusammensetzt. Haploide ∆hda1-Stämme vollziehen nicht die pathogene Entwicklung; nur dikaryotische ∆hda1-Zellen führen zur Tumorentwicklung, leiten jedoch nicht die Bildung von Sporen im Tumorgewebe ein. Funktionelle und biochemische Analysen zeigen in haploiden Zellen einen hochmolekularen Hda1-Komplex, der vermutlich den Aufbau einer höher geordneten Chromatinstruktur an regulatorischen Sequenzen bestimmt. Vermutlich kann Hda1 über einen Deacetylierungsmechanismus regulatorischer Sequenzen zur Repression b-abhängiger Gene führen.

Trotz ständiger Verbesserung der konventionellen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des humanen Pankreaskarzinoms rangiert diese relativ seltene Erkrankung auf Platz vier der Krebs verursachtenTodesfälle. Bisherige Behandlungsmöglichkeiten sind die Resektion, die allerdings nur bei ca 10 % der Patienten möglich ist, eine Strahlen- oder Chemotherapie. Bei einer konventionellen Chemotherapie mit Ifosfamid wird dieses Cytostatikum fast ausschließlich in der Leber aktiviert und muß damit über den Blutkreislauf an den Wirkort (Tumor) gelangen. Während dieses Transports reagiert ein Teil des kurzlebigen aktivierten IFOs mit gesundem Gewebe, wodurch die antitumorigene Wirkung verringert wird und Nebenwirkungen auftreten können. Daher wäre es sinnvoll eine direkte Aktivierung von IFO im Tumorgewebe zu bewirken um damit die antitumorigen Wirkung zu steigern bzw. die Nebenwirkungen zu reduzieren. Die zellvermittelte IFO-Aktivierung durch das hepatische Enzym Cytochrom P450 2B1 (CYP2B1) wurde in Klone verschiedener Zelllinien, die stabil die CYP2B1-cDNA von einem nicht-viralen Vektor exprimieren, untersucht. Die Präsenz und Funktion des CYP2B1-Proteins konnte mittels Western-Blot und eines enzymatischen Nachweissystems demonstriert werden. Durch Zugabe von IFO konnte eine Population CYP2B1-exprimierender Zellen in ihrem Wachstum in vitro stark gehemmt werden. Diese cytotoxische Wirkung betraf auch umgebenden nicht CYP2B1-exprimierende Zellen (bystander effect). Unter Vermeidung eines direkten Zell- Zell-Kontakts konnten als Ursache für die toxische Wirkung frei diffundierbare Metaboliten nachgewiesen werden. Ein Teil der Zellen, die von der toxischen Wirkung betroffen waren, zeigten im späteren Verlauf morphologische Veränderungen, die sich deutlich von denen apoptotischer Zellen unterschieden und damit der Nekrose zuzuordnen sind. In Zusammenarbeit mit der Universität Rostock wurden CYP2B1-exprimierende Zellen, die zuvor in Zellulosesulfatkapseln verpackt wurden, in humane Pankreastumoren von Nacktmäusen implantiert und dadurch eine deutliche Verstärkung eines antitumoralen Effekts nach systemischer Chemotherapie mit IFO im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie nachgewiesen. Zusammen mit der Universität Rostock und dem Allgemeinen Krankenhaus Wien wurde eine Methode zur mikroinvasiven intraarteriellen Instillation verkapselter Zellen in das humane Pankreas an einem porcinen Modell etabliert. Diese Ergebnisse waren Basis für eine klinische Studie der Phase I, in der verkapselte CYP2B1-exprimierende Zellen in das humane Pankreas implantiert wurden und anschließend die Patienten systemisch mit IFO behandelt wurden. Dabei konnte die mittlere Überlebensrate im Vergleich zu retrospektiven Daten einer vergleichbaren Kontrollgruppe fast verdoppelt werden. Gleichzeitig wurde die Einjahresüberlebensrate im Vergleich mit unbehandelten Patienten verdreifacht bzw. gegenüber Patienten, die das derzeit wirkungsvollste Chemotherapeutikum für pankreatische Karzinome - Gemzar - erhielten, verdoppelt. Zur Verbesserung der intratumoralen IFO-Aktivierung wurden CYP2B1-transduzierende retrovirale Vektoren basierend auf dem murinen Leukämievirus (MLV), hergestellt. Pankreatische Tumorzellen zeigten nach Infektion mit diesen Viren im Vergleich zu leicht infizierbaren Mausfibroblasten eine geringere Infektionseffizienz und eine niedrigere Aktivität des MLV-Promotors. Denoch konnte für CYP2B1-transduzierte pankreatische Tumorzellpopulationen, eine CYP2B1-vermittelte erhöhte Sensitivität gegenüber IFO nachgewiesen werden. Um die Wirkung dieser schwachen intrazellulären IFO-Aktivierung in Tumorzellen in vivo untersuchen zu können, wurden mehrere murine Pankreastumormodelle etabliert. In einem syngenem Tumormodell wurden schließlich parentale oder CYP2B1- transduzierte pankreatische Tumorzellen in immunkompetente Mäuse injiziert und daraus subkutane Tumoren etabliert. Bei der anschließenden IFO-Behandlung wuchsen CYP2B1- transduzierte Tumoren langsamer als Tumoren, die aus nicht-CYP2B1-exprimierenden Zellen entstanden. Es wurde somit ein System für eine zellvermittelte Gentherapie für pankreatische Tumoren etabliert und in vitro, in vivo und in einer klinischen Studie in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen untersucht. Um die Wirksamkeit weiter zu verbessern wurde die Möglichkeit einer Gentherapie mittels einer zusätzlichen Übertragung des Suizidgens durch retrovirale Vektoren getestet. Obwohl dieser Ansatz durch eine bessere Suizidgenexpression in pankreatischen Tumoren mittels geeigneter Promotoren noch weiter optimiert werden muss, konnte das ?proof of concept” mit dieser Arbeit etabliert werden.